分子肿瘤药理学综述
抗肿瘤多肽药物的研究进展
世界最新医学信息文摘 2018年第18卷第62期 61·综述·0 引言多肽与蛋白质类药物具备活性较高、药物疗效稳定、毒副作用较小、用量较少等特征，对于肿瘤、自身免疫性病症、记忆力减退、精神性失常、高血压与某些心血管、代谢性病症具备明显的临床治疗效果，具备较为广泛的应用前景。
近年来，肿瘤化疗技术得到不断进步，肿瘤患者生存的时间显著性延长，尤其针对白血病、恶性淋巴瘤疾病患者治疗，能够缺德明显的治疗效果[1]。
药学人员与肿瘤学人员能够深刻的认识提高肿瘤治疗的效果，能够由肿瘤发生的发展机制获得新突破性进展效果。
并且分子肿瘤学、分子药理学发展能够让肿瘤本质进行阐述，大规模的快速进行筛选、组合化学以及基因工程等先进技术，能够加速药物开发的进程。
抗肿瘤药物由传统细胞毒性药物，往针对性机制多环节作用新型的抗肿瘤药物进行发展，国内外所着重关注抗肿瘤作用新的靶点和相应新型抗肿瘤药物、手段为：通过细胞信号转导分子作为靶点，主要是蛋白酪氨酸激酶抑制剂、转移酶抑制剂以及细胞周期调控剂等。
减少癌细胞的脱落、黏附、基底膜的降解、抗转移药物等。
促使恶性细胞往成熟分化。
增强放疗与化疗的治疗效果。
提高或者调解机体免疫功能，以及生物反应调节剂。
1 抗肿瘤多肽药物特征与优势多肽属于氨基酸通过肽链连接在一起而形成化合物，属于蛋白质水解中间的产物，常会通过10至100各氨基酸分子脱水缩合形成。
并且广泛的存在生物体当中，也是组成蛋白质结构的片段，属于蛋白质发挥作用活性集团，也是机体进行代谢与调控的重要物质。
多肽分子的结构相对简单、种类繁多、容易得到改进，性质也相对稳定，属于纳米器件理想构造的单元。
经过分子内部或分子间的非共价键组成多肽奈米管。
多肽分子是药物与基因载体的材料，由于特殊结构、生物相容性与靶向穿透性，得到关注。
多肽属于抗肿瘤药物的载体，转运的效率相对较高，且毒性较低，对所载物质大小没有显著限制，不会引发炎症性反应，也能够有效的控制进入细胞物质量特征，所以药物在转运的领域当中能够得到广泛应用。
新型抗肿瘤药物的研究进展
新型抗肿瘤药物的研究进展肿瘤和肿瘤药物发展史及新型抗肿瘤药物的研究进展摘要：癌症作为威胁人类生命安全与健康的最主要因素之一，多少年来它夺去了无数人的生命。
癌症是恶性肿瘤的俗称，自人类历史上第一次出现肿瘤至今，人类就一直在研究治疗肿瘤的药物，虽然目前还没有理想治疗方法，但相信经过人类的不断努力，抗肿瘤药物的治疗效果将趋于完美。
综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。
正文：肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。
一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。
肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。
每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。
肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。
非肿瘤性增生一般是多克隆性的。
增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。
非肿瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。
非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。
由于目前仍没有理想治疗肿瘤药物，所以全世界每年都有大量人群死于癌症。
肿瘤的病因学和发病学肿瘤在本质上是基因病。
各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。
关于分子生物学与医药的综述
分子生物学与医药专业：11生技姓名：檀慧芳学号：1102021036摘要：分子生物学是从分子水平上研究生物体生命活动及其规律的一门科学，其不仅是目前自然科学中进展最迅速、最具活力和生气的领域，也是新世纪的带头学科。
在医学中，分子生物学主要研究人体生物大分子的结构、功能、相互作用及其同疾病发生、发展关系，乃至在诊断治疗上的应用[1]。
医药是关于人类同疾病作斗争和增进健康的科学，医药产业是国民经济的重要组成部分，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关。
随着分子生物学和医药的逐步发展，分子生物学被越来越广泛的应用到生物医药行业中。
下文将通过对分子生物学和医药的介绍、分子生物学在医药领域的应用、分子生物学再生医药领域的发展趋势和展望这三方面内容来介绍分子生物学与医药。
关键词：分子生物学生物医药应用发展趋势与展望1、分子生物学与生物医药简介1.1分子生物学分子生物学是研究核酸、蛋白质等所有生物大分子的形态、结构特征及其重要性、规律性和相互关系的学科，是人类从分子水平上真正揭开生物世界的奥秘，由被动地适应自然界转向主动的改造和重组自然界的基础科学。
分子生物学从分子水平上研究生命现象、生命本质、生命活动及其规律，它涵盖了生命科学的各个领域，改变了或正在改变着整个生物学的面貌，其研究成果已在工业、农业、医学、食品、材料、能源、冶金、环保等领域得到了广泛的应用[2]。
分子生物学是研究所有生物学现象的分子基础，内容十分广泛，但可以把分子生物学的研究内容可以概括为以下五个方面：1.基因与基因组的结构与功能：基因的研究一直是影响整个分子生物学发展的主线。
近20年来，由于重组DNA技术的不断完善和应用，人们已经改变了从表型到基因型的传统研究基因的途径，能够直接从克隆目的基因出发，研究基因的功能及其与表型的关系，使基因的研究进入了反向生物学阶段。
2. DNA的复制、转录和翻译：此方面研究的重点是DNA或基因怎样在相关的酶与蛋白质因子的作用下按照中心法则进行自我复制、转录和翻译，以及对mRNA分子剪接、加工、编辑和对新生多肽链折叠成为功能结构的研究。
研究生综述抗肿瘤药2
研究生综述--抗肿瘤药2抗肿瘤药临床应用现状与研究进展摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。
肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。
其中，新型抗肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。
大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。
关键词：抗肿瘤药物研究发展肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
常表现为局部肿块。
肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。
一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散,最终侵犯要害器官和引起衰竭,导致死亡。
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病【1】。
据不完全统计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08%。
死亡率为85.06/10万，累计率为12.94%。
近几年来，随着人们对生物化学、免疫学、治疗学等领域的研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到,必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。
现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。
1 细胞毒药物细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。
分子药理学
• 电生理学方法：膜片钳技术
通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜离 子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。
• 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法
• 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
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分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结
• 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过 分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构
• 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
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• G蛋白偶联型受体：
神经递质受体(肾上腺素受体(α、β -R)、多 巴胺受体、5-HT) 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素-1 受体) 肿瘤坏死因子受体
