分子肿瘤药理学综述
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近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究
【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康, 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展, 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现,为肿瘤治疗提供新途径。本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点
肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有
100 多种, 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死, 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活, 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。 随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研
究,抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物, 因为这类药选择性高、 毒性低。文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况
近几年, 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点, 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点, 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移, 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。 分
析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位, 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主,并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。
1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物
1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂
PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一,
性肿瘤中处于高度激活状态, 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂,也可作为 酪氨酸的类似物, 阻断酪氨酸激酶的活性, 抑制肿瘤细胞增殖, 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。阿西替尼是FDA 于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑
制剂,能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、
VEGFR3, 临床上主要用于其他治疗
无效的晚期RCC 患者。 1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂
丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶, 能将细胞外信号转导至 细胞及核内,参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。部分突变的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(B R AF)是该通路重要的转导因子, 位于MAPK/R K 通路入口。研究显示, 黑色素瘤患者存在 B R AF 蛋白突变, B R AF 蛋白的活性激增, 引起肿瘤细胞恶性增殖。 MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。 dabrafenib 为B R AF 抑制剂,适用于携
带B R AF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者,不适用于有 野生型 B R AF 的黑色素瘤患者治疗。 FDA 还批准曲美替尼 ( trametinib) 作为首个上市的分
裂原活化MEK 抑制剂。trametinib
作为一种口服片剂,其适应症与dabrafenib 相同,但是 不适用于既往接受过 B R AF 抑制剂治疗的患者。
1.1.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶, 杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。 由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼 (olaparib) 是一种口服小分子,首个上市的 PAR 抑制剂,具有治疗DN 够复缺陷的肿瘤的
潜力。 olaparib 国际多中心 II 期临床试验结果表明, 其作为一种单药疗法, 可用于携带 BRCA
突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。 2014 年12 月胶囊剂型的药物已被 FDA 批准 用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者,片剂正在全球进行 III 期临床试验。
该通路在多种恶 2014 年1 月13 日美 国吉利德科学公司申请 idlalisib
用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤 ( iNHL) ,该药是首 个上市的磷脂酰肌醇 -3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。 idlalisib 通过抑制 PI3K delta
1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物由于肿瘤发病复杂,单靶点小分子类药物治疗范围窄,且易产生耐药性,往往不能达到明显地治疗效果。然而,多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。因此,多靶
点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发,2013年7月20日FDA批准上市。afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGF R HE R 2双重酪氨酸激酶受体抑制剂,在与EGF R HE R 2酪氨酸激酶结合后,抑制酪氨酸激酶活性,进而阻断EG R -HE R 2介导的肿瘤细胞信号传导,抑
制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡,对厄洛替尼和吉非替尼耐药的肿瘤细胞仍然有效。
1.3 抗体靶向药物
主要为单克隆抗体靶向药物,单克隆抗体靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近5 年来FDA 先后批准了9 种单克隆抗体药物用于肿瘤治疗,其作用靶点主要集中在以下几个方面:以白细胞分化抗原CD 分子为靶点的单抗,以血管内皮生长因子( VEGF) 为靶点的单抗,以HER2为靶点的单抗,以细胞毒性T细胞抗原-4( CTLA-4) 分子为靶点的单抗。
2 抗肿瘤药物新靶点的研究
【3】
2.1 端粒酶
粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。端粒是细胞必需的遗传组分,它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能,通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变,补偿染色体末端遗传信息的丢失,细胞因此获得永生化。恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。因此,在正常细胞到肿瘤细胞
的转变中,端粒酶是关键性物质,是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点,为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点,主要通过以下方法:①核酶:核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA其与RNA结合时可以以序列特异性方式,同时对RNA进行切割,从而使具
有的生物学功能市区;②基因疗法:反义核苷酸是根据端粒酶RNA 模板序列而进行设计,其可通过对模板作用进行阻断,从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的,如Geron公
司研发生产的GRN163L(Imetelstat) ,其正属于一种小分子端粒酶抑制剂,它是一种脂肪修饰的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌,通过与模板端粒酶RNA(hTR之间的互补,目前临床中川B和”期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药]进行治疗的试验已进入H期;
③诱导分化药物:端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制,但是当细胞发生
癌变后,其活性则被重新激活,通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制;④逆
转录酶抑制剂:端粒酶属于一种逆转录酶,因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制,这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。
2.2 DNA 甲基转移酶【3】
DNA甲基转移酶(DNA methytransferase , DNMT是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands) 的胞嘧啶5 位碳原子上的过程,在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用;同时,又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质。在发生
癌变的细胞中,其DNA甲基转移酶由于活性异常活跃,由此新增的过度甲基化随处可见。癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT和SAHH结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常,
其结果会导致复合酶活性特别强,由此癌细胞的调节分化功能则丢失。特异癌蛋白质与
MAT 和SAHH发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。因此,通过对DNA甲基转移酶活性
的抑制,通过对DNA 的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死,这一思路,在科研
工作者中已经收到越来越多的重视,在药物化学研究中对于DNA 甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。目前,较多的DNMT抑制剂正在研究开发,其化学结构主要分为
核苷及非核苷两大类。核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA复