分子表面随机采样分析法用于药物定量构效关系研究
药物分子的结构构建及分析方法研究
药物分子的结构构建及分析方法研究药物是改善人类健康的重要手段之一，药物研究从药物发现、药物设计到药物合成等方面都需要关注药物分子的结构构建及分析方法。
本文将探讨药物分子的结构构建及分析方法研究的相关内容。
一、药物分子的结构构建方法1.分子模拟法药物分子的结构构建中常用的方法之一是分子模拟法。
分子模拟是指通过计算机对分子进行模拟，用数学方法代替实验分析，以预测分子在力学、热力学、动力学等方面的性质。
常见的分子模拟方法有分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟、分子力场等。
2.计算化学方法计算化学方法是指利用计算机进行量化研究的方法，包括了从量子力学到分子力学等多个方面的研究。
在药物分子的结构构建中，计算化学方法主要包括量子化学方法和分子力学方法。
3.异构体构建方法药物分子的结构中存在着多种异构体（构象），这些异构体具有不同的生物活性。
因此，合成药物时需要充分考虑异构体在合成过程中的生成情况。
异构体构建方法主要包括衍生物法、银催化剂法、烯醇化反应法、光化学反应法等。
二、药物分子的结构分析方法1.核磁共振谱（NMR）核磁共振谱是一种对核自旋和化学位移进行分析的谱学方法，常被用于研究药物分子的结构及其所处的环境。
通过核磁共振谱，可以得到药物分子中不同原子的相对位置、分子结构及其亚稳态等相关信息，这些信息对药物研究具有重要的参考价值。
2.质谱技术（MS）质谱技术是一种利用质谱仪对物质进行分析的方法，常用于研究药物分子的结构与化合特征的分析。
在药物分子的结构分析中，质谱技术可以提供药物分子中质子化学离子、碳氢离子、荧光稳定剂和稳定剂的分子量等重要信息。
3.光谱学方法光谱学方法广泛应用于药物分子的结构分析中，常见的光谱学方法包括红外光谱（IR）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、拉曼光谱等。
通过这些光谱学方法，可以探究药物分子中的化学键状况、分子键的振动特性、电子能级等相关物理化学特性。
4.X 射线衍射（XRD）X 射线衍射技术是一种通过X 射线分析物质结构的方法，常被用于研究药物晶体结构及晶格参数等性质。
分子对接和定量构效关系研究环糊精毛细管电泳手性分离机理的开题报告
分子对接和定量构效关系研究环糊精毛细管电泳手性分离机理的开题报告一、研究背景和意义随着生物技术和合成化学的迅速发展，生物分子和合成分子的研究和应用越来越广泛。
其中分子的手性对分子结构、性质及其相互作用具有很大影响，并且在药物、医学、环境、工业等众多领域都有着广泛应用。
因此，研究手性分离技术及其机理对于分析和应用手性化合物具有重要意义。
环糊精毛细管电泳作为一种高分辨率分离技术，能够有效地分离手性化合物，且具有操作简便、分子量范围广、灵敏度高等优势，因此被广泛应用于手性分析领域。
但是，其手性分离机理还不完全清楚，需要深入研究。
二、研究目的和内容本课题旨在通过分子对接和定量构效关系研究环糊精毛细管电泳手性分离机理，并探究手性分离条件及其优化，具体内容包括：1.通过分子对接模拟手性分子与环糊精相互作用的模式，确定最佳手性分离条件。
2.通过定量构效关系研究不同手性分子在环糊精毛细管电泳中的手性分离行为，探究其影响因素。
3.通过实验验证分子对接和定量构效关系的结果，并对手性分离条件进行优化。
三、研究方法和步骤1.选取几种具有不同手性的化合物作为研究对象，进行环糊精毛细管电泳分离实验，研究其分离行为。
2.利用分子对接软件分析分子与环糊精之间的相互作用，确定最佳手性分离条件。
3.通过定量构效关系研究不同手性分子的手性分离行为，探究其影响因素。
4.通过实验验证分子对接和定量构效关系的结果，并对手性分离条件进行优化。
五、预期结果和意义预期结果包括：1.建立环糊精毛细管电泳手性分离模型，探究手性分离机理。
2.明确手性分离条件和影响因素，为环糊精毛细管电泳手性分离提供科学依据和理论指导。
3.优化手性分离条件，提高手性分离的效率和准确性。
本研究结果将有助于加深对手性分离机理的了解，为手性分离技术的应用提供指导和支撑，为制备手性纯合物和研究手性化合物的性质、活性等提供新思路和方法。
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系及研究方法在新药研发领域中，构效关系是一个非常重要的研究方向。
定量构效关系研究涉及多个学科，主要关注分子结构与生物活性之间的定量关系，从而可以更好地理解药物分子的作用机制，加速新药研发过程。
定量构效关系研究需要综合运用化学、生物学、统计学等知识，以下是关于定量构效关系及研究方法的简介。
一、什么是构效关系？构效关系（structure-activity relationship，简称SAR）指的是分子结构与生物活性的定量关系。
其中，结构是指化合物的化学构成，包括它们之间的键和原子。
而活性是指化合物的生物学效应，可以用化合物在生物系统中产生的任何测量结果来描述。
构效关系可以帮助科学家们预测化合物的活性，从而设计新的化合物结构和合成路线，这些化合物可以更好地满足特定的药理学活性要求。
通过对不同化合物结构的定量构效关系的研究，可以为新药研发提供很多指导意见。
二、定量构效关系研究的步骤1、确定需要的生物活性我们需要确定要研究的化合物的特定药理活性。
可以在《药理学评论》（Pharmacological Reviews），《化学生物学杂志》（Chemical Biology），《生物健康科学》（Bioorganic & Medicinal Chemistry）等各种出版物中找到相关信息。
2、确定结构参数确定分子结构参数时，可以使用现有化合物的分类和命名法，例如糖苷化合物和脂肪酸酯类化合物和蛋白质（对于蛋白质，后述）。
一些常用的结构参数包括化合物的大小、氢键、芳香性、位置异性、甲基化、氧化和酯化等。
3、收集数据在确定需要的活性后，需要从各种文献和数据库中收集现有的数据。
这些数据可以是某种化合物结构的活性值，例如生物抑制浓度（IC50）、生物效价等，也可以是化合物的各种物化性质，例如溶解度、蒸汽压等。
4、数据处理数据处理是定量构效关系研究中非常关键的一步。
必须确定分子结构参数和生物活性之间的相关性。
兰大18秋《药物设计学课程作业B(满分)