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
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• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧 • 整个肽链有7个跨膜螺旋区 • 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
药学专业博士研究论文汇编
药学专业博士研究论文汇编摘要本汇编旨在收集药学专业博士研究论文，涵盖药物化学、药理学、药剂学、药物分析、临床药学等多个领域。
论文内容包括最新的研究成果、实验方法、数据分析以及临床应用等。
本汇编为药学专业学者、研究人员以及临床医生提供了一个交流和学习的平台。
论文一：新型抗肿瘤药物的设计与合成摘要本文报道了新型抗肿瘤药物的设计与合成。
通过计算机辅助设计，我们发现了一种具有潜在抗肿瘤活性的化合物。
该化合物通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和阻碍肿瘤血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用。
本文详细介绍了药物的设计思路、合成方法及活性评价。
关键词抗肿瘤药物；计算机辅助设计；药物合成；细胞凋亡；肿瘤血管生成论文二：药理学视角下的神经退行性疾病研究摘要神经退行性疾病是一类严重影响患者生活质量的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。
本文从药理学的角度对神经退行性疾病的发病机制、药物治疗及最新研究进展进行了综述。
文章重点讨论了各类抗神经退行性疾病药物的作用机制及临床应用。
关键词神经退行性疾病；药理学；发病机制；药物治疗；阿尔茨海默病论文三：药剂学新技术在药物输送中的应用摘要药物输送是药剂学领域的一个重要研究方向。
本文综述了近年来药剂学新技术在药物输送中的应用，包括纳米载体、微囊、脂质体等。
文章详细介绍了各种药物输送技术的原理、优势及临床应用前景。
关键词药剂学；药物输送；纳米载体；微囊；脂质体论文四：药物分析方法在临床药学中的应用摘要药物分析是临床药学的重要组成部分。
本文介绍了药物分析方法在临床药学中的应用，包括血药浓度监测、药物代谢研究、药物不良反应监测等。
文章重点讨论了各种药物分析方法的特点、优势及临床应用价值。
关键词药物分析；临床药学；血药浓度；药物代谢；不良反应论文五：基于人工智能的药物研发摘要随着人工智能技术的发展，其在药物研发领域的应用日益广泛。
本文介绍了基于人工智能技术的药物研发方法，包括计算机辅助药物设计、药物筛选、药效预测等。
药理学发展简史
药理学发展简史综述学号：09406043班级：09药材2班姓名：郭天佑药理学发展简史综述药理学的发展大致可分为两个阶段，现代药理学是从药物学（即本草学）的基础上发展起来的。
一、药物学（本草学）阶段远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。
这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。
以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。
但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载。
表1二、现代药理学阶段药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关。
西欧文艺复兴时期（十四世纪开始）后，人们的思维开始摆脱宗教束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。
瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。
后来英国解剖学家W.Harvey （1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。
十八世纪，意大利生理学家Fontana（1720～1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出结论认为：天然药物都有其活性成分，并且选择性作用于机体某个部位而引起典型反应。
而使药理学真正成为一门现代科学是从十九世纪开始的，Buchheim（1820-1879）在德国建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，表2近年来，由于分子生物学等学科的迅猛发展，以及新技术在药理学中的应用，药理学有了很大发展。
如对药物作用机制的研究，已由原来的系统、器官水平，深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平；已分离纯化得到多种受体（如N胆碱受体等）；阐明了多种药物对钙、钠、钾离子通道的作用机制。
从中药中提出的镇痛药罗通定，解痉药山莨菪碱，强心苷类药羊角拗甙、黄夹甙和铃兰毒甙，抗疟药青蒿素，抗癌药高三尖杉、喜树碱和紫衫醇等，均在临床有广泛应用。
肿瘤药理学
根据实验目的和要求，选择合适的动 物模型，如免疫缺陷小鼠、转基因小 鼠、移植性肿瘤等。
肿瘤药理学实验方法与技术
细胞培养
体内药效学实验
通过体外培养肿瘤细胞，研究药物对肿瘤 细胞的生长抑制、细胞毒性和凋亡等作用 。
通过给动物模型用药，观察药物对肿瘤生 长、转移和耐药性的影响，评估药物的疗 效和安全性。
肿瘤药物的安全性监测与评价
肝功能监测
对于接受化疗等药物治疗的 患者，定期监测肝功能，以 便及时发现和处理药物性肝 损伤。
血常规监测
定期监测血常规指标，如白 细胞、血小板和血红蛋白等 ，以便及时发现和处理药物 引起的骨髓抑制。
心脏安全性监测
对于某些可能对心脏产生不 良影响的药物，如蒽环类药 物，需要进行心脏安全性监 测。
信号转导抑制剂
干扰肿瘤细胞信号转导，抑制肿瘤细胞增殖，如EGFR抑制剂。
血管生成抑制剂
抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供给，导致肿瘤细胞死亡。
免疫调节剂
激活或增强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力。
肿瘤药物的靶点与作用机制
直接作用机制
直接杀伤或抑制肿瘤细胞增 殖。
间接作用机制
通过调节机体免疫系统、抑 制肿瘤血管生成等方式发挥 作用。
肝肾损伤
某些抗肿瘤药物可能对肝脏和肾脏造成损害 。
05
肿瘤药物的研发与临床应用
肿瘤药物的研发流程与关键环节
01
靶点发现
通过基因组学、蛋白质组学等方法 ，发现肿瘤细胞特异的靶点。
体外筛选
在细胞水平上对药物进行初步筛选 ，评估其抗肿瘤活性。
Hale Waihona Puke 0302药物设计与合成
基于靶点结构，设计和合成具有抑 制作用的肿瘤药物。
肿瘤分子靶向药物的药理与临床
吉 非替 尼 （ｅｔｉ）是 一 种 口服表 皮 生 长 因 ｇｆｉ ｂ ｉｎ
子受体一 酪氨酸激酶 （ Ｇ Ｒ Ｔ ）拮抗剂。厄洛替 Ｅ Ｆ ．Ｋ
尼 是与 吉 非 替 尼 类 似 的小 分 子 Ｔ Ｉ Ｋ ，均 三 线 单 药
用 于晚期 非 小 细 胞肺 癌 的 治 疗 。 由表 皮 生 长 因子
维普资讯
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囊 药 学 服 务
Ｃｌ ｉａＩ ｉｃ ｎ Ｍｅｄｃ ｔ ｏｕｎ ｉａ ｉ Ｊ ｒａＩ ｏｎ
［ ］朱秀美， ３ 郭代红， 任浩洋 ， ．治疗 ２７例类风湿关节炎 的药物利 等 ０ 用及成本分析 ．中国医院用药评价与分析 ， ０ ，（ ）１９１０ ２ ２２３ ： — ０ ５ ６ ［ ］潘秋江 ，盛丽英 ．抗风湿药在类风湿关 节炎治疗中的合理应 ４
期 ，近年靶 向治疗 已成 为肿瘤 治疗 新 的发展 方 向，
高效 并 选 择 性 地 杀 伤 肿瘤 细 胞 ，不 良反 应 轻 微 。 １９ ９ ７年 ，美 国食 品药 品管 理 局 （ Ｄ Ｆ Ａ） 批 准 利妥
昔 单 抗 （ｉ ｘ ａ ） 于 治 疗 某 些 非 霍 奇 金 淋 巴 ｒｕｉ ｂ 用 ｔ ｍ
联合使用 ，使广大肿瘤患者得到最大限度临床受 益。随着肿瘤分子靶 向药物的广泛使用 ，也促进
了人 们对 肿 瘤 治疗 观 念 的 改变 ，逐 渐 将 肿 瘤从 绝 症视 为一 种慢 性 病 来 诊 治 。本 文从 药 理 与 临 床 角 度 出发 ，结合肿 瘤 分 子 靶 向药 物 的 代 表 药 物 ，就
肿瘤 分子靶 向药 物 研 究 和 临床 应 用 使 肿瘤 治 疗 水
表 １ 肿瘤靶 向药物 的代表药物
．
５０ ．
中药体外诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制研究进展
的ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ， 包括 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ一 ２、 ８ 、 １ ０蛋 白等 ； 第 二 类 为
效应 功能 性 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ， 如 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一３ 、 ７蛋 白等 。激 活的 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一２ 、 ８ 、 １ ０能 水 解 活 化 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ一３ 、 ７， 再 进一 步裂 解 后 者 相 应 的 底 物 ， 如 Ｐ Ａ Ｒ Ｐ 、 Ｉ Ｃ Ａ Ｄ等 。
胞 附着 消失 ， 与邻 近细胞 分 离 ， 胞 质浓缩 ， 核染 色 质 高 度 密集在 核膜 周 边 ， 核 仁 裂解 ， 核 内 出现 多 个 空 泡结
蟾蜍 毒 素 可 抑 制 细 胞 增 殖 ， 利 用 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｏ ｌ ｔ 法 在
２ ０ ｎ ｍｏ ｌ ／ Ｌ及 ４ ０ ｎ ｍｏ ｌ ／ Ｌ组 可 检 测 到 非 活 化 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ一 ３
ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ是一 组具有 相似 结构 的 内源性 核 酸 内切 酶， 在细胞 凋 亡 过 程 中发 挥 关 键 的作 用 。 目前 报 道的 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 家 族可 分 两 类 ： 第 一类 是 发 挥 起 始作 用
节 。 。 目前研 究发 现 ， 许 多 中药 的有效 成 分可 通 过
条途 径 ： （ １ ） 外 源性 通路 ： 主要 由死亡 受 体 介导 ， 其 中 Ｆ ａ ｓ 与其 配体 （ Ｆ ａ ｓ Ｌ ） 可 以感 受 细 胞外 的死 亡信 号 ， 两 者 相互 结 合 后 ， 与接 头 蛋 白 Ｆ Ａ Ｄ Ｄ偶 联 ， 进 而 激 活
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图１顺铂－ＤＮＡ加合物形成示意
Ｆｉｇ １ Ｓｈｏｗｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｉｎｄｕｅｅｄ ＤＮＡ ａｄｄｕｃｔｓ Ｐｔ＝ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｇ，Ｃ，Ａ，Ｔ－－ｂａｓｅ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅ
亡的相 万关方因数素据有多种，、ｃａｓｐａｓｅ、核酸内切酶和２价阳离子、癌基因和抑癌基 因、生长因子和细胞因子、外源性病毒蛋白等，这里着重介绍 ｃａｓｐａｓｅ、癌基因和抑癌基因在顺铂诱导凋亡中的研究进展。
ｃａｓｐａｓｅ级联反应是细胞对顺铂肾毒性作用的一种反 应，也是引起细胞凋亡不可逆转的步骤。该酶常被分为两 类：启动性因子类，如ｃａｓｐａｓｅ－２、一８、一９和效应性因子类．如 ｃａｓｐａｓｅ－３、一６、一７、－１４。目前已被证实参与顺铂诱导凋亡的调 节通路有两条：一是由死亡诱导信号复合物（ｄｅａｔｈ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＤＩＳＣ）被组装于细胞膜Ｆａｓ受体引起的。 Ｆａｓ受体由其配体ＦａｓＬ所激活，随后可诱导由适应性分子 （ａｄａｐｔｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ｆａｓ相关死亡结构域（Ｆａｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ，ＦＡＤＤ）和ｃａｓｐａｓｅ－８组成的ＤＩＳＣ形成。由 Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统活化的ｃａｓｐａｓｅ－８再激活ｃａｓｐａｓｅ－３．然后 ｃａｓｐａｓｅ－３直接启动某些特定的脱氧核苷酶。从而导致细胞凋 亡［２…。二是因线粒体损伤释放细胞色素Ｃ，导致ｃａｓｐａｓｅ－９ 和ｃａｓｐａｓｅ－３的激活而引起的。当细胞内出现ＡＴＰ和细胞 色素Ｃ时，凋亡蛋白酶活化因子一１（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ—ａｃｔｉｖａ— ｒｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ－Ｉ，Ａｐａｆ－１）结合于相应的ｃａｓｐａｓｅ－９的模板，依次 激活ｃａｓｐａｓｅ－９和ｃａｓｐａｓｅ－３导致细胞凋亡［２２］。另外，最近也 有作者［２３］在人骨肉瘤细胞中发现，顺铂也可通过依次激活 ｃａｓｐａｓｅ－８，－３，－６来诱导凋亡的。
siRNA非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展
第４２卷㊀第５期２０２３年㊀１０月北京生物医学工程ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｏｌ ４２㊀Ｎｏ ５Ｏｃｔｏｂｅｒ㊀２０２３㊃综㊀述㊃作者单位：１㊀上海理工大学健康科学与工程学院（上海㊀２０００９３）２㊀上海健康医学院（上海㊀２０１３１８）通信作者：朱君，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ；李伟，Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展王飞１㊀严辰玥２㊀孙嘉２㊀商宇萌２㊀李伟２㊀朱君２摘㊀要㊀近年来基于ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）的基因治疗技术在肿瘤治疗方面引起广泛关注㊂在常规药物治疗无效的情况下，ＲＮＡｉ为癌症患者带来了新的希望㊂但是，由于小分子干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）在体内存在易降解㊁难递送等问题，极大地限制了其临床转化潜力㊂纳米载体以其独特的尺寸效应和多样的修饰策略，能够介导高效㊁靶向的ＲＮＡ递送，以实现其基因沉默㊂本文综述了ＲＮＡｉ在基因治疗中的作用机制以及体内递送ｓｉＲＮＡ的不同载体，介绍了载体体内递送ｓｉＲＮＡ的主要障碍和作用靶点，并比较了不同载体在ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡ干扰疗法向临床的转化㊂关键词㊀ＲＮＡ干扰；小分子干扰ＲＮＡ；基因沉默；纳米载体；肿瘤治疗ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－３２０８ ２０２３ ０５ ０１８．中图分类号㊀Ｒ３１８ ０４㊀㊀文献标志码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀１００２－３２０８（２０２３）０５－０５４１－０５本文著录格式㊀王飞，严辰玥，孙嘉，等．ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展［Ｊ］．北京生物医学工程，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．ＷＡＮＧＦｅｉ，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ，ＳＵＮＪｉａ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＢｅｉｊｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０２３，４２（５）：５４１－５４５．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙＷＡＮＧＦｅｉ１，ＹＡＮＣｈｅｎｙｕｅ２，ＳＵＮＪｉａ２，ＳＨＡＮＧＹｕｍｅｎｇ２，ＬＩＷｅｉ２，ＺＨＵＪｕｎ２１㊀ＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｈａｎｇｈａｉｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０００９３；２㊀ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ㊀２０１３１８Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＺＨＵＪｕｎ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｚｊｚｈｕ＠１６３ ｃｏｍ）；ＬＩＷｅｉ（Ｅ⁃ｍａｉｌ：４１０４１６８２７＠ｑｑ ｃｏｍ）ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｂａｓｅｄｏｎＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）ｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｗｉｄｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．ＲＮＡｉｏｆｆｅｒｓｎｅｗｈｏｐｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｅｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｒｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｓｕｃｈａｓｅａｓｙｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｉｃｕｌｔｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）ｉｎｖｉｖｏ，ｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｓｇｒｅａｔｌｙｌｉｍｉｔｅｄ．Ｗｉｔｈｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｉｚｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｖａｒｉｏｕｓｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒｃａｎｍｅｄｉａｔｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏａｃｈｉｅｖｅｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＲＮＡｉｉｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｓｉＲＮＡｉｎｖｉｖｏ，ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｍａｉｎｏｂｓｔａｃｌｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｖｉｖｏ，ａｎｄｃｏｍｐａｒｅｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃａｒｒｉｅｒｓｉｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｎｅｗｖｅｃｔｏｒｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙｔｏｃｌｉｎｉｃ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ；ｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ；ｎａｎｏ⁃ｃａｒｒｉｅｒ；ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ０㊀引言癌症是全球死亡率最高的非传染性疾病之一，已经成为人类生命健康的主要威胁［１］㊂通过手术㊁放化疗等传统方法治疗癌症通常费用昂贵，且患者痛苦，有时甚至效率低下㊂癌症的基因治疗具有疗效高㊁副作用小等优点［２］㊂其中ＲＮＡｉ是一种是将非编码双链ＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ⁃ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ，ｄｓＲＮＡ）送入癌细胞，引发靶向信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）的同源依赖性降解，从而导致特异性的基因沉默机制［３－４］㊂由ｄｓＲＮＡ引起的基因沉默现象最早在植物中观察到，其中ｓｉＲＮＡ是一种可以沉默靶基因表达，具有特定序列和长度（２１ ２３个碱基对）的ｄｓＲＮＡ分子㊂它可以由ｄｓＲＮＡ经Ｄｉｃｅｒ酶裂解后在胞内生成，也可以通过人工合成㊂进入胞浆后的ｓｉＲＮＡ与Ａｇｏ蛋白形成ＲＮＡ诱导的沉默复合物（ＲＮＡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ）㊂在ＲＩＳＣ中ｓｉＲＮＡ裂解，随后由反义链对靶ｍＲＮＡ进行碱基配对酶切，抑制了目标ＲＮＡ翻译为蛋白质，达到基因沉默的目的［５－６］㊂ＦＤＡ批准Ａｌｎｙｌａｍ生产的ＯＮＰＡＴＴＲＯ投入临床治疗［７］，标志着ＲＮＡ成为继化学和蛋白质疗法之后在制药学的第三个里程碑㊂目前ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗已成为纳米生物医药的研究热点㊂ｓｉＲＮＡ可以通过诱导ｍＲＮＡ的降解，以序列特异性的方式抑制致癌基因的表达，在细胞信号转导中发挥重要作用，因此基于ｓｉＲＮＡ的抗癌药物具有广泛的应用前景㊂但是目前ｓｉＲＮＡ递送的主要障碍有：全身给药后ｓｉＲＮＡ在体内的非特异性分布造成的低转染效率，引起免疫反应及毒性；ｓｉＲＮＡ易受核酸酶的降解以及网状内皮系统的清除；血管内皮壁㊁多重组织的物理屏障阻碍了ｓｉＲＮＡ药物导入肿瘤细胞；ｓｉＲＮＡ被细胞摄取和内吞效应低；ｓｉＲＮＡ无法实现高效的内体逃逸以及其对ｍＲＮＡ的脱靶效应㊂为了克服这些问题，本文将围绕ｓｉＲＮＡ非病毒载体进行综述，主要包括载体的体内递送过程㊁不同载体用于ｓｉＲＮＡ递送中的优势和不足，以及它们中一些已经进入临床试验的ｓｉＲＮＡ载体及制剂，为新载体的设计提供借鉴，推动ＲＮＡｉ疗法向临床的转化㊂１㊀ｓｉＲＮＡ药物用于治疗的主要障碍及作用靶点㊀㊀通过化学修饰和特定序列设计的ＲＮＡｉ疗法几乎能够降解任何基因ｍＲＮＡ转录物，具有高度特异性㊂同时它依赖ＡＴＰ的供能，通过天然的调节途径，以催化作用的方式将抑制特定基因表达的效率最大化㊂选择合适的靶点和给药途径非常重要㊂ｓｉＲＮＡ在消化道内的不稳定性以及其对于肠道上皮细胞的低渗透性都严重阻碍了口服给药的进行㊂同时皮下注射也受到亲脂性和载体大小的限制㊂相比之下，静脉注射是首选㊂静脉注射后裸露的ｓｉＲＮＡ分子会被血清核酸内切酶降解，最终被肾脏清除［８］㊂同时网状内皮系统（如肝㊁脾）巨噬细胞的非特异性摄取也会对它们造成吞噬破坏㊂在细胞外屏障方面，细胞外基质的复杂性㊁ｓｉＲＮＡ与细胞膜之间的电荷排斥以及选择性区域（如血脑屏障）的紧密连接都阻碍ｓｉＲＮＡ对组织的渗透［９－１０］㊂在细胞内屏障中，通过内吞作用进入胞内的ｓｉＲＮＡ分子如果无法实现早期的内体逃逸，则会被溶酶体酸化降解以及胞吐排出［１１］㊂逃逸到细胞质中的外源性ｓｉＲＮＡ还可能会造成靶基因以外的基因表达减少，具有潜在治疗风险㊂此外，ｓｉＲＮＡ序列中的特殊结构可能会通过激活Ｔｏｌｌ样受体，产生干扰素（α或β）和炎性细胞因子，触发不必要的免疫反应㊂针对药物和抗体难以抑制的转录因子和某些关键的肿瘤蛋白（如Ｒａｓ）［１２］，ｓｉＲＮＡ可以通过碱基配对识别其靶标㊂目前已有多种靶点被开发出来用于抗肿瘤药物的筛选，包括程序性死亡因子配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ－Ｌ１）㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４，ＣＴＬＡ４）㊁表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）㊁血管内皮生长因子等㊂根据靶标作用机制可以将其分为靶向肿瘤形成调控机制㊁肿瘤微环境㊁肿瘤免疫调节㊁肿瘤生物标志物及肿瘤干细胞㊂ＥＧＦＲ常在非小细胞肺癌中表达异常，其中１９号外显因子缺失突变最为常见㊂它激活了ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性，从而诱导下游的促生长信号通路㊂Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ等［１３］将构建的针对致癌ＥＧＦＲ突变体的等位基因特异性ｓｉＲＮＡ递送到肺肿瘤模型中，成功诱导了其凋亡㊂针对ＰＤ－Ｌ１和ＣＴＬＡ４的免疫疗法已经在治疗黑色素瘤㊁霍奇金淋巴瘤㊁非小细胞肺癌和膀胱癌中获得了进展㊂２㊀ｓｉＲＮＡ递送载体的主要类型开发合适的载体显得非常必要㊂目前研究主要集中在开发保护ｓｉＲＮＡ不受核酸酶影响的载体㊂载体通常以静电或共价方式［１４］与ｓｉＲＮＡ结合形成纳米颗粒㊂㊃２４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷２ １㊀脂质体及脂质类似物脂质体制剂具有高度的生物相容性，作为最成熟的ＲＮＡ载体已成功应用于ＣＯＶＩＤ－１９ｍＲＮＡ疫苗的递送，推动了基因治疗的边界㊂脂质体中阳离子脂类最常见，它通过静电吸附的方式显著提高了体外转染效率㊂目前大多数脂质复合物在阳离子脂类的基础上添加了如二油酰磷脂酰胆碱（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＤＯＰＣ）㊁二油酰磷脂酰乙醇胺（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＤＯＰＥ）㊁胆固醇［１５］和其他一些天然脂类㊂这些中性辅助脂质提高了载体的稳定性和细胞摄取率㊂Ｈａｔｔｏｒｉ等［１６］制备了１７种由阳离子脂质和ＤＯＰＥ组成的脂质复合物，结果表明不同的阳离子脂质类型对静脉注射后ｓｉＲＮＡ的生物分布和抑制效率影响显著㊂相比之下，环境响应型脂质是一类新型的脂质传递系统㊂这些脂质具有简单的化学结构，并对肿瘤微环境的变化作出响应（如可电离且ｐＨ敏感的可质子化氨基脂）㊂与阳离子脂质不同，可质子化氨基脂中的氨基头基在酸性ｐＨ下会电离而带强正电荷，电荷密度控制着颗粒之间的相互作用并抗衡离子的吸附，从而控制着纳米颗粒的稳定性㊂多项研究表明肿瘤微环境响应型脂质疗效高且副作用低，但其在克服免疫系统的清除实现最大递送效率方面还需进一步优化㊂临床上脂质体制剂Ａｔｕ０２７和ＡＬＮ－ＶＳＰ０２已经分别完成了Ⅰ／Ⅱ期和Ⅰ期试验㊂其中Ａｔｕ０２７是一种针对蛋白激酶Ｎ３的特异性ｓｉＲＮＡ制剂，它联合吉西他滨在治疗晚期胰腺癌受试者上显示出良好的安全性和耐受性㊂同时Ｔｅｋｍｉｒａ公司研发出一款靶向于Ｐｏｌｏ样激酶１的ｓｉＲＮＡ药物ＴＫＭ－０８０３０１㊂针对该药物开展的Ⅰ／Ⅱ期临床研究在晚期实体瘤患者中进行，结果证明了它的抗肿瘤活性和良好耐受性㊂２ ２㊀聚合物聚合物容易大规模合成与生产，且其只依赖于非共价作用，如静电效应或氢键压缩ｓｉＲＮＡ㊂目前多种阳离子聚合物（ｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒ，ＣＰ）已被广泛用于核酸传递，它们具有共同的理化特性［１７］，如阳离子电荷㊁两亲性和融合性㊂具有代表性的ＣＰ有聚乙烯亚胺（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）㊁聚β－氨基酸酯（Ｐｏｌｙβ－ａｍｉｎｅｓｔｅｒｓ，ＰＢＡＥ）㊁聚赖氨酸（ｐｏｌｙ⁃Ｌ⁃ｌｙｓｉｎｅ，ＰＬＬ）㊁聚丙交酯乙交酯（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ⁃ｃｏ⁃ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＬＧＡ）以及聚酰胺胺（ｐｏｌｙａｍｉｄｏａｍｉｎｅ，ＰＡＭＡＭ）等㊂ＣＰ方便进行化学修饰，与阳离子脂质体相比它不含疏水部分而直接溶于水㊂目前ＣＰ的转染效率和细胞毒性之间的平衡问题是其用于临床的主要挑战㊂聚乙烯亚胺（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ，ＰＥＩ）可将外源基因转染到悬浮细胞或贴壁细胞中㊂它的高缓冲能力可以通过 质子海绵效应 促进内体释放［１８］㊂然而ＰＥＩ通常不易降解，聚合链上的高密度电荷与蛋白质之间的强烈作用也会降低多聚体的血清稳定性㊂Ｘｕｅ等［１９］通过三氟乙酸乙酯和全氟丁酰氯的酰胺化反应合成的两个系列的氟化ＰＥＩ，发现经氟化处理后的ＰＥＩ细胞毒性显著降低㊂氟化已被证明是降低ＰＥＩ的细胞毒性和提高ｓｉＲＮＡ递送效率的有效方法㊂ＰＬＬ和ＰＢＡＥ与ＰＥＩ相比生物相容性更好，但是化学键的不稳定性增加了它们进行高效递送的难度［２０］㊂ＰＬＧＡ具有粒径小㊁相对无毒和持续释放轮廓的优点㊂表面具有大量活性基团的ＰＡＭＡＭ树枝状大分子可以通过修饰不同的官能团（配体）来实现其药物靶向［２１］㊂然而高度分支化的ＰＡＭＡＭ提供了高效基因转染的同时也具有高度毒性㊂不同于线型结构的ＣＰ，分支化的ＣＰ通过其多功能末端基团组成的三维结构能更紧密地包裹ｓｉＲＮＡ，在生理ｐＨ下形成多聚复合物㊂与ＣＰ相比，天然类聚合物生物相容性更好㊂胶原蛋白是天然类聚合物的代表㊂目前试验中常通过靶向修饰ｓｉＲＮＡ／胶原蛋白复合物来抑制肿瘤生长㊂基于环糊精聚合物的纳米颗粒ＣＡＬＡＡ－０１是第一个进入癌症临床试验的靶向ｓｉＲＮＡ传递系统［２２］，但是Ⅰ期临床试验由于患者出现剂量限制的毒副反应而终止㊂壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ，ＣＳ）是一种线性多糖，ｐＫａ值为６ ２ ７ ０的Ｄ－氨基葡萄糖残基弱化了壳聚糖的碱性㊂当ｐＨ低于ｐＫａ时，伯胺会质子化㊂ＣＳ与ｓｉＲＮＡ结合构成的磷酸骨架转染效率较低㊂Ｃｈｏｉ等［２３］通过加入阳离子谷氨酰胺偶联壳寡糖构建了纳米载体系统，显著提高了转染效率㊂在治疗胰腺癌方面，以聚合物胶束为制剂的ＮＣ－６００４已经进入到Ⅲ期临床试验㊂而ＮＣ－４０１６也投入到治疗各种实体瘤初步的临床药理学㊁人体安全性评价试验中㊂同时，ＳｉｌｅｎＳｅｅｄ公司研发出的靶向ｓｉＲＮＡ药物ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ也进入Ⅱ期临床试验㊂它是一种可生物降解的聚合物基质，其Ⅰ期数据显示出与化疗药物（如吉西他滨㊁厄洛替尼以及奥沙利铂）联用对胰腺导管腺癌具有一定疗效㊂㊃３４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展２ ３㊀无机纳米颗粒无机纳米粒子（ｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＩＮＰｓ）尺寸可控㊁表面易于化学修饰，显示出对酶降解优异稳定性的同时体内示踪效果也较好㊂目前主要需要克服其在体内长期滞留带来的潜在不良反应㊂常用的ＩＮＰｓ如下：金纳米颗粒（ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＧＮＰｓ）的尺寸很小，能够直接通过核孔复合体进行核靶向㊂此外，ＧＮＰｓ通过改变不同的生物活性配体如肽㊁聚合物和抗体来实现其功能多样性㊂据报道，环状精甘天冬氨酸（ａｒｇｉｎｙｌｇｌｙｃｙｌａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＲＧＤ）肽修饰的ＧＮＰｓ抗癌效果良好㊂相对于Ｃｕ和Ａｇ，Ｓ与Ａｕ配体的共价性较强㊂利用ＧＮＰｓ传递ｓｉＲＮＡ的最直接方法是通过Ａｕ－Ｓ共价将ｓｉＲＮＡ偶联到其表面㊂例如，Ａｈｗａｚｉ等［２４］将人类免疫缺陷病毒的反式激活蛋白通过Ａｕ－Ｓ键偶联到ＧＮＰｓ上来治疗乳腺癌㊂磁性氧化铁纳米颗粒通过磁响应性在控制粒子目标成像的同时还能产生高热来消融组织㊂介孔二氧化硅纳米颗粒（ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＭＳＮｓ）比表面积大，结合位点多，易于官能化㊂Ｐｉｎｅｓｅ等［２５］将ＰＥＩ接枝到粒子的表面，设计了一种纤维表面吸附的新型ｓｉＲＮＡ／ＭＳＮ－ＰＥＩ涂层支架，基因沉默效果良好㊂目前已证明用阳离子聚合物包覆的ＭＳＮｓ可以有效地负载ｓｉＲＮＡ㊂最近，一种用于正电子发射断层扫描光学成像的１２４Ｉ环状ＲＧＤ多肽无机杂化纳米粒子由于其尺寸极小㊁靶向性好而受到了关注㊂它在Ⅰ期临床试验中对转移性黑色素瘤的整合表达病灶产生了明显的对比㊂２ ４㊀细胞穿透肽细胞穿透肽（ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣＰＰ）因病毒跨膜蛋白结构域的研究而被发现［２６］㊂在增强ＣＰＰ靶向特异性方面主要有两种方法：设计以肿瘤细胞为首选和针对癌细胞内特性的工程肽㊂药物可以与肿瘤归巢蛋白㊁膜受体特异性抗体相连接㊂此外，基于ＣＰＰ的药物可以被设计成只在肿瘤特殊的生理微环境中激活㊂如Ｂｅｎ等［２７］通过研究由细胞穿透肽ｇＨ６２５功能化的ｓｉＲＮＡ纳米载体（称为ＣＳ⁃ＭＳＮ）在三阴性乳腺癌模型中的细胞转运，发现ＣＳ⁃ＭＳＮ转染效率比相同的不含ｇＨ６２５肽的纳米载体高１ ７倍㊂同人工合成载体的内吞作用不同，ＣＰＰ最大的特征在于其可以不依赖能量直接穿膜㊂ＣＰＰ与ｓｉＲＮＡ共价或非共价结合成纳米颗粒，但其在体内递送的稳定性还有待提高㊂２ ５㊀外泌体外泌体具有长循环的半衰期和可变形的细胞骨架，它在细胞间充当着通信媒介的作用㊂同时部分细胞分泌的外泌体对肿瘤还具有归巢能力［２８］㊂Ｘｕ等［２９］以Ｐ２１激活激酶（４Ｐ２１－ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４，ＰＡＫ４）为靶点，通过瘤内注射将来自胰腺癌的外泌体包裹ＰＡＫ４特异性ｓｉＲＮＡ（ＰＡＫ４－ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｉＲＮＡ，ｓｉＰＡＫ４）输送到肿瘤细胞中，Ｈ＆Ｅ染色显示ｓｉＰＡＫ４处理组有明显的组织细胞凋亡，小鼠的存活率显著提高（Ｐ＜０ ００１）㊂外泌体具有和脂质体类似的双层磷脂，膜上特定的蛋白与脂质有助于其靶向融合㊂但与人工合成脂质不同，细胞自身分泌的膜囊泡可以最大限度地降低机体的免疫反应㊂目前提高外泌体的ＲＮＡ装载量是需要解决的首要问题㊂３㊀结语ｓｉＲＮＡ是一种可以下调那些直接或间接导致癌细胞异常增殖基因的有效工具［３０］㊂本文综述了各种递送载体用于肿瘤治疗的现状㊂传统的阳离子脂质和聚合物转染效率高㊁生产简单，但还存在高电荷引起的潜在毒性㊁靶向能力弱㊁难以在体内追踪等问题㊂新型环境响应型脂质是一种具有明确㊁简单化学结构的载体㊂在临床上，脂质体（如阿霉素脂质体）是第一类获得ＦＤＡ批准用于治疗癌症的纳米颗粒［３１］㊂与聚合物和脂质体相比，尺寸可控的ＩＮＰｓ更加稳定㊂ＩＮＰｓ由于其独特的物理化学性质便于体内示踪，然而它们的生物安全性还有待进一步检验㊂目前已有大量ＣＰＰ成功实现了体外细胞对ｓｉＲＮＡ的高效转染，细胞毒性小，但是它在体内并不稳定㊂而外泌体生物相容性好，前景广阔㊂理想的ｓｉＲＮＡ递送系统应该是无毒且非免疫原性的，以保护ｓｉＲＮＡ在递送过程中不被降解，并促进肿瘤组织的特异性高效摄取㊂相信随着纳米载药技术的不断发展，在不久的将来，基于基因突变的个性化治疗将成为可能㊂参考文献［１］㊀ＳｉｇｅｌＲＬ，ＭｉｌｌｅｒＫＤ，ＦｕｃｈｓＨＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０２１［Ｊ］．ＣＡ：ＡＣａｎｃｅｒＪｏｕｒｎａｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ，２０２１，７１（１）：７－３３．［２］㊀ＴａｎｇＹ，ＬｉｕＹ，ＸｉｅＹＷ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＡ５４９ｃｅｌｌｓｂｙｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｔａｒｇｅｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｕｓｉｎｇｐｏｌｙ－β－ａｍｉｎｏｅｓｔｅｒ／ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｅｄＯ⁃ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１５（１）：１２１－１２８．㊃４４５㊃北京生物医学工程㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第４２卷［３］㊀ＣｏｎｄｅＪ，ＡｍｂｒｏｓｏｎｅＡ，ＨｅｒｎａｎｄｅｚＹ，ｅｔａｌ．１５ｙｅａｒｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＢｅｙｏｎｄｔｈｅＳｔａｔｅ⁃ｏｆ⁃ｔｈｅ⁃ＡｒｔｏｎｉｎｏｒｇａｎｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＮａｎｏＴｏｄａｙ，２０１５，１０（４）：４２１－４５０．［４］㊀ＨａｔｔａｂＤ，ＢａｋｈｔｉａｒＡ．ＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｓｉＲＮＡ⁃Ｂａｓｅｄｎａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，１２（１０）：９２９．［５］㊀黄林卓，蔡佩娥，尹东，等．肿瘤微环境响应的纳米载体用于ｓｉＲＮＡ体内递送研究进展［Ｊ］．中国科学：生命科学，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．ＨｕａｎｇＬＺ，ＣａｉＰＥ，ＹｉｎＤ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＳＣＩＥＮＣＥＣＨＩＮＡ：ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，５０（１０）：１０８２－１１０２．［６］㊀ＳｈｉＪＪ，ＫａｎｔｏｆｆＰＷ，ＷｏｏｓｔｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１７，１７（１）：２０－３７．［７］㊀ＢｉｎｚｅｌＤＷ，ＧｕｏＳＣ，ＹｉｎＨＲ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｆｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｉｃｅｒ⁃ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｉＲＮＡｈａｒｂｏｒｅｄｉｎｐｈｉ２９ｐＲＮＡ⁃ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ⁃ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０２１，２５：５２４－５３５．［８］㊀ＣｈａｒｂｅＮＢ，ＡｍｎｅｒｋａｒＮＤ，ＲａｍｅｓｈＢ，ｅｔａｌ．ＳｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｈｕｒｄｌｅｓｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ．Ｂ，２０２０，１０（１１）：２０７５－２１０９．［９］㊀ＷａｎｇＪＪ，ＷａｎｇＹＣ，ＷａｎｇＲＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｐｒｅｃｉｓｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＣｈｉｎａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，６２（１０）：１３９２－１３９５．［１０］㊀ＬｉｕＹ，ＸｕＣＦ，ＩｑｂａｌＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓａｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｃａｓｃａｄｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓｔｏｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０１７，１１５：９８－１１４．［１１］㊀ＫｉｍＢ，ＰａｒｋＪＨ，ＳａｉｌｏｒＭＪ．ＲｅｋｉｎｄｌｉｎｇＲＮＡｉｔｈｅｒａｐｙ：ｍａｔｅｒｉａｌｓｄｅｓｉｇｎｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｉｎｖｉｖｏｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ，２０１９，３１（４９）：１９０３６３７．［１２］㊀ＲａｎｋＡＰ，ＫｏｃｈＡ．Ｌａｂ⁃ｔｏ⁃ｆｉｅｌｄｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｒｎａｓｐｒａｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ⁃Ｈｏｗｆａｒａｒｅｗｅ？［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｌａｎｔＳｃｉｅｎｃｅ，２０２１，１２：７５５２０３．［１３］㊀ＮａｓｃｉｍｅｎｔｏＡＶ，ＳｉｎｇｈＡ，ＢｏｕｓｂａａＨ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈＭａｄ２ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｕｓｉｎｇＥＧＦＲ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１７，４７：７１－８０．［１４］㊀ＡｌｓｈａｅｒＷ，ＺｕｒｅｉｇａｔＨ，ＡＩＫａｒａｋｉＡ，ｅｔａｌ．ｓｉＲＮＡ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２１，９０５：１７４１７８．［１５］㊀ＡｎｔｉｐｉｎａＡＹ，ＧｕｒｔｏｖｅｎｋｏＡＡ．Ｔｏｗａｒｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｌｉｐｏｓｏｍｅ⁃ｂａｓｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｃｔｏｒｓ：ａｔｏｍｉｃ⁃ｓｃａｌｅｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｓｉＲＮＡ⁃ｌｉｐｉｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０１８，３４（２９）：８６８５－８６９３．［１６］㊀ＨａｔｔｏｒｉＹ，ＮａｋａｍｕｒａＭ，ＴａｋｅｕｃｈｉＮ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｉｄｉｎｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｓｏｍｅｓｏｎｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｔｏｔｈｅｌｕｎｇｂｙｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｌｉｐｏｐｌｅｘ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１９，２７（２）：２１７－２２７．［１７］㊀ＷａｎｇＨ，ＭｉａｏＷＪ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ａｓｅｌｆ⁃ａｓｓｅｍｂｌｅｄｃｏｕｍａｒｉｎ⁃ａｎｃｈｏｒｅｄｄｅｎｄｒｉｍｅｒｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｌｉｇｈｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８，１９（６）：２１９４－２２０１．［１８］㊀ＣａｏＹ，ＨｕａｎｇＨＹ，ＣｈｅｎＬＱ，ｅｔａｌ．ＥｎｈａｎｃｅｄｌｙｓｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｐＨ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ⁃ｂｅｔａｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｃａｒｂｏｎｎａｎｏｔｕｂｅｆｏｒｔｈｅｃｏｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｕｒｖｉｖｉｎｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡａｎｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．ＡＣＳＡｐｐｌｉｅｄＭａｔｅｒｉａｌｓ＆Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１９，１１（１０）：９７６３－９７７６．［１９］㊀ＸｕｅＬ，ＹａｎＹＦ，ＫｏｓＰ，ｅｔａｌ．ＰＥＩｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＡｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２１，１１（１）：２５５－２６０．［２０］㊀ＥｌＪｕｎｄｉＡ，ＭｏｒｉｌｌｅＭ，ＢｅｔｔａｃｈｅＮ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅｄｏｕｂｌｅｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｐｏｌｙｉｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘｍｉｃｅｌｌｅｓｔｈｅｒｅｏｆｆｏｒｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｓ（ｓｉＲＮＡ）ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄＡｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ，２０２０，５８０：４４９－４５９．［２１］㊀ＬｉＪ，ＬｉａｎｇＨ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ）（ＰＡＭＡＭ）ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇａｎｄｐＤＮＡ／ｓｉＲＮＡｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，５４６（１－２）：２１５－２２５．［２２］㊀ＭｏｕｓａｚａｄｅｈＨ，Ｐｉｌｅｈｖａｒ⁃ＳｏｌｔａｎａｈｍａｄｉＹ，ＤａｄａｓｈｐｏｕｒＭ，ｅｔａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｎａｔｕｒａｌｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｐｏｌｙｍｅｒｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｖｉｒａｌｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ：ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＳｏｃｉｅｔｙ，２０２１，３３０：１０４６－１０７０．［２３］㊀ＣｈｏｉＢ，ＣｕｉＺＫ，ＫｉｍＳ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ⁃ｃｈｉｔｏｓａｎｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ，２０１５，３（３１）：６４４８－６４５５．［２４］㊀ＡｈｗａｚｉＲＰ，ＫｉａｎｉＭ，ＤｉｎａｒｖａｎｄＭ，ｅｔａｌ．ＩｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＨＩＶ⁃１ＴＡＴｐｅｐｔｉｄｅｏｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ＡｆｅａｓｉｂｌｅａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，２３５（３）：２０４９－２０５９．［２５］㊀ＰｉｎｅｓｅＣ，ＬｉｎＪＱ，ＭｉｌｂｒｅｔａＵ，ｅｔａｌ．ＳｕｓｔａｉｎｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡ／ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｒｏｍｎａｎｏｆｉｂｅｒｓｃａｆｆｏｌｄｓｆｏｒｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，２０１８，７６：１６４－１７７．［２６］㊀ＫｉｉｓｈｏｌｔｓＫ，ＫｕｒｒｉｋｏｆｆＫ，ＡｒｕｋｕｕｓｋＰ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅａｎｄｓｉＲＮＡ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２１，１３（１０）：１６１８．［２７］㊀ＢｅｎＤＳ，Ｈｅｒｖé⁃ＡｕｂｅｒｔＫ，ＬａｊｏｉｅＬ，ｅｔａｌ．ｇＨ６２５ｃｅｌｌ⁃ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｓｏｍａｌｅｓｃａｐｅｏｆｎａｎｏｖｅｃｔｏｒｉｚｅｄｓｉＲＮＡｉｎａｔｒｉｐｌｅ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２０（８）：３０７６－３０８６．［２８］㊀ＰｏｌａｎｃｏＪＣ，ＨａｎｄＧＲ，ＢｒｉｎｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｓａｇａｔｅｗａｙｂｙｗｈｉｃｈｅｘｏｓｏｍａｌｔａｕｓｅｅｄｓｅｓｃａｐｅｉｎｔｏｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２０２１，１４１（２）：２３５－２５６．［２９］㊀ＸｕＬＺ，ＦａｒｕｑｕＦＮ，ＬｉｍＹＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＲＮＡｉｏｆＰＡＫ４ｐｒｏｌｏｎｇｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌａｆｔｅｒｌｏｃｏ⁃ｒｅｇｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０２１，２６４：１２０３６９．［３０］㊀ＫｈｅｌｇｈａｔｉＮ，ＳｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒＭｏｋｈｔａｒｖａｎｄＪ，ＭｉｒＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｃｏ⁃ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ⁃ｓｉＲＮＡａｎｄａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，２０２１，９７（４）：９９７－１０１５．［３１］㊀ＡｎｓａｒＳＭ，ＭｕｄａｌｉｇｅＴ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｉｚｅ⁃ｂａｓｅｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｎｄｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ⁃ｆｌｏｗｆｉｅｌｄ⁃ｆｌｏｗｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ（ＡＦ４）ａｎｄｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ⁃ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＬＣ⁃ＭＳ）［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０２０，５７４：１１８９０６．（２０２１－１１－１６收稿，２０２２－０７－２１修回）㊃５４５㊃第５期㊀㊀㊀㊀㊀㊀王飞，等：ｓｉＲＮＡ非病毒载体递送用于肿瘤治疗的研究进展。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期J O URNAL OF T HE GRAD UATES VOL129l42008S UN YAT2SEN UN I VER SIT Y(NAT URAL SC I ENCES、MEDI C I NE)2008抗肿瘤药物的研究进展*郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。
随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。
细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。
随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。
导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于D NA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。
相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。
正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。
靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
*收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱k i2 ki118576@sohu1co m。
药学研究进展
药学研究进展I. 内容综述近年来药学研究取得了许多令人瞩目的进展，这些成果不仅推动了药物的发现和开发，还为临床治疗提供了更多的选择。
让我们一起来回顾一下这些激动人心的成果吧！首先新的药物发现方法不断涌现，例如基因编辑技术如CRISPRCas9,使得我们能够精确地修改基因，从而创造出具有特定作用的新药物。
此外高通量筛选技术的发展也为药物研发带来了革命性的变革，使得我们能够在短时间内筛选出大量具有潜在疗效的药物分子。
其次个性化药物的研究也取得了重要突破，通过分析患者的基因、基因组信息以及表观遗传学数据，我们可以为每个患者制定出更精确的治疗方案。
这不仅有助于提高治疗效果，还能降低不必要的副作用。
此外纳米技术在药学领域的应用也日益广泛，纳米药物具有高载药量、低毒性和良好的生物相容性等优点，因此成为药物研发的重要方向。
通过将药物包裹在纳米载体中，我们可以实现对药物的精准释放，从而提高其疗效并减少副作用。
人工智能技术的应用也为药学研究带来了新的机遇，通过对大量数据的分析和挖掘，人工智能可以帮助我们快速发现新的药物靶点、预测药物作用机制以及优化药物设计等。
