序 贯 试 验 设 计

• 二.序贯试验的优点 序 这种试验的特点是既可避免盲目加大各 组的试验样本数而造成浪费， 组的试验样本数而造成浪费，又不致于因 试验样本个数太少而得不到结论-----节约样 试验样本个数太少而得不到结论---节约样 能用较少的样本得出结论， 本，能用较少的样本得出结论，比一般试 验方法节约样本30 50%。 30验方法节约样本30-50%。
• 四.缺点 1.不适用于一般的药物筛选 不适用于一般的药物筛选。 1.不适用于一般的药物筛选。 一般的药物筛选，试验必须大规模地进行， 一般的药物筛选，试验必须大规模地进行，逐一 地进行药物试验往往不切实际。 地进行药物试验往往不切实际。 2.不能用于慢性病的疗效研究 不能用于慢性病的疗效研究。 2.不能用于慢性病的疗效研究。 慢性病由于疗程长， 慢性病由于疗程长，不能很快获得药物是否有效 的结论，使研究时间过长。 的结论，使研究时间过长。 3.不适用于急性烈性传染病 如霍乱） 不适用于急性烈性传染病（ 3.不适用于急性烈性传染病（如霍乱）与传播很快 的非烈性传染病的研究。 的非烈性传染病的研究。 因序贯试验是逐个试验，逐个分析， 因序贯试验是逐个试验，逐个分析，不利于对传 染病疫情的控制。 染病疫情的控制。 4.回答问题单一 回答问题单一。 4.回答问题单一。 5.不适用于多中心的联合试验 不适用于多中心的联合试验。 5.不适用于多中心的联合试验。
• 三.适用范围 1.临床试验 主要用于急性病或易显效 临床试验， 急性病或易显效的 1.临床试验，主要用于急性病或易显效的 的疗效研究。 病症的疗效的研究；非常见病的疗效研究 病症的疗效的研究；非常见病的疗效研究。 心绞痛、大叶性肺炎、疼痛症等。 如：心绞痛、大叶性肺炎、疼痛症等。 2.急性大动物试验 急性大动物试验。 2.急性大动物试验。 3.来源困难或贵重药品的效应和毒性（半 3.来源困难或贵重药品的效应和毒性（ 来源困难或贵重药品的效应和毒性 数致死量）的研究。 数致死量）的研究。
3.质反应和量反应 3.质反应和量反应 计数资料-----质反应 计数资料---质反应 计量资料-----量反应 计量资料---量反应
• 六.设计的基本步骤 设计的基本步骤 (一）选定试验指标 一 由于序贯试验使用的样本少 贯试验使用的样本少， 由于序贯试验使用的样本少，故应以敏感 性和特异性均较高的效应指标进行判断。 性和特异性均较高的效应指标进行判断。 多个指标进行效应的评价时， 多个指标进行效应的评价时，可以采用加 权法。 权法。
序 贯 试 验 设 计
序贯试验要求一个一个或一对一对 地进行实验，一旦得到结果， 地进行实验，一旦得到结果，即可立即 停止，因此，序贯试验是“边走边看” 停止，因此，序贯试验是“边走边看” 的一种实验方法。 的一种实验方法。
第一节 概 述
• 一.特点 1.采取 边做边分析”的办法，逐个试验，逐个分析，可下结论，即可停止。 采取“ 1.采取“边做边分析”的办法，逐个试验，逐个分析，可下结论，即可停止。 尤其适合于临床科研。 尤其适合于临床科研。 这是因为病人陆续就医，序贯试验的方法与病人就诊的特点相似。 这是因为病人陆续就医，序贯试验的方法与病人就诊的特点相似。 特别是试验某种治疗非常见病的药物时，一个病人接受试验后， 特别是试验某种治疗非常见病的药物时，一个病人接受试验后，再试 验下一个对象会间隔较长的时间， 验下一个对象会间隔较长的时间，序贯试验的每试验一个对象就及时进行分 析的特点恰好符合这类试验的要求，并由于一旦可得到结论时立即停止试验， 析的特点恰好符合这类试验的要求，并由于一旦可得到结论时立即停止试验， 如果药物无效，就可及时地避免以后的病人接受无效的药物；药物有效， 如果药物无效，就可及时地避免以后的病人接受无效的药物；药物有效，也 可尽快地使更多的病人接受有效的药物。 可尽快地使更多的病人接受有效的药物。 2.可预先规定阳性结论所允许的假阳性率 可预先规定阳性结论所允许的假阳性率（ 2.可预先规定阳性结论所允许的假阳性率（α）和阴性结论所允许的假阴性率 ），一般 一般α 定为0.05 0.01。这与临床病例总结不同， 0.05或 （β），一般α、β定为0.05或0.01。这与临床病例总结不同，序贯试验是 建立在严格的数理统计原则上得到的结论。 建立在严格的数理统计原则上得到的结论。 在试验中，由于受试对象是病人， 在试验中，由于受试对象是病人，试验者不希望把无效的药物当成有 效而贻误病人，此时可将假阳性率α的标准定得高一点，可定在0.01 0.01。 效而贻误病人，此时可将假阳性率α的标准定得高一点，可定在0.01。 在药物筛选中，试验者不希望把有效的药物当成无效而漏掉， 在药物筛选中，试验者不希望把有效的药物当成无效而漏掉，因此可 把假阴性率β的标准定得低一点，此时可定在0.10 0.10。 把假阴性率β的标准定得低一点，此时可定在0.10。