单选题下列说法错误的是:A: <span>狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团</span> B: <span>广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同</span>C: <span>生物电子等排体指的是具有不同价电子数，并且具有相近理化性质，能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团</span>D: <span> Friedman提出了生物电子等排的概念是指外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，为生物电子等排体</span>单选题卡培他滨是一个抗肿瘤药物，它是下面哪个药物的多次前药：A: <span> 6-颈基嘌呤</span>B: <span> 5-氟尿嘧啶</span>C: <span>甲氨蝶呤 </span>D: <span>阿糖胞苷</span>单选题母体药物中可用于前药设计的功能基不包括:A: <span> —O— </span>B: <span> 一COOH </span>C: <span> 一OH </span>D: <span> 一NH</span><sub>2</sub>单选题下列说法正确的是:A: <span> CoMFA一般用体内活性数据进行定量构效关系研究</span>B: <span> Hansch方法也被称为线性自由能相关法</span>C: <span>分子形状分析法是早期的二维定量构效关系研究方法</span>D: <span> CoMFA研究的结果可用三维等势线系数图表示</span>单选题下面哪个软件不能进行分子对接计算：A: <span>DOCK </span>B: <span>AUTODOCK </span>C: <span>CATALYST </span>D: <span>FlexX</span>单选题关于逐步生长的分子连接法，下面说法错误的是：A: <span> 逐步生长法以一个片段为起点，逐步生长得到一个完整的配体分子的方法</span>B: <span> 在生长的过程中，新加入的片段一般会进行构象分析来确定最佳构象</span>C: <span> 这种的局限性在于难于让分子的生长跨越活性口袋中那些对配体贡献不大的结合区域</span> D: <span> 这种方法可以避免组合膨胀问题</span>单选题构建药效团时，下列哪些结构或基团不能作为药效特征元素:A: <span>羟基</span>B: <span>芳香环</span>C: <span>氮原子</span>D: <span>超氧化自由基 </span>单选题药物的脂溶性一般通过参数logP表示，logP小于多少，可以认为药物具有合适的脂溶性？A: <span> 5</span>B: <span> 6</span>C: <span> 3</span>D: <span>0</span>多选题关于分子对接方法的应用，下面说法正确的是：A: <span> 可用于虚拟筛选</span>B: <span> 可指导先导化合物的优化</span>C: <span> 可通过分子对接方法获得蛋白-配体复合物</span>D: <span> 可以用来理解药物的作用机制</span>多选题下面哪些基团是酰胺的非经典的生物电子等排体?A: <span>反式酰胺（－CONH一）</span>B: <span>硫酰胺（—NHCS—） </span>C: <span>酯基（—COO—）</span>D: <span>脲（—NHCONH－）</span>多选题可以与受体形成氢键的基团有：A: <span>卤素</span>B: <span>氨基</span>C: <span>硫醚</span>D: <span>酰胺 </span>E: <span>酰基</span>多选题按前药原理常用的结构修饰方法有:A: <span> 酰胺化</span>B: <span> 环合</span>C: <span> 酯化</span>D: <span> 电子等排</span>多选题药物的水溶解性会影响药物的哪些特征：A: <span> 药物的吸收</span>B: <span> 体外的筛选</span>C: <span> 剂型</span>D: <span> 体内的活性筛选</span>多选题有时前药设计会考虑增加药物的水溶性，关于增加药物水溶性的前药下面说法正确的是：A: <span> 可促进脂溶性过强的药物的吸收</span>B: <span> 可通过与带有强极性基团的酸成酯的方式达到增加药物水溶性的目的</span>C: <span> 通过增加药物的水溶性，可改变药物的剂型</span>D: <span> 增加药物的水溶性制成的前药必须具有较高的溶液稳定性</span>多选题软药设计的方法有:A: <span> 以无活性代谢物为先导物</span>B: <span> 基于活性代谢产物的软药设计</span>C: <span> 通过改变构象设计软药</span>D: <span> 软类似物的设计</span>多选题关于基于靶点的药效团模型，下面说法正确的是：A: <span> 这种方法的基本原理是通过分析受体的活性位点及其空间关系，构建出反相的结构，从而得出药效团</span>B: <span> 构建出的反相结构一般包含很多特征</span>C: <span> 通过负片映射的方式构建出的药效团模型可直接用于数据库搜寻</span>D: <span> 通过负片映射的方式构建的药效团模型包含很多特征，必须通过活性配体进一步验证最终获得合理的药效团模型</span>判断构建药效团模型所用的配体集越大越好。
名词解释--四大药(药理、药化、药剂、药分)
名词解释药物分析●药品质量标准：为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围作出的规定●药典：是国际记载药品标准、规格的法典，是药品的研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据●药品检验程序：包括药品的取样、鉴别、检查、含量测定、写检验报告等一系列的程序●中药制剂分析：以中医药理论为指导，运用现代分析的理论和方法，综合检验、控制中药质量的一门应用性学科●中药指纹图谱：指对药材、饮片、提取物或中药制剂等经适当的处理后，运用一定的分析技术和方法，得到能够标示其化学、生物学或其它特性的图谱●检测限/LOD：指某一分析方法在给定的可靠程度内可以检测出样品中待测物的最小浓度或量●定量限/LOQ：指样品中被测物能被定量测定的最低量●含量均匀度：指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂或非匀相液体制剂的每片含量符合标示量的程度●限度检查：药物在不影响安全性和疗效的情况下，可以允许有一定限量的杂质存在，这一既可以保证药物的质量，又便于生产和贮藏●滴定度：指1ml某物质的量浓度的滴定液所相当的被测药物的质量●精密称定：指称取的重量应准确到所取重量的千分之一●空白试验：指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得结果●鉴别试验：根据药物的分子结构、理化性质，采用物理、化学和生物学的方法来判断药物的真伪●一般鉴别试验：依据某一类药物的化学结构或理化性质的特征，通过化学反应来鉴别药物的真伪●专属鉴别试验：依据每一种药物的化学结构的差异及其所引起的物理化学性质的不同，选用某些灵敏的定性反应来鉴别药物的真伪●标准品：是指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质●杂质：药物中存在的无治疗作用的，影响药物的稳定性和疗效甚至是对人体有害的物质●一般杂质：在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