抗HIV药物的研究进展

·综述·抗HIV药物的研究进展

张秋荣，王彩凤，刘宏民*，郑甲信，王俊伟（郑州大学新药研究中心，郑州450001）

摘要：目的综述了有关抗HIV药物的作用机制、结构特点及修饰等方面的研究现状。方法以近20年国内外有代表性的论文为依据，进行分析、整理和归纳。结果与结论5种酶抑制剂具有抗HIV病毒的活性，目前已有若干新化合物进入临床研究，具有良好开发前景。

关键词：抗HIV药物；艾滋病；作用机制；酶抑制剂

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属于逆转录病毒，导致艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）的发生[1]。艾滋病是人类至今难以控制的最严重的恶性传染病，引起了全世界的广泛关注，近年来对抗艾滋病药物的研究开发成为热点。

依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计合成的抗HIV化学药物可划分为五类即：侵入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和装配及释放抑制剂。目前有三十多种抗HIV药物上市，大体可分为:侵入抑制剂1种、融合抑制剂l种、核苷类逆转录酶抑制剂14种、非核苷类逆转录酶抑制剂4种、核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂1种、蛋白酶抑制剂11种和及整合酶抑制剂1种[2]。

本文对已上市的药物的作用机制和结构分类予以总结，并介绍了一些正在临床试验中的有望上市的新化学实体。

1侵入/融合抑制剂（Entry Inhibitors and Fusion Inhibitors）

1.1 作用机制

该类药物是通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞，这种阻断方式包括两种：①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接；②抑制HIV与靶细胞融合。

1.2 已上市的药物

Enfuvirtide商品名Fuzeon，由Roche/ Trimeris研制，2003年3月经FDA批准上市，它是第一个融合酶抑制剂。原名T20，是一个合成的36个氨基酸的多肽，它对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合，从而抑制HIV感染健康细胞[3]。

Maraviroc（1）商品名为Selzentry，由Pfizer公司研制，2007年8月经FDA批准上市，属于侵入型抑制剂，通过阻断趋化因子受体5（CCR5）来阻止HIV侵入和感染免疫细胞[4]。1.3 临床试验中的药物

先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制的CCR5抑制剂Vicriviroc Maleate（2）已处于Ⅲ期临床研究阶段[5]。

F

O

F

F F

O

N

N

N

O

2

图1化合物1~2的结构式

Fig1 Structure of compound 1~2

2 逆转录酶抑制剂( Reverse Transcriptase Inhibitors，RTIs)

HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖逆转录酶，因而逆转录酶是HIV复制过程中必不可

少的酶，研究此酶的抑制剂是开发抗HIV 药物的有效途径。

逆转录酶抑制剂按结构和作用机制可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 和非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs) 两类。 2.1 核苷类逆转录酶抑制剂 2.1.1 作用机制

核苷类逆转录酶抑制剂是通过阻断病毒RNA 的逆转录，使病毒失去复制模板而起作用。它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂，抑制逆转录酶活性，当插入生长的DNA 链时，可导致病毒DNA 合成受阻，从而抑制病毒复制[6]。 2.1.2 已上市的药物

核苷类似物是应用最早的一类抗HIV 药物 [7]。应用最广泛的抗艾滋病药物是1987年3被FDA 批准上市Zidovudine (AZT)（3），随后Didanosine (ddI)（4），Zalcitabine (ddC)（5），Stavudine (d4T)（6），Lamivudine(3TC)（7）和Abcavir (ABC)（8）等同类药物相继上市。替诺福韦酯(Tenofovir DF)（9）是第二代核苷类逆转录酶抑制剂，它必须先经过体内活化过程，形成活性物质三磷酸核苷类似物后才能作用于生物靶点。Emtricitabine [ ( - ) FTC]（10）也是一个新核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV 和HBV 有很强的抑制作用，与许多抗艾滋病药物具有很好的协同作用。另外，还有Didanosine 和Stavudine 的缓释制剂以及复方制剂（AZT+3TC ）、（ABC+AZT+3TC ）、（ABC+3TC ）、（TDF+FTC ）。2.1.3 结构特点

NRTIs 均为合成DNA 的天然底物的衍生物，AZT 及d4T 为脱氧胸苷的类似物，ddC 及3TC 为脱氧胞苷的类似物，恩曲他滨为5-氟胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物，ddI 及Tenofovir 为脱氧腺苷的类似物。

分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，五元糖环没有3 -位羟基；在糖环单元有不同的杂原子被引入，也有开环的糖类似物；构型与天然核苷相同，只有3TC 与天然核苷构型相反，为左旋体。

2.1.4 临床试验中的药物

SPD-754 [ ( - )-dOTC ；BCH-10652 ]（11），由Shire 公司开发，为胞嘧啶类核苷逆转录酶抑制剂，于2004年初进入Ⅱ期临床研究[8]。

Reverset （12）由Incyte Pharmaceu-ticals 与Pharmasset 公司联合研制，为氟胞嘧啶类似物，已进入Ⅲ期临床研究[9]。

HN N

O O O CH 3

N 3HO

3

HN N

O

O O CH 3

HO

6

N N

NH 2

O O HO 5

N N NH 2S O O HO

7N N

NH 210F S O HO

NH

N

N

N O O HO

4

N N N

N HN O

HO

NH 2

CH 3

CH 38N N N N

NH 2O P O

HO HO 9

N

N O NH 2

S O

HO

11

12

图2 化合物3~12的结构式

Fig2 Structure of compound 3~12 2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂 2.2.1 作用机制

非核苷类逆转录酶抑制剂不是HIV 逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制