肾上腺素受体与心血管系统

α1Β α1D α2 A α2Β
The Classification of Adrenoceptor
AR AR α α11 α1A α1A α1B α1B α1D α1D α2A α2A α α22 α2B α2B α2C α2C β β β β β β β11 β22 β33 β44
多种AR亚型在心血管上的分布
β-, α1， α2 - AR subtypes
Ligand Receptor
受体分类的三条标准：
• 能与配体发生特异性结合，即具有可饱和性、
高亲和性、可逆性以及立体构象专一性等特性
• 与配体结合后继有相应的信号传导过程和明确
的生物学效应
• 有明确的基因结构和染色体定位
一、膜表面受体 G蛋白偶联受体
α1A α1B α1D
_
+
+++ ++
+++ ++
↓ ↑
_
_
_
_
1.5
H-leucine incorporation
3
(fold of control)
1.0
0.5
0.0
β
n he +P NE
α1
rop +P NE
α1
+IC NE
α 1 +β 1
α +β 2 α 1 +β 1 +β 2
I +IC NE
H-leucine incorporation (fold of control)
2.2 1.9 1.6 1.3 1.0 0
ISO 100 nm ol.L-1 PE 1 µ m ol.L-1 PE 1 µ m ol.L-1 + ISO 100 nm ol.L-1
*#
*# * *# * *
α 1 +β α1 β
Gβγ － PI3 Kinase－Akt
L-Ca++通道 远程作用
细胞受β1AR、自由基等侵害
Desensitization
γ
Desensitization
Gs β
γ
β Giα
GRK-mediated P phosphorylation β-arrestin P and β-arrestin binding Resensitization Sequestration AC↓→cAMP↓ Clathrin-mediated endocytosis Recyling AC↑→cAMP↑
β1
50%
50 50
α1D
30%
α1A
25%
50
β2
50%
α1B
45%
Cardiovascular Function of the Three Subtypes of α1-Adrenoceptor
BP Direct Positve Regulation Inotropic Response Protein Synthesis Effect on β-AR Mediated Positive Inotropic response
Gq激活 激活磷脂酶C 三磷酸肌醇↑ 细胞内钙动员↑ 二酰基甘油↑ 磷酸激酶C活性↑
心脏
β-AR Gs激活 激活腺苷酸环化酶 Ca2+内流↑ 肌浆网Ca2+释放↑ 舒张期:phospholamban-P troponin-P cAMP↑ 收缩 ↑ 收缩 ↑ 肌浆网摄取Ca2+↑ 舒张 PKA激活
收缩期: L-钙通道
肾上腺素受体的生物进化过程
No AR
AR ？
真 菌
植 物
AR
动 物
真核生物 原核生物
真细菌
原生动物 单细胞
No AR
No AR
古细菌
肾上腺素受体的生物进化过程
腔肠动物门
β-AR样
扁形动物门
线形动物门
环节动物门
软体动物门
β-AR
节肢动物门
棘皮动物门
脊索动物门
β-, α- AR
鱼纲
两栖纲
爬行纲
鸟纲
哺乳纲
α1A
α1B
α1D
-
+
β-AR β-AR
mediated positive inotropic response mediated positive inotropic response
Time course of AR Agonists-induced 3H-Leucine Incorporation in Cultured Neonatal Rat Cardiomyocytes
cAMP
cGMP PDE III
PKA CREB CREB
IV Cytoplasm Nucleus
复杂系统
肾上腺素受体多种亚型在心血管系统共存具有 重要的生理意义
不同器官、组织、细胞分布不同的受体亚型 不同受体亚型介导的生理效应和病理改变不同 不同受体亚型的调节不同 不同受体亚型之间具有交互作用
α1A α1A β β11 β β22 α α22 β β33
→
PKA-mediated phosphorylation
Src → Sos→MAPK↑
PKA↑
Signal1 Signal2
Receptor Dephosphorylation β-arrestin
p
Signal 3
NE α1AR βγ Gqα
AngII AT1 PI3K Src,Csk Lyn,Pyk2, etc
3
24
48
72
Time (hours)
Effects of β-AR subtypes on α1-AR mediated hypertrophy
β1
β2
+ +
α -AR α11-AR
+
mediated protein synthesis mediated protein synthesis
P P 再循环 囊泡 P P
肾上腺素受体、血管紧张素受体，等。分布在心血管系统 的受体多数属于此类受体
酪氨酸激酶偶联受体
生长因子及多数细胞因子的受体属此类受体
组成离子通道的受体（受体本身构成离子通道）
烟碱样乙酰胆碱受体（Na+ )， GABAA 受体 (Cl-)
二、细胞内受体 甾体激素受体、甲状腺素受体。
肾上腺素受体（Adrenergic Receptor, AR） 肾上腺素受体（Adrenergic Receptor, AR）
(Human gastures A. α1A ) (Pocine coronary A. α1A )
BP regulation :
α1A
Inhibition of α1-AR 1 on β-AR mediated contraction
Effects
Effects of α1-AR subtypes on β-AR mediated contraction
儿茶酚胺
儿茶酚胺
再摄取 生物合成 储存 释放 消除 酶解失活
受体
儿茶酚胺的生物合成
限速酶
酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺β羟化酶 甲基移位酶
食物
酪氨酸
多巴
多巴胺
去甲肾上腺素
肾上腺素
胞浆
囊泡
交感神经元 肾上腺髓质 （嗜铬细胞）
储 存
交感神经元， 肾上腺髓质 （嗜铬细胞）
胞浆
多巴胺，去甲肾上腺素，肾上腺素 储存在囊泡
ND ND ND
Function α1 α1A α1B α1D
α1A α1B α1D
受体的信号转导途径
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
来自百度文库信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
受体的信号转导途径
经典途径
β-AR Gs激活 激活腺苷酸环话酶 cAMP↑ cAMP依赖性磷酸激酶活性↑ α2-AR Gi激活 抑制腺苷酸环化酶 cAMP依赖性磷酸激酶活性↓ α1-AR cAMP↓
1948年，Ahlquist提出α-AR与β-AR
α1-AR α2-AR
β1-AR β2-AR
Types and Subtypes of Adrenoceptor Family Old Scheme α α1 New Scheme α1 α1Α α2 AR α2 β α2C β1 β2 β3 β4 (?) β1 AR β β2
Cytokines GFs
NE
NE
NO Membrane
k RTK
Shc/Grb2 SOS
α2AR βAR Giα βγ βγ Gsα AC2 AC1/8 I-IV V
PLC β
GC
IP3 Ca2+
DAG PKC AA PLA2
Ras Raf MEK1/2 MAPK1/2 MAPK1/2 ElK-1
酶解失活：儿茶酚胺最终失活的环节
单胺氧化酶 儿茶酚胺氧位甲基移位酶
囊泡 NA NA NA
肾上腺素受体
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
肾上腺素受体
分型 基因 蛋白质结构 代谢 药理特性 分布 信号转导 生理功能
型, 亚型 核酸序列，染色体定位 氨基酸序列， 二级结构，立体构象，功能域 转录，翻译，修饰，转运，定位，再循环，降解 内源激动剂,药物(激动剂,拮抗剂),药代,药效 种属, 组织, 细胞,
囊泡
NA 900分子
NA 3600－6500分子
释 放
交感神经元， 肾上腺髓质 （嗜铬细胞）
胞浆
交感神经兴奋时动作电位到达神经末梢
α2－AR 囊泡 NA
负反馈调节 NA
Ca2＋
消 除
重摄取：儿茶酚胺终止生理作用的主要方式
突触前膜：高亲和力，主动运转，神经释放的NA 突触后膜，非神经组织：低亲和力，血液中NA
肌浆网Ca2+ATP酶↑
I降低C对Ca2+的亲和性 加速舒张
β3-AR
Gi激活
NO↑
cGMP 收缩↓
β2-AR的双重信号转导系统
β1 β2
Gs
屏蔽作用
扩散性
PKA
L-Ca++通道 远程作用
cAMP
心肌细胞内 底物磷酸化
?
p38MAPK激活 心肌收缩 不能传到 胞内蛋白 凋亡/生长？
?
Gi
局限性 cAMP
因此，使得交感-儿茶酚胺系统对 心血管功能的调节更加精细和准确。
α1B α1B α1D α1D
K+1
R
K+1
R
K-1
K+ 1
K± K± K± K± K± K± K±
R` G`
K`-1
K`+ 1 K`+ 1
G E
Pairs of interactions:2 Concentration:3 Rate constant:4
NE
GP +C NE
GP I+C
α1-AR subtypes mediated protein synthesis in cultured neonatal rat cardiomyocytes
α1A > α1B >> α1D
Distribution of α1-AR subtypes in rat blood vessels
血管 : α1A-,
α1
α1B-, α1D-, β1- , β2-, α2-(少) 收缩;增殖 β 舒张 α1A-, α1B-, α1Dα1 肥大, 正性变力
心脏:
β1- , β2-,
β3 负性变力?
(β3-?),
β 正性变力变时, 凋亡, 肥大;
Distribution of adrenoceptor subtypes in rat heart
Aorta Mesenteric A. Pulmonary A. Renal A.
α1A α1D
Resistance Vascular beds
Hind limb Mesenteric Renal
α1A α1A α1A
Portal V. Mixture (mostly α1B ) Caudal A. Mixture (mostly α1A )
K-1
K+ 1
K-1
K`-1
G E
K-1
E`
Pairs of interactions:11 Concentration:6 Rate constant:22
R
K+1
K± K± K± K± K± K± K±
肾上腺素受体与心血管系统
张幼怡
交 感 | | 儿 茶 酚 胺 系 统
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
经典的神经递质
去甲肾上腺素（NA，NE） 肾上腺素（A， Epi） 多巴胺(DA） 乙酰胆碱 （Ach）， 5－羟色胺（5－TH） 谷胺酸（Glu） γ－氨基丁酸（GABA） 甘胺酸（Gly） 腺苷，三磷酸腺苷，NO，等
α1A α1A α1B α1B
α1D α1D β β44 β β33
β β11 β β22
α1A α1A α1B α1B α1D α1D α α22 β β11 β β22
分布与功能
神经:
中枢
α1
α1-, β1- , β2-, α2钾通道 去极化 兴奋; α2 钾通道 超极化 抑制
突触前膜
α2-
负反馈
G
S
降解
Alterations of cardiac α1-AR subtpyes in rat with different states
Expression α1
Heart failure Hyperthyroid Hypothyroid SHR Diabetic Diabetic+ Hyperten. Insulin-resist Aging