中易引入的杂质●特殊杂质：指某种药物在生产和贮藏过程中由于其生产工艺和性质而产生的杂质●Vitial反应：托烷类生物碱水解产物莨菪酸的特征反应，即硝化反应时发生分子内重排，生成醌样结构的衍生物呈深紫色，渐变为暗红色，最后颜色消失●生物检定法：是指某生物或生物性材料对外来化合物的刺激性反应，用以定性测定该化学药剂的是否具有活性，或定量测定适当的药量●热原：是微生物产生的内毒素，注射后能引起人体特殊致热反应药物化学●构象：碳原子上的基团在空间呈现无数的立体形象●药效构象：当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合时的构象●构效关系：指药物或其它生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系●定量构效关系/QSAR：借助分子的理化性质参数和结构参数，通过数学和统计学的方法定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内的吸收、转运、代谢、排泄等生理相关性质的方法●有效部位：在中药化学中，含有一种有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部位●天然药物化学：运用现代科学理论和方法研究药用植物或植物中的生理活性成分的化学分支学科●组合化学：利用基本的合成模块组合成大量不同结构的化合物，筛选出具有生物活性的化合物，再确定其结构的一种新药研究方法●计算机辅助设计/CADD：利用计算机的功能，与多学科交叉融合，从药物分子的作用机理入手进行药物设计●质量源于设计/Q6D：药品的制剂处方和工艺参数的合理设计是质量的根本保障，成品的测试只是质量的验证●合理药物设计：以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法●星点设计：一种可用于多因素响应面分析的实验设计方法，是在析因设计的基础上加上星点和中心点设计●生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，产生相似生物活性的相同价键基团●先导化合物：指具有预期治疗价值的生物活性，但有存在一些需要通过开发类似物来克服缺陷的化合物●前体药物：经结构修饰后得到的，在体外无活性，在体内经酶或非酶转化释放出活性药物发挥药效的化合物●软药：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物●硬药：不能或不易代谢，或需经过多步氧化或其他反应而失活的药物，基本以原药排出●孪药：将两个相同或不同的先导物或药物组合成新的药物分子，产生协同作用或新的药效，是拼合原理在药物设计中的应用●化学治疗药：对侵略性的病原具有选择性抑制或灭杀作用，而对抗体没有或有轻度毒性的化学物质●基因工程药物：将能对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质基因提取出来后放入可大量生产的受体中●致死合成：指通过治疗药物和致癌基因的协同作用关系作用杀灭肿瘤●NO供体药物：是指能够在体内释放出外源性NO分子的治疗心绞痛的药物●生物烷化剂：在体内能形成缺电子的活泼基团或其它具有活泼亲电基团的化合物，可与生物大分子中的丰富电子基团反应，使生物大分子丧失活性或使DNA分子断裂药剂学●溶解度：一定温度下固态物质在100g溶液中达到饱和时溶解的溶质质量●溶出速率/溶出度：固体药物的有效成分在特定介质中溶解的速度或程度●脂水分配系数：化合物在脂相和水相间达到平衡的浓度比值●昙点：加热聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液而发生浑浊的现象成为起昙，此时的温度称为昙点●Krafft点：当温度升高到一定程度时，离子型表面活性剂的溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点●临界胶束浓度/CMC：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度●临界相对湿度/CRH：水溶性药物在相对湿度较低的情况下几乎不吸湿，而在相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，把吸湿量开始急剧增加时的湿度称为临界相对湿度●亲水亲油平衡值/HBL：是指表面活性剂中亲水和亲油基团对水或油的综合亲和力，用以表示表面活性剂亲水亲油性强弱的数值●F0值：在一定灭菌温度、Z值为10摄氏度所产生的灭菌效果与121摄氏度、Z值为10摄氏度所产生的灭菌效果相当的时间●D值：一定温度下将微生物灭杀90%或使之降低一个对数单位所需要的时间●触变性：指凝胶体在机械力的作用下发生的可逆的凝胶现象●表面活性剂：使液体的表面张力显著下降的物质●剂型：适用于疾病的预防、诊断及治疗的需要而制备的不同给药形式●纳米乳：由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成的粒径在1～100nm的热力学稳定，各向同性，透明的匀相分散体系●脂质体：是一种类似生物膜结构的双分子层微小贮库型药物载体●包合物：药物分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物●固体分散体：药物高度分散在适宜载体材料中形成的一种固态物质●B-环糊精：含有7个葡萄糖分子的环状低聚糖化合物●药物传递系统：以适宜的剂型或给药方式，用最小剂量达到最优效果，主要包括口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向给药系统●经皮给药系统/TDDS：药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂●透片吸收促进剂：能够渗透进入皮肤，通过降低皮肤的阻力和屏障性能，加速药物穿透皮肤的物质●靶向制剂：一类能够使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统●布朗运动：液体介质分子热运动撞击质点引起的质点无规则运动●休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力与粒子间的摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得的最大角●置换价：药物的重量与同体积基质重量之比，用以计算栓剂基质用量的参数●等渗溶液：指渗透压与血浆渗透压相等的溶液，是物理化学概念●等张溶液：指与红细胞膜张力相等的溶液，是生物学概念●一步制粒：也称流化制粒，采用流化技术在一台机器内完成混合、制粒、干燥●EPR效应：由于肿瘤等组织中血管内皮细胞间隙大，使粒径在100nm以下的粒子易滲出而滞留在肿瘤组织中的现象药理学●首过效应：有些药物在口服后，进入全身循环前先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏内破坏掉一部分，使得进入全身循环的实际药