Ⅱ.试验药与老药对照的比较 Ⅱ.试验药与老药对照的比较 以老药作为对照时， 以老药作为对照时，常以新药和老药进行 配对(交叉）试验。 配对(交叉）试验。 设每次配对实验的结果可： 设每次配对实验的结果可：（1）新药优于 老药记为SF；（2 老药优于新药记为FS SF；（ FS； 老药记为SF；（2）老药优于新药记为FS； 新药与老药无差别时分析时不纳入。 （3）新药与老药无差别时分析时不纳入。 试验者可规定P0=SF/FS为一个较小的率为拒 试验者可规定P =SF/FS为一个较小的率为拒 绝水平，不值得推广应用。 绝水平，不值得推广应用。 P0=SF/FS≤1 规定P =SF/FS为一个较大的率时为接受水 规定P1=SFБайду номын сангаасFS为一个较大的率时为接受水 值得推广应用。 平，值得推广应用。 P1=SF/FS≥2
3.规定假阳性率α和假阴性率β 3.规定假阳性率α和假阴性率β 规定假阳性率 一般情况下规定为0.05 0.05。 α和β一般情况下规定为0.05。 在要求较高的研究（ 在要求较高的研究（如抗结核病药物的研 可定为0.01 0.01。 究）， α和β可定为0.01。 在药物粗筛中， 在药物粗筛中，试验者不希望有效的药物 漏筛掉， 定为0.10 同时P 0.10， 漏筛掉，则α和β定为0.10，同时P0和P1可 相对定低。（如：P0=10%，P1=60%） 相对定低。（如 P0=10%，P1=60%） 。（
接受水平和拒绝水平的确定
• 质反应试验 Ⅰ.试验药与无效对照比较 Ⅰ.试验药与无效对照比较 试验药与无效对照比较时， 试验药与无效对照比较时，此时规定一个较小的率 和一个较大的率P 一般为： P0和一个较大的率P1。一般为： =20=60P0=20-30% P1=60-80% 试验者认为，如果试验药的有效率最多为30% 30%， 试验者认为，如果试验药的有效率最多为30%，则 这个较低的有效率不值得推广运用， 这个较低的有效率不值得推广运用，因而希望通过 试验后能拒绝试药，此为效应指标的拒绝水平。 试验后能拒绝试药，此为效应指标的拒绝水平。 如果试药的有效率至少有60%，则这个较高的有效 如果试药的有效率至少有60%， 60% 率值得推广运用，因此希望通过试验能接受试药， 率值得推广运用，因此希望通过试验能接受试药， 此为效应指标的接受水平。 此为效应指标的接受水平。
• 五.类型 1.根据事先是否确定最大样本数 1.根据事先是否确定最大样本数 开放型： 开放型：事先不确定最大样本数 闭锁型： 闭锁型：事先确定最大样本数 各有利弊： 各有利弊： 在比较A 有无差异时， 在比较A、B有无差异时，开放型比闭锁型较早得 到结论。故在比较A、B时，当预试提示A、B的差 到结论。故在比较A 当预试提示A 较大或较小时 应选用开放型。 异较大或较小时，应选用开放型。 闭锁型可保证不超过一定的试验样本数就可得 到结论。 到结论。
（二）制定试验标准 1.规定效应指标的合格水平 规定效应指标的合格水平 要求有效水平（率或量） 要求有效水平（率或量）至少等于或大于 某一水平（数值）才可认为有效。 某一水平（数值）才可认为有效。此为接 受水平。 受水平。 2.规定效应指标的不合格水平 规定效应指标的不合格水平 要求有效水平最多等于或小于某一水平 数值）应可认为无效。此为拒绝水平。 （数值）应可认为无效。此为拒绝水平。
（三）确定试验类型 1.开放型和闭锁型 开放型和闭锁型 预试结果表明两药效应的差异较明显或差异较小 以开放型为宜。 时，以开放型为宜。因开放型比闭锁型较早得到 结论，用开放型实验可节约样本。 结论，用开放型实验可节约样本。 预试结果模糊，宜选闭锁型， 预试结果模糊，宜选闭锁型，以避免迟迟得不到 结论，使试验曲线拉得过长，样本数增大。 结论，使试验曲线拉得过长，样本数增大。 2.双向和单向：与无效对照比较用单向，与有效对 双向和单向： 双向和单向 与无效对照比较用单向， 照比较用双向。 照比较用双向。 3.质反应和量反应：计数资料为质反应，计量资料 质反应和量反应： 质反应和量反应 计数资料为质反应， 为量反应。 为量反应。
绘制序贯试验反应图 （四）绘制序贯试验反应图 开放型单向质反应试验 L:Y=U:Y=a+bn L:Y=-a+bn 开放型单向量反应实验 L:Y=U:Y=aσ+bσn L:Y=-aσ+bσn 开放型双向质反应试验 L:Y=U:Y=a1+bn L:Y=-a1-bn M:Y=M’:Y=a M:Y=-a2+bn M :Y=a2-bn 开放型双向量反应试验 L:Y=U:Y=a1σ+bσn L:Y=-a1σ-bσn M:Y=M’:Y=a M:Y=-a2σ+bσn M :Y=a2σ-bσn 根据接受水平和拒绝水平，查出边界系数a 代入直线方程， 根据接受水平和拒绝水平，查出边界系数a、b，代入直线方程，在 普通坐标纸上作图。 普通坐标纸上作图。 逐一试验，逐一分析。 （五）逐一试验，逐一分析。 （六）显著性判断 开放型单向试验：触及U 试药有效；触及L 试药无效。 开放型单向试验：触及U界，试药有效；触及L界，试药无效。 开放型双向试验：触及U 试药>对照药；触及L 试药<对照药； 开放型双向试验：触及U界，试药>对照药；触及L界，试药<对照药； 触及中界，两药无差别。 触及中界，两药无差别。