染色体病和遗传性代谢病

21－三体综合征(先天愚型)
Trisomy 21 Syndrome (Down’s Syndrome)
21-三体综合征发生率
第21号染色体增加了一条，成三条
新生儿发生率为1:600～1:1000 我国每年增加患者约20,000例
21-三体综合征的原因
环境因素影响配子的减数分裂
(放射线、病毒感染、化学因素) 高龄产妇 遗传因素；如染色体易位
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苯丙酮尿症
Phenylketonuria
概念
• 发病率：我国为1/11 000，北方高于南方 • 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 • 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 • 危害：严重的智能发育障碍
• 可治疾病：需早诊断，早治疗
苯丙酮尿症的历史(1)
• 1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小 儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 • 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升 高。 • 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能 将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不 能。
氨酸羟化酶的辅基
• BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU. • 常染色体隐性遗传 • BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 • 预后比PKU差，需特殊治疗
PKU的实验室诊断
• 尿三氯化铁（FeCl3）试验
• 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 • 血苯丙氨酸测定 • 尿蝶呤谱分析
头颅影像学诊断
3. 多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基 因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体 的性状。例如2型糖尿病、高血压等。 4. 线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、 呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。
5. 基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有不 同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆 来自父源或母源则有不同的表现形式。
新生儿筛查
• 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在 新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，
并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害
和疾病性伤残的系统服务。
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治疗
治疗原则
• • • • • 低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在 120至360μmol/L
治疗方法
• 一经诊断，停止哺乳 • 给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓 度 • 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天 然饮食，首选母乳 • 进食后2小时采血 • 每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血 苯丙氨酸
21-三体综合征的临床特征


特殊面容及体征
眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟 矮小、骨龄落后 智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病
细胞遗传学诊断
根据核型分析分为3型 标准型：47，XX(XY) ＋21 占95％ 减数分裂使染色体不分离所致 易位型：多为罗伯逊易位 嵌合体型： 正常与21三体细胞株混合，占2%～4%
二级预防——减少出生缺陷儿出生
• 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素 的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊， 则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。 • 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊 膜囊穿刺、Ｂ超检查、母血生化测定等。
三级预防——出生缺陷的治疗


新生儿群体疾病普查。
疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用 血生化检查或染色体分析，作出遗传病的 早期诊断，及时的内科、外科治疗。
• 子代发病的概率25％
临床分类
• 经典型PKU • 暂时性高苯丙氨酸血症 • 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏
典型的PKU的临床特点
• 毛发、皮肤颜色浅淡 • 尿、汗等分泌物有鼠臭味 • 智能发育落后 • 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
临床类型
经典型PKU
• 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活
性的0～4%
• 具有经典型PKU的临床表现
缺失、重复、易位 环状、等臂染色体
常见的染色体疾病
常染色体病
1-22号染色体畸变 常见21-三体、18-三体、13-三体
性染色体病
占染色体病总数的1/3 X和Y染色体的缺如或增多 Turner综合征，Klinefelter综合征等
染色体核型分析的指征
在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进 行染色体核型分析检查: ①怀疑患有染色体病者； ②有多种先天性畸形； ③有明显生长发育障碍或智能发育障碍； ④性发育异常或不全； ⑤孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史； ⑥有染色体畸变家族史
苯丙酮尿症的产前诊断步骤
智能落后 ↓ 诊断、鉴别诊断
其它病因 经典型PKU
↓ BH4缺乏
↓ 遗传咨询 ↓ 家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星） ↓ 怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 ↓ 结果分析与咨询
防病于未然
• 古人云：圣人不治已病治未病 • 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所 医院。
国产低(无)苯丙氨酸奶方 (华夏2号)100克干粉成份表
BH4缺乏症治疗方案
• 降低血Phe浓度 BH4片1～5mg/(kg· d) • 改善神经系统症状 L-DOPA 5～15mg/(kg· d) Carbidopa 1～4mg/(kg· d) 5-HTP 5～10mg/(kg· d) • 监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状
第二节 染色体病
• 由各种原因引起的染色体的数目或/和结构 异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力 低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍 临床特征 常染色体病共同的特征为: ①生长发育迟缓； ②智能发育落后； ③多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特 殊面容、皮肤纹理改变
染色体畸变类型及特点：
染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病 染色体结构异常