量减少的现象●肝肠循环：个别药物由胆汁排放到小肠后，经肠粘膜上皮细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环的过程●血脑屏障：即血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑细胞与脑脊液间的三种隔膜的总称●首剂现象：首次用药，患者出现严重的直立性低血压现象，首剂减半可缓解●生物利用度：指不同剂型的药物能吸收进入血液循环中的相对程度和速率，一般用吸收百分数表示●表观分布容积：体内药物分布达到平衡以后，按此时制得的血浆药物浓度计算药物占有的体液总体积●治疗指数：即药物的LD50与ED50的比值，表示药物的安全性●米氏方程：表示一个酶促反应的起始速度与底物浓度关系的速度方程●半衰期：一般指血浆半衰期，即血药浓度下降一半所需要的时间●一级动力学消除：单位时间内药量以恒定比例消除，也称恒比消除●效能：即最大效应，随着剂量或浓度的增加，药物的药理效应增加，当效应增大到一定程度后，进行增加剂量或浓度，效应不再增强●效价：达到同等效应时所用的剂量或浓度。
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，简称QSAR）是一种通过定量分析药物分子结构与其药效之间的关系，从而预测和优化药效的方法。
在药物研究中，QSAR 有以下应用：
1. 药物设计：QSAR可以帮助研究人员通过分析和预测药物分子的结构与活性之间的关系，根据QSAR模型的预测结果，设计新的药物分子，提高药效或降低不良反应。
2. 药效预测：通过建立QSAR模型，可以对尚未研究的化合物的活性进行预测。
这对于筛选具有潜在药理活性的化合物非常有价值，可以在药物发现的早期阶段排除一些无活性化合物，从而节省时间和资源。
3. 毒性预测：QSAR不仅可以预测药物分子的活性，还可以预测其毒性。
通过建立模型，可以快速筛选出具有潜在毒副作用的化合物，提前警示潜在的安全问题。
4. 药物代谢预测：代谢是药物在体内发生的转化过程，也是药物活性和毒副作用的重要影响因素之一。
通过QSAR模型，可以预测药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导药物设计和评价药效。
5. 药物作用机制解析：通过QSAR模型，可以分析药物与靶点之间的关系，揭示药物的作用机制和作用位点。
这对于理解药物活性和优化药物设计非常重要。
总之，定量构效关系在药物研究中的应用非常广泛，可以通过定量分析药物分子结构与活性之间的关系，为药物设计、活性预测、毒性评估、代谢预测和作用机制解析提供重要的指导和支持。
细胞内小分子的定量检测技术及其在药物研究中的应用
细胞内小分子的定量检测技术及其在药物研究中的应用细胞内小分子是组成细胞的基本化学物质，它们包括了蛋白质、核酸、脂质及糖类等多种类型的分子，这些小分子在细胞内发挥着重要的生物学功能。
因此，对细胞内小分子的准确量化非常重要，帮助科学家了解它们的表达水平和功能调节机制。
本文将介绍细胞内小分子的定量检测技术及其在药物研究中的应用。
一、细胞内小分子的定量检测技术1.荧光标记法荧光标记法是常用的细胞内小分子定量检测技术之一，它利用染料或荧光标签化合物标记待检测的小分子，然后利用荧光显微镜或流式细胞仪等设备检测荧光信号，从而获得小分子的表达水平。
例如，可以使用信使RNA分子控制的绿色荧光蛋白（GFP）标记特定蛋白质和细胞成分，在细胞活体内进行高分辨率成像和动态跟踪。
2.ELISA法ELISA法是一种特异性高、效率高、检测量大的细胞内小分子定量方法。
其原理是在试验板上固定需要检测的抗原（细胞内小分子），与标记有酶的相应抗体反应，形成特定的抗原-抗体复合物，加入底物后，酶与底物反应，用 ELISA 读板器检测底物的发光强度或者发色，从而获得小分子的表达水平。
3. Western blotting法Western blotting法是将待检测的蛋白质通过电泳分离，然后转移至聚丙烯酰胺薄膜上，使用特定的抗体与膜上的蛋白质反应，形成特定的蛋白质/抗体复合物，之后使用荧光或者酶标记的二抗进行检测，从而获得小分子的表达水平。
Western blotting法具有高选择性和灵敏性，可检测多种类型的蛋白质。
二、细胞内小分子的定量检测在药物研究中的应用1. 药物小分子的筛选使用上述定量技术，可以对潜在药物分子进行定量分析，评估其对特定蛋白质或生物通路的调节作用。
例如，对化合物A进行体内定量分析，可以发现该化合物显著抑制了抗氧化剂NAD(P)H独立氧化受体1（NQO1）的表达水平，从而推断其作用机制，找到相应的小分子化合物，作为NQO1的潜在抑制剂。
定量构效关系
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
5
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
19
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值得散点图
20
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
实验值和预测值的残差
21
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
Williams plot
22
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
模型的偶然性验证
11
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究方法（2D-QSAR）
1. Hansch-Fujita方法
定量构效关系和分子对接在药物分析化学中应用
硕士学位论文M. D. Thesis定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用Application of QSAR and Molcular Docking Studies in Medicinal Analytical Chemistry韩文静Han wenjing3.3结果与讨论 (45)3.3.1分子对接结果 (45)3.3.2 QSAR模型结果 (47)3.4结论 (48)参考文献 (50)第四章基于GA-SVM和PCA-ANN方法预测肠道病毒(ENTEROVIRUS)抑制剂的抑制活性 (55)4.1引言 (55)4.2数据集和方法 (55)4.2.1数据集 (55)4.2.2分子描述符的产生 (56)4.2.3结构描述符的选择和模型构建 (57)4.3结果与讨论 (57)4.3.1GA-SVM方法构建QSAR模型预测结果 (57)4.3.2 PCA-ANN方法构建QSAR模型预测结果 (59)4.4结论 (60)参考文献： (61)硕士期间发表论文 (V)致谢 (VI)摘 要化合物的定量构效关系研究(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)是目前化学计量学和化学信息学研究中的重要热点之一，它主要应用各种理论计算化学和统计学方法研究化合物的结构与其活性之间的关系。
本论文从分子结构的定量描述和结构性质定量关系的建立入手，总结了QSAR方法在药物分析和设计方面的应用。
同时，着重讨论了遗传算法跟支持向量机(GA-SVM)耦合，遗传算法跟神经网络(GA-ANN)耦合和对接为基础的活性构象选择应用到QSAR研究中。
本论文第一章介绍了目前最为常用的计算机辅助药物设计方法：定量构效关系和分子对接，介绍了它们的基本原理和研究现状，详细描述了QSAR和Molecular Docking实现步骤以及其中牵涉到的一些问题，并对这一研究领域的最新研究进展进行了总结和展望。
药物分子的定量构效关系
药物分子的定量构效关系药物一直是人们生活中不可或缺的一部分，通过药物治疗疾病的方法，我们可以使自己的身体得到治愈。
然而，药物的研发与制造不是一件容易的事情，它需要大量的时间和精力。
药物分子的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR）是一种利用计算机技术进行药物研究的方法。
它通过分析化学性质与药物活性之间的关系，探索药物分子的结构与活性。
这篇文章将详细解析药物分子的定量构效关系，帮助读者更深入了解药物研究的过程。
一、 QSAR的定义QSAR是药学中一种比较综合的技术方法，它可用数学和计算机技术，将药物分子的结构与测定的药理活性建立数学模型，从而分析分子结构与药理活性之间的关系。
这种关系有助于为药物设计和药效预测提供指导。
二、 QSAR的研究现状随着计算机技术与化学研究的发展，QSAR已成为药物研究领域的一种重要手段。
它可以帮助研究人员了解药物分子的结构特征对药理活性的影响，提高药物设计的准确性。
在QSAR的研究中，我们需要通过大量的实验数据与统计分析来建立数学模型，从而揭示药物分子结构和药效的关系。
目前，最常用的QSAR方法是线性回归和人工神经网络等。
三、 QSAR的基本概念1. 分子描述符分子描述符是化学分子的数值表示，通常由分子的物理和化学性质组成。
我们可以通过计算这些描述符与药理活性之间的关系，构建数学模型，发现描述符与药理活性的相关性。
2. 分子结构分子结构是构成分子的化学基团以及它们的排列方式。
每种结构都会带来不同的属性和性能，因此研究分子结构对药效影响是QSAR研究的一项重要任务。
3. 药理活性药理活性是药物分子与细胞或生物体发生相互作用的结果。
药理活性越强，药物的疗效就越好。
四、 QSAR的应用1. 新药研发利用QSAR技术可以预测药物的活性，提高药物研发的效率和准确性。
它可以帮助制造商在前期研究阶段确定药物的毒性和安全性，从而减少实验浪费和成本。
定量构效关系的研究方法
定量构效关系的研究方法1.引言定量构效关系研究是药物开发领域中一项重要的任务，它通过定量分析药物结构与活性之间的关系，为药物设计和优化提供指导。
本文将介绍几种常用的定量构效关系研究方法，并分析其优缺点及应用领域。
2.外部指标法外部指标法是一种常用的定量构效关系研究方法。
它通过测定药物分子的物理化学性质或生物活性等外部指标，与其构效关系进行统计分析。
外部指标法的优点是简单易行，结果易获取；缺点是没有考虑到药物分子内部结构的变化。
3.拓扑描述符法拓扑描述符法是一种基于化学结构拓扑描述符的定量构效关系研究方法。
拓扑描述符是一组用于描述化合物分子结构的数学指标，如分子量、分子外形等。
通过测定药物分子的拓扑描述符，与其活性进行相关性分析，可以预测药物活性与结构的相关性。
拓扑描述符法的优点是简单易操作，缺点是没有考虑到空间结构的变化。
4.基于药效团的方法基于药效团的方法是一种基于药效团与活性之间关系进行定量分析的方法。
药效团是指具有特定生物活性的结构单元，通过测定药物分子中的药效团数目和位置，可以对药物活性进行预测。
基于药效团的方法的优点是考虑了药物分子的内部结构变化，缺点是需要准确确定药效团的数目和位置。
5.皮层药物性质预测的机器学习方法随着机器学习技术的发展，越来越多的研究使用机器学习方法进行药物设计和构效关系研究。
皮层药物性质预测是一种基于机器学习的方法，通过训练模型预测药物的性质和活性。
相比传统方法，机器学习方法可以处理更加复杂和庞大的数据，并根据大量的样本进行预测。
但是，机器学习方法也存在着模型的可解释性和过拟合等问题。
6.结论定量构效关系研究方法多种多样，每种方法都有其优势和局限性。
在实际应用中，可以根据研究的目的和研究对象的特点选择适合的方法。
未来，随着科学技术的不断发展，定量构效关系研究方法也将不断创新和完善，为药物设计和开发提供更多的可能性。
希望本文介绍的定量构效关系研究方法对读者有所启发，并对药物研究领域的进一步发展起到积极的推动作用。
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系是指在研究中通过定量方法来测量和分析不同因素或变量对于一些特定结果或目标的影响程度和关系。
构效关系研究方法能够帮助我们了解和预测不同变量之间的关联性，并为实践决策提供科学依据。
本文将介绍定量构效关系的基本概念和研究方法。
实验设计是构效关系研究的基础，其目的是通过设计合适的实验方案来控制和操作研究中的各个因素。
常用的实验设计方法包括随机对照试验、配对实验和因子设计等。
在实验设计过程中，需要确定实验的目标、样本规模、实验组和对照组的设定，以及实验条件的统一和控制等。
数据收集是指对实验或观察中产生的数据进行收集和记录。
数据收集方法主要包括问卷调查、实地观察、实验记录和文献检索等。
在数据收集过程中，需要选择合适的数据收集工具和方法，并确保数据的准确性和可靠性。
统计分析是构效关系研究的核心内容，其目的是对收集到的数据进行分析和解读，以得出结论和推断。
常用的统计分析方法包括描述统计分析、相关分析、回归分析和因子分析等。
在统计分析过程中，需要根据研究问题选择合适的统计方法，进行数据的整理和转换，并进行适当的假设检验和模型拟合。
定量构效关系研究对于实践决策具有重要的意义。
通过定量构效关系研究，可以帮助我们了解和发现不同变量之间的关联性和作用机制，从而提供科学依据和参考意见。
比如，在市场营销领域，可以通过定量构效关系研究来探索产品、价格、促销和消费者购买行为之间的关系，以优化营销策略和提高销售业绩。
总之，定量构效关系研究是一种重要的研究方法，通过实验设计、数据收集和统计分析三个过程，可以帮助我们了解和解释不同变量之间的关系，并为实践决策提供科学依据。
在进行定量构效关系研究时，需要合理设计实验方案、选择合适的数据收集方法和统计分析方法，以确保研究结果的准确性和可靠性。
药物的构效关系名词解释
药物的构效关系名词解释一、引言药物是人类提取自各种自然或合成物质的化合物，用于治疗、预防和诊断疾病。
药物的研发离不开对其构效关系的深入探索和解释。
构效关系研究的主要目的是揭示药物分子结构与其生物活性之间的关系，以便更好地设计和合成出具有特定疗效的药物分子。
本文将对药物的构效关系名词进行解释，并探讨其在药物研发中的重要性。
二、1.构效关系构效关系是指药物分子的结构特征与其生物活性之间的定量或定性关系。
这种关系可以包括药物分子的空间构型、功能基团的位置、取代基的类型和位置等。