产前诊断
产前诊断和筛查
• 对象：年龄>35岁孕妇、高危胎儿 • 方法： 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分 析 2. 母体血清生化检测： AFP/free hCG/E3
治疗
尚无有效的治疗方法
预防感染 加强教育 伴发畸形者，手术矫正
第三节 遗传性代谢病
概述 • 遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构 和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使 机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代 谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类 疾病。 • 遗传性代谢病种类繁多，常见有400～500种，单一病种 患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代 谢、酶活性或者进行基因诊断
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苯丙氨酸代谢途径
苯丙氨酸
苯丙氨酸羟化酶 BH4
酪氨酸
对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素
尿黑酸
肾上腺素
遗传方式
• 常染色体隐性遗传病 • 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带 • 患儿的父母是疾病的携带者
遗传性疾病的诊断和预防
遗传性疾病的诊断： 1．病史 2．母亲妊娠史，孕期用药史及病史 3．家族史 4．体格检查 5．实验室检查 染色体核型分析、生物化 学检查、基因诊断
遗传性疾病的预防
一级预防——防止出生缺陷发生
以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合 理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避 免放射线照射及接触同位素，减少环境污染， 避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传 咨询。
染色体病和遗传性代谢病
第一节
概述
遗传性疾病是由于遗传物质结构或 功能改变所导致的疾病。
遗传病的分类 根据遗传物质的结构和功能改变的不同， 可将遗传病分为五类： 1．染色体病 染色体数目或结构异常，造成许 多基因物质的得失而引起的疾病。 2. 单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只 要有一个致病基因存在就能表现性状称显性 基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才 能表现性状称隐性基因。
• PKU患儿头颅CT或MRI可无异常发现。
• MRI对脑白质各种病变显示明显优于CT
• MRI的T1加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区 • 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部
• 脑电图 约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节 律紊乱、灶性棘波等。
• 智力测定
评估智能发育程度。
单基因遗传病可进一步分为以下5类遗传方式：
①常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有50％风险 率；父母双方有病，子女有75％风险率；男女发病机 会均等。 ②常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带1个致病隐性 基因，患者为纯合子，同胞中25%发病，25%正常， 50%为携带者。近亲婚配发病率增高。 ③X连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配， 男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男 性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。 ④X连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男 性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者 所生子女，50%为患者。女性患者病情较轻。 ⑤Y连锁遗传 Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上。
标准型： 47，XY，＋21
21－三体综合征荧光原位杂交 (FISH)结果
遗传咨询
对象： 母亲年龄在35岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇
预防 检出染色体平衡易位携带者
避免近亲婚配 避免不良的环境因素 孕早期预防感染
苯丙酮尿症的历史(2)
• 1953年德国医师 Bickel首先报道用低Phe奶方治疗 PKU获得成功 • 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿 筛查 • 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 • 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化 酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。
• 尿FeCl3、DNPH试验强阳性
• 血Phe浓度>1200umol/l(20mg/dl)
暂时型PKU
•
•
由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟
生后3个月后可出现轻度PKU的症状
•
•
血Phe浓度在2岁后下降至正常
生长及智能发育可正常。
四氢生物蝶呤(BH4)缺乏
• 四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色
-----------------------------------------成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方 ----------------------------------------蛋白质 蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 15.0克 脂肪 8.0克 8.0克 碳水化合物 68.0克 68.0克 维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸, 胆酸,泛酸. 常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯; 微量元素 铁,锌,铜,锰,碘 苯丙氨酸 < 100毫克 无 -----------------------------------------