通过研究药物分子结构与生物活性之间的关系，可以为合理设计和优化药物提供理论依据。
2.构效关系研究构效关系研究是指通过实验和计算方法，寻找药物分子结构与其生物活性之间的关系，并进行定量或定性分析。
在构效关系研究中，科学家通常会综合考虑药物分子的物理化学性质、分子对接研究、定量构效关系等方面的内容，以便更好地了解药物分子的结构与生物活性之间的关联。
3.药效团药效团是指药物分子中具有特定生物活性的结构或基团。
药效团可以是药物分子中的一个或多个功能基团，也可以是药物分子中的特定原子团。
通过研究药效团与生物活性之间的关系，可以揭示药物的药理机制，并为药物设计提供重要的指导。
4.定量构效关系定量构效关系是指通过定量方法，系统研究药物结构与生物活性之间的数量关系。
这种研究需要大量的实验数据和统计方法的支持，通过建立数学模型来描述药物分子结构与生物活性之间的关联，从而提供合理的理论指导。
5.取代基效应取代基效应是指在药物分子中，替换或添加不同的取代基会对其生物活性产生明显的影响。
取代基的类型和位置可能会导致药物的效果不同，因此在药物研发中需要充分考虑取代基效应，以优化药物的性能。
三、药物构效关系在药物研发中的重要性药物的构效关系研究在药物研发中具有重要的意义。
通过深入了解药物分子的结构特征与其生物活性之间的关系，可以实现以下几个方面的优化和改进：首先，药物的构效关系研究可以为药物分子的设计合成提供理论指导。
定量构效关系(QSAR)及研究方法
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
先导化合物的主要优化方法,并举例
先导化合物的主要优化方法,并举例先导化合物是指在药物研发过程中，通过合成化学方法合成的具有一定生物活性的化合物。
优化先导化合物是为了改善其药物活性、选择性、溶解度、药代动力学性质等，以提高药物的疗效和药物性质。
下面将介绍先导化合物的主要优化方法，并举例说明。
1. 结构修饰结构修饰是指对先导化合物的结构进行改变，以改善其药物活性。
常用的结构修饰方法包括：引入不同基团、改变取代位置、修改官能团等。
例如，对于抗癌药物培美曲塞（Paclitaxel），通过引入新的侧链基团，可以获得更高的抗肿瘤活性。
2. 取代基优化取代基优化是指对先导化合物的取代基进行优化，以改善其药物活性和选择性。
常用的取代基优化方法包括：改变取代基的大小、电子性质、立体构型等。
例如，对于抗菌药物头孢菌素（Cephalosporin），通过在母核上引入不同的侧链取代基，可以调节其抗菌谱和抗菌活性。
3. 构效关系研究构效关系研究是指通过对先导化合物的结构与活性之间的关系进行研究，揭示其结构-活性关系，从而指导优化设计。
常用的构效关系研究方法包括：定量构效关系（QSAR）分析、结构活性关系（SAR）分析等。
例如，通过对一系列类似结构的化合物进行活性测试和结构分析，可以发现影响药物活性的关键结构特征，并据此进行优化设计。
4. 合成路径优化合成路径优化是指对先导化合物的合成路径进行优化，以提高合成效率和产率。
常用的合成路径优化方法包括：改变反应条件、改进反应步骤、优化中间体合成等。
例如，对于抗糖尿病药物二甲双胍（Metformin），通过优化合成路径，可以提高产率和减少副反应产物的生成。
5. 药代动力学性质优化药代动力学性质优化是指对先导化合物的药代动力学性质进行优化，以改善其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
常用的药代动力学性质优化方法包括：改变化合物的脂溶性、酸碱性、稳定性等。
例如，对于抗高血压药物洛活新（Losartan），通过对其药代动力学性质的优化，可以提高其生物利用度和药效持久性。
第九章定量构效关系研究
三维定量构效关系研究
CoMFA程序（比较分子力场分析）
完全通过计算每个分子的物理性质，无需实
验常数，计算出来的性质是整个分子的而不 是取代基的； 大多数都研究立体和静电力场，而疏水性似 乎不是很重要。 3－D QSAR设计出来的分子突破了分子骨架 的限制，增加了多样性。
疏水性与活性
大多数药物的体内活性随着lgP的增加而增加，这通 常说明增加疏水性会使药物更容易通过细胞膜到达 其靶点。 但大多数QSAR是在一定lgP范围内的化合物进行的， 超过优化的lgP活性就会降低。
lg(活性)＝－k1(lgP)^2+k2(lgP)+k3
当P值小时，lgP的影响大； 当P值大时，（lgP）^2的影响大；
由于药物的化学结构可看成各取代基按一定
方式组合而成。可以用疏水常数 (hydrophobic constant）π来表示取代基的疏 水性。
π ＝lg Px –lg PH
π
π
>0, 取代基具有疏水性
π<
0， 取代基具有亲水性
常见基团π值
同一取代基在芳香族系统和脂肪族系统有差别: 苯基 2.13(芳) 2.13(脂) 正丁基 2.00 2.00 I1.15 1.00 Cl0.76 0.39 叔胺基 -0.18 -0.32 羧基 -0.28 -1.26 羟基 -0.67 -1.16 -CN -0.57 -0.71
或者通过sterimol的程序计算，利用键角，范
德华力半径，键长和可能的构象，无需实验 可以计算任何取代基的Verloop参数。
内容
生物活性数据
结构参数 Hansch方程
Hansch方程
药物构效关系
药物构效关系药物构效关系一、引言药物构效关系是指药物分子结构与其生物活性之间的关系，即药物分子结构的特定部分对生物活性具有决定性影响的现象。
药物构效关系研究是药物设计和发现的重要基础，能够为新药研究提供指导和支持。
二、药物分子结构与生物活性1. 药效团药效团是指对于一类化合物具有相同或类似生物活性的结构单元。
常见的药效团包括苯环、咪唑环、吡啶环等。
不同的化合物中，同一种或相似的药效团往往具有相似或相同的生物活性。
2. 亲和力亲和力是指药物分子与靶标分子之间的结合力度，通常用Kd值来表示。
亲和力越大，说明两者之间结合越紧密，对应的生物活性也越强。
3. 立体构型立体构型对于化合物的生物活性具有重要影响。
同一种化合物可能存在多种立体异构体，它们之间可能存在巨大差异。
例如，左旋麻黄素具有强烈的生物活性，而右旋异构体则几乎没有生物活性。
三、药物构效关系的研究方法1. QSAR模型QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）是一种基于药物分子结构与生物活性之间定量关系的建模方法。
通过对已知化合物的结构和生物活性进行统计分析，建立数学模型，预测新化合物的生物活性。
2. 分子对接分子对接是指将药物分子与靶标分子进行结合模拟，预测它们之间的相互作用。
通过计算药物与靶标之间的亲和力、空间位阻等参数，预测化合物的生物活性。
3. 分子动力学模拟分子动力学模拟是一种通过计算机模拟药物分子在溶液中运动状态和相互作用的方法。
通过对化合物在不同条件下运动状态和相互作用进行模拟，预测其可能存在的构象、稳定性等参数。
四、应用举例1. 抗癌药研究抗癌药研究中，常常采用QSAR方法来预测新化合物的抗癌活性。
例如，在顺铂类药物的研究中，通过对不同结构的顺铂类化合物进行QSAR分析，发现其抗癌活性与配体中的氮、硫、氧等原子数目和位置有关。
2. 新型抗菌药研究新型抗菌药研究中，常常采用分子对接方法来预测化合物与靶标之间的相互作用。
药物构效关系
药物构效关系介绍药物构效关系是指药物分子结构与其生物活性之间的关系。
研究药物构效关系有助于了解药物的作用机制、优化设计药物分子、预测药物的生物活性等，在药物研发中具有重要意义。
本文将介绍药物构效关系的概念、研究方法以及在药物研发中的应用。
药物构效关系的概念药物的构效关系是指药物分子结构与其生物活性之间的定量或定性关系。
药物分子的结构包括原子和基团的排列方式，以及它们之间的键和键的性质。
药物的生物活性包括与生物目标的亲和力、抑制活性、选择性等。
药物构效关系的研究方法研究药物构效关系的方法主要包括定量构效关系（QSAR）和定性构效关系。
定量构效关系是指将药物分子的结构参数与其生物活性进行数学模型的建立和分析。
定性构效关系是指通过药物分子结构与生物活性之间的相似性判断不同化合物的活性。
定量构效关系定量构效关系是药物构效关系中较为常用的研究方法之一。
它利用统计学和数学方法建立数学模型，将药物分子的结构参数与其生物活性之间的关系进行定量描述。
常用的定量构效关系方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归等。
多元线性回归多元线性回归是一种常见的定量构效关系建模方法。
它通过将多个影响因子（药物分子结构参数）与生物活性进行线性组合，得到一个数学模型，从而预测药物的生物活性。
多元线性回归模型的建立需要依赖一定数量的药物分子结构参数和对应的生物活性数据。
偏最小二乘回归偏最小二乘回归是一种统计建模方法，尤其适用于样本数小于变量数的情况。
在研究药物构效关系时，往往样本数较少，变量数较多，因此偏最小二乘回归可以更好地解决这个问题。
它通过将药物分子结构参数与生物活性进行线性组合，并通过最小化残差来拟合数据，得到一个较为准确的模型。
定性构效关系定性构效关系是通过分析化合物的结构与生物活性之间的相似性，判断不同化合物的生物活性。
定性构效关系的研究方法主要包括药物分子的对比法、药物片段法等。
这些方法不需要建立数学模型，仅通过药物分子的结构特征进行判断。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
分子表面随机采样分析法用于药物定量构效关系研究任彦荣（重庆教育学院生物与化学工程系重庆400067）摘要考虑药物配基与蛋白质受体的3类非键作用模式，利用蒙特卡罗随机采样技术得到了一种分子结构性质表达方法：分子表面随机采样分析（RaSMS）。
同时，定义了蛋白质原子探针、虚拟受体可及表面、表面随机采样目标面积逼近法等多个相关概念，在理论和算法上对该法进行了可行性分析。
在此基础上，对31个标准甾体化合物进行了定量构效关系（QSAR）研究，取得了相当或优于文献的效果。
结果表明，RaSMS具有优异的分子结构表达能力以及较为明确的物理化学意义。
关键词定量构效关系分子表面随机采样分析甾体化合物Random Sampling Analysis on Molecular Surface and ItsApplications to Drug QSARsRen Yanrong（Department of Biological and Chemical Engineering，Chongqing Education College，Chongqing400067）Abstract Based on three types of molecular nonbonding interactions and the Monte Carlo technology，a new molecular characterization method named random sampling analysis on molecular surface（RaSMS）was proposed for studying the relationship between structure and activity of drug molecules.In this procedure，the conceptions of atomic probe of protein（APP），pseudo-receptor accessible surface（PRAS），and approach to aimed area by random sampling on molecular surface（ARSMS）were defined.Subsequently，this method was tested on a panel of benchmarking drug set，i.e.31steroid compounds，by developing corresponding QSAR models.Results showed that RaSMS was performed well in capturing molecular structure characteristics and in constructing statistically significant models for the sample set.Keywords Quantitative structure-activity relationship，Random sampling analysis on molecular surface，Steroid benchmark计算机辅助药物分子设计（CADD）是近年来药物研发领域一个非常活跃的方向，其宗旨是以计算机作为药物设计的工具，结合相关专业知识，对目标分子进行虚拟优化及筛选，以期最大限度提高新药的有效命中率。
基于配基分子结构与活性相关性即定量构效关系（QSAR）的分析是CADD的重要实现手段。
60年代，由Hansch等［1］提出的用于表达药物活性与其理化性质关系的Hansch-Fujita分析法以及Free等［2］所创立的具有指示变量性质的Free-Wilson法成为该领域的先驱，并被成功应用于如诺氟沙星、二氢叶酸还原酶抑制剂等药物的设计。
之后，Cramer等创立的比较分子场法（CoMFA）［3］以及一系列类似的3D-QSAR方法成为当今药物设计的主流。
这一类方法最大的弊端是在进行一组分子构效研究时首先要对样本进行空间构象叠合，另外在立体网格划分、变量数目控制以及势场探针选取等方面存在的问题同样不容忽视。
鉴于此，考虑到药物与蛋白质之间作用主要发生在它们的直接接触表面，并以3种非键因素（静电、空间效应和疏水）为主导。
在先前研究［4］的基础上，本文将20种天然氨基酸中常见原子分为8类作为受体探针，并以此对药物分子提出虚拟受体可及表面的概念，同时以蒙特卡罗（Monte Carlo）法在该重庆市教委科学技术研究项目（KJ101507）资助2010-11-12收稿，2011-01-21接受表面进行大规模随机采样，以获取分子表面3类势场分布信息，得到了分子表面随机采样分析（RaSMS）方法。
文中将RaSMS应用于甾类药物分子的QSAR模拟及活性预测，取得了较为满意的效果。
1原理与方法1.1探针作用业已证明，药物配基与蛋白质受体之间的相互识别和结合过程是通过多样的非键效应来实现的，其中静电、空间效应和疏水是最为基本的非键元素。
原则上，生物系统中的其它常见非键效应可以通过它们的适当组合得到，比如，氢键和盐桥其本质是静电和空间效应的复合形式，而疏水力则与熵效应密切相关。
鉴于此，本文采用静电、空间效应和疏水来描述蛋白质探针与药物分子之间的作用力。
静电作用是一类重要的非键效应，经典的点电荷作用方式服从库仑定理（式（1））：Epl（E）=Σi∈p Σj∈le24πε·MCIi·Zjrij（1≤p≤8，1≤l≤10）（1）式中，rij 是探针到配体原子间的欧几里德距离，单位为 ；e为单位电荷电量；ε为真空中的介电常数；Z为配体原子净电荷数，以电子为单位；p和l分别为探针和配体原子所属类型。
空间效应是空间原子间存在的非偶极-偶极或偶极诱导作用，这里采用雷纳德-琼斯（Lennard-Jones）方程来描述这种作用方式（式（2））：Epl（S）=Σi∈p Σj∈lεij·D·R*ijr()ij12－2·R*ijr()ij[]6（1≤p≤8，1≤l≤10）（2）式中，εij =（εii·εjj）1/2为探针-受体原子势能阱深；D为经验推导的原子间作用能修正常数；R*ij=（VWIi+Ch ·R*j）/2，为经过校正后的探针/受体原子间范德华碰撞半径。
疏水作用使用Kellogg等提出的hint方法［5］来表达该类势能形式。
在hint中定义了1个简单的计算2个原子之间疏水相互作用的表达式（式（3））：Epl（H）=Σi∈p Σj∈lSi·MHIi·Sj·aj·e－r ij·Tij（1≤p≤8，1≤l≤10）（3）式中，S为原子溶剂可及面积（SASA），是指水分子在原子表面滚动其球心形成的表面面积；a为原子疏水性常数，这里使用原子溶解度（ASP）作为其表达值；T是作用形式的二值判别函数，以表明不同类型原子疏水作用的熵效应变化方向。
1.2算法实现有机化合物中常见的原子分别属于元素周期表的IA、IVA、VA、VIA、VIIA这5个主族。
基于“具有相同化学性质的原子应属于同一类”的观点，本文按照这些原子所处元素周期表的族将其划分为5大类。
为了更好的表现分子细微化学环境的差异，并考虑到同一族元素处于不同杂化状态时其化学性质也有较大差异，继而在上述分类的基础上再进一步按杂化状态细分得到10种原子类型；对于蛋白质而言，由于其不含卤素原子，因此仅能得到8种原子类型。
使用MOPAC6.0半经验量子化学计算软件在AM1水平［6］上采用共轭梯度法完成几何优化，并在最终分子结构上进行单点能计算以求得每个原子所带偏电荷；继而进行RaSMS分析：当以氢原子为探针时，首先在药物分子虚拟受体氢原子可及表面上进行随机取点作为该探针的探点，每一次采样都计算该点探针与药物分子中10类原子的相互作用情况，而每种作用又分为静电、空间效应和疏水3种效应，这样可以得到30个作用项，它包含了分子表面该点的势场分布状况。
可以看到，经过大规模重复上述随机采样，探点将几乎完全均匀地覆盖分子周围，从而得到整个表面的场能分布信息。
这样通过使用8个探针对一个药物分子表面进行采样计算将得到8ˑ30=240个作用分量，即为RaSMS法对该分子的最终分析结果。
这里有两点需要说明：（1）本文采用量子化学方法在真空状态下优化得到的分子低能结构与其生理环境中的活性构象存在一定差异，但是由于分子活性构象往往难以直接获得，且已有研究表明化合物的低能结构与相应活性构象非常接近，故本文采用了分子的低能结构作为其活性构象的替代方案进行计算。
（2）RaSMS方法因采用了蒙特卡罗随机采样法而致使最终计算结果存在一定的不确定性。
然而通过大量实例分析表明，如果采样次数足够充分，那么不同运行结果之间的不一致性并不显著，从而不会对最终的结论产生实质的影响。
表131个甾族化合物的肾上腺皮质层球蛋白亲和能（p Ka）的观测值和计算值Tab.1The observed and calculated values of binding affinities of31sreriod compounds to corticosteroid-binding globulin序号化合物p K a计算值序号化合物p K a计算值1醛甾酮（aldosterone）－6.279－6.59217孕甾烯醇酮（pregnenolone）－5.225－5.654 2雄甾烷二醇（androstanediol）－5.000－4.44518羟基孕甾烯醇酮（hydroxypregnenolone）－5.000－5.341 3雄甾烯二醇（androstenediol）－5.000－5.37519黄体酮（progesterone）－7.380－7.157 4雄甾烯二酮（androstenedion）－5.763－5.87720羟基黄体酮（hydroxyprogesterone）－7.740－7.979 5雄甾酮（androsterone）－5.613－5.74121睾酮（testosterone）－6.724－6.706 6皮质甾酮（corticosterone）－7.881－7.83522脱氢皮质甾醇（prednisolone）－7.512－7.126 7皮质甾醇（cortisol）－7.881－7.62523乙酸皮质甾酮酯（cortisolacetate）－7.553－7.0108可的松（cortisone）－6.892－7.018244-孕甾烯-3，11，20-三酮（4-pregnene-3，11，20-trione）－6.779－7.0399脱氢表雄甾酮（dehydroepiandrosterone）－5.000－4.88225表皮质甾酮（epicorticosterone）－7.200－6.808 10脱氧皮质甾酮（deoxycorticosterone）－7.653－6.9292619-去甲睾酮（19-nortestosterone）－6.144－5.84211脱氧皮质甾醇（deoxycortisol）－7.881－7.8372716a，17a-二羟基黄体酮（16a，17a-dihydroxyprogesterone）－6.247－6.90512二氢睾酮（dihydrotestosterone）－5.919－5.6452817a-甲基黄体酮（17a-methylprogesterone）－7.120－6.916 13雌甾二醇（estradiol）－5.000－5.0122919-去甲黄体酮（19-norprogesterone）－6.817－6.802 14雌甾三醇（estriol）－5.000－4.728302a-甲基皮质甾醇（2a-methylcortisol）－7.688－7.20615雌甾酮（estrone）－5.000－5.172312a-甲基-9a-氟皮质甾醇（2a-methyl-9a-fluorocortisol）－5.797－6.88716本胆烷醇酮（etiocholanolone）－5.225－5.5152结果与讨论31个标准甾族化合物是一组经典的药物分子样本集，自从1988年Cramer等［3］首次将其用于CoMFA以来，已有大量文献关于对其QSAR研究的报道。