这将极大地提高药物研发的效率和成功率。
药学研究正以前所未有的速度发展，未来我们有理由相信，这些创新性的方法和技术将为人类带来更多更好的药物，从而改善人们的生活质量。
A. 介绍药学的重要性和作用首先药学为人类的健康保驾护航，通过研究药物的作用机制、药物代谢和药效评价等方面的知识，药学为我们提供了治疗各种疾病的有效手段。
例如抗生素可以治疗细菌感染，抗病毒药物可以抑制病毒的复制，抗癌药物可以抑制癌细胞的生长。
这些药物的研发和应用，使得许多原本无法治愈的疾病得以治愈，提高了人们的生活质量和预期寿命。
其次药学有助于维护公共卫生安全，通过对药物的合理使用、药物不良反应的监测和控制等方面的研究，药学为公共卫生提供了有力支持。
例如疫苗的研发和推广可以有效预防传染病的发生和传播，减少疫情对人类社会的影响；抗菌药物的使用指导和监管可以避免抗生素的滥用和耐药性的产生，保障了人们的健康权益。
抗肿瘤药物
抗肿瘤药物发展综述摘要：近几年来抗肿瘤药物新进展，包括新的细胞毒性抗肿瘤药，针对关键靶点的新型抗肿瘤药如摘要:细胞色素P450(CYP)代表了一大类可催化大量内源性和外源性底物代谢的亚铁血红素酶系.肿瘤治疗中靶向CYP酶系的第一个成功应用是治疗乳腺癌的高效CYP19抑制剂(芳香酶)的开发.芳香酶抑制剂为雌激素依赖型肿瘤的激素去势疗法开辟了新纪元.本文首次全面分析了在药物开发中通过抑制或利用CYP酶系治疗肿瘤的策略.关键词:细胞色素P450酶系统;抗肿瘤药1.正文细胞色素P450(CYP)是一类普遍存在的包含单铁原卟啉Ⅸ辅基的亚铁血红素的蛋白质大家族.大多数CYP(分为Ⅰ,Ⅱ级)以各种单氧合酶形式存在.按功能,CYP可分为两类:(1)在内源性分子代谢中起特异性作用(如激素);(2)非特异性作用于外源性分子(如药物,化学药,天然产物等).所有这些CYP都可为化疗及化学防护提供可能的靶点.绝大多数的CYP曾经被认为是特异性肝酶.研究表明,负责维生素A(全反式维A酸;ATRA)和维生素D(1α,25 二羟基维生素D)抗肿瘤代谢产物代谢的CYP表达,是由其在靶细胞中(包括肿瘤)的底物所诱导的.已确定CYP家族中的CYP1,CYP2,CYP3存在于健康和癌变肝外组织中.最近已确定CYP2W1具有肿瘤特异性表达.这些结果表明,CYP在肿瘤的形成和发展中有重要作用.利用天然或合成小分子靶向CYP在肿瘤预防和治疗中有巨大应用前景.靶向CYP的策略包括:(1)设计能抑制酶的分子;(2)设计能被酶激活的前药;(3)能靶向酶免疫反应的免疫治疗;(4)在肿瘤细胞中表达特异CYP的基因治疗.本文重点介绍了基于(1)(2)策略的能靶向CYP的小分子,包括治疗和预防肿瘤的激素,维生素及生物异源物质代谢.2 CYP和激素依赖性肿瘤2.1 芳香酶(CYP19)治疗乳腺癌(BCa)的芳香酶抑制剂的开发是抑制CYP应用于肿瘤治疗中的成功范例.多年来,绝经后妇女激素依赖型BCa的标准药物治疗是使用抗雌激素药他莫昔芬阻断雌激素(E)与雌激素受体(ER)结合.但他莫昔芬有许多缺点,它在许多组织中是部分ER激动剂,且会产生他莫昔芬耐药性.一种替代他莫昔芬治疗的方法是抑制雌激素合成.此方法的靶点是芳香酶,它能催化由雄激素到雌激素转化(芳香化)的限速步骤.第一个成功的芳香酶抑制剂是福美坦(4 羟雄烯二酮,4 OHA)在1977年被证明对BCa有效.由此又开发了几个芳香酶选择性抑制剂,都已被批准用于治疗BCa,且临床试验证明作为一线治疗药物对治疗患有激素敏感型BCa的绝经后妇女较他莫昔芬更有效.2.2 17α 羟化酶/17,20 裂解酶(CYP17)芳香酶抑制剂的临床成功提出一个问题,即类似方法是否可用于治疗雄激素依赖性肿瘤,如前列腺癌(PCa).目前雄激素去除仍是进展性PCa的标准疗法.一般通过促黄体素释放激素(LHRH)或促性腺素释放激素(GnRH)激动剂和抗雄激素药(AR拮抗剂,如比卡鲁胺,氟他胺)治疗而达到去除雄激素的目的.但LHRH和GnRH激动剂不能完全阻止肾上腺(大概合成总睾酮的10%)合成睾酮,且抗雄激素药可作为表达变异和(或)过度表达AR的PCa细胞的弱激动剂.总之雄激素在激素顽固性PCa中起到重要作用.而且最新研究表明,脂肪组织可产生雄激素.因此可全身性抑制雄激素产生的化合物(与全身性抑制BCa中雌激素产生相似)能更有效地治疗PCa.生成睾酮的最后一步需要同一种酶[17α 羟化·26·InternationalJournalof PharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1) 酶/17,20 裂解酶(CYP17)]催化两个连续反应.因此,CYP17成为全身性抑制雄激素生成的靶点.酮康唑是抗真菌药物,可非特异性抑制许多CYP酶,已成为临床上治疗进展性激素顽固性PCa的二线用药,且对抗雄激素药氟他胺不敏感的患者有效.尽管酮康唑疗效很好,但研制更有效的选择性CYP17抑制剂必然比酮康唑更具治疗优势,如阿比特龙(abiraterone)已进入Ⅱ期临床试验.已研发出几种能直接抑制CYP17及雄激素受体的分子,其中VNl124 1是目前唯一在体内抑制PCa生长疗效好于去势的CYP17抑制剂/抗雄激素药.3 抑制维生素代谢3.1 25 羟基维生素D324 羟化酶(CYP24)维生素D是通过皮肤暴露于紫外线B光谱(UVB)辐射而合成的.维生素D的一个活性代谢产物1,25 D3能起到类似睾酮(T),E的激素作用.但与T和E不同,由于1,25 D3能在包括结肠,前列腺在内的许多肿瘤细胞中抑制增殖,促进分化并诱导凋亡,1,25 D3被认为有抗癌作用.1,25 D3用于预防肿瘤也得到流行病学研究的支持,研究表明某些肿瘤发病率与日光暴露呈负相关.1,25 D3由CYP24催化在C 24位通过羟基化而失活.与相应正常组织相比,CYP24在肺和结肠肿瘤中的显著过度表达支持了其在肿瘤起始和发展中的作用.因此控制CYP24酶活性有利于1,25 D3的抗肿瘤活性.限制CYP24活性的策略包括下调酶表达或抑制酶本身.染料木黄酮(genistein,一种天然酪氨酸激酶抑制剂)是一种天然的具有抗肿瘤活性的类异黄酮,同CYP27B1(25 羟基维生素D 1α 羟化酶)一样能抑制CYP24转录.临床前研究已广泛评价了染料木黄酮及不同合成衍生物,结果表明作为化学防护和辅助化疗手段效果较好,需临床试验进一步评价.最近合成了能抑制CYP24表达的1,25 D3类似物QW 1624F22.QW 1624F22不具有1,25 D3的血钙副作用.已证明在裸鼠中QW 1624F22比1,25 D3类似物EB1089能更有效地抑制异体移植的成神经细胞瘤.而且QW 1624F22在1,25 D3存在时也能抑制CYP24表达,并与1,25 D3协同作用抑制细胞增殖.这些临床前研究结果说明可将QW 1624F22开发成抗肿瘤药.很显然,能与CYP24结合并直接抑制酶活性的小分子同样对某些肿瘤有效.目前由于非选择性CYP抑制剂酮康唑可抑制CYP17,已用作治疗激素顽固性PCa的辅助用药. 利阿唑(liarozole)最初设计为可抑制CYP26的CYP抑制剂,现已证明也能抑制1,25 D3羟基化,并与1,25 D3协同作用于非雄激素依赖性DU 145PCa细胞.但利阿唑和酮康唑对CYP27B1抑制作用比对CYP24抑制作用更强,这就严重限制了其疗效. 由于以上限制,选择性CYP24抑制剂更具治疗优势.已开发了强效吡咯类CYP24抑制剂,其先导化合物VID400对CYP24的选择性远远高于CYP27B1.最近也开发了1,25 D3的砜类似物,已证明其先导化合物NH苯砜亚胺对CYP24特异性很强(IC50为7 4nmol·L-1),而CYP27B1的IC50为554nmol·L-1,CYP27A1的IC50>1000nmol·L-1.3.2 全反式维A酸(ATRA)羟化酶(CYP26)ATRA是维生素A最具生物活性的代谢产物.尽管ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病的临床前疗效和临床效果较好,但ATRA对人类肿瘤的总体临床疗效并不佳,其局限性在于患者抵抗性的产生. 同1,25 D3类似,抗性的产生部分归因于在体内ATRA通过C 4位羟基化快速代谢.这就需要设计研发能抑制ATRA代谢的新药,这种药被称为维A酸代谢阻滞剂(RAMBA).某些癌症包括急性早幼粒细胞白血病,PCa,BCa和非小细胞肺癌都高水平表达CYP26.这使人们对可特异性靶向CYP26的RAMBA产生了浓厚兴趣.利阿唑是第一个也是唯一临床上用于肿瘤患者的RAMBA类药物.利阿唑在PCa临床前模型中及作为去除雄激素失败的二线用药均疗效较好.随后研究的化合物R115866和R116010均为CYP26更强效的选择性抑制剂,且在临床前肿瘤模型中疗效较好.已开发的新型化合物还包括吡咯类维生素A,苯乙酸衍生物和2,6 双取代萘,所有上述化合物均具针对CYP26的强抑制作用.研究结果证明了RAMBA对激素顽固性肿瘤的有效性.4 外源代谢CYP和肿瘤4.1CYP1CYP1酶在人体中表达3种类型:CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1.CYP1家族的所有成员仅在肝外组织表达,但CYP1B1很独特,它在许多与正常组织相关的肿瘤中过度表达.这使人们对CYP1B1产生了很大兴趣.CYP1B1在肿瘤发生中的作用得到以下证据支持:(1)表达增加;(2)能激活几种致癌·36·国际药学研究杂志 2008年2月第35卷第1期物,其化学类型包括多环芳烃(PAH),杂环胺,芳香胺和硝基多环烃.最重要的是CYP1B1在雌二醇代谢中可催化雌二醇C 4位羟基化.C 4位羟基化在雌激素相关肿瘤发生中有重要作用,这包括2个原因:(1)4 羟雌二醇是强效雌激素受体(ER)激动剂,它对ER的亲和力比雌二醇高1 5倍;(2)4 羟雌二醇接下来转变为3,4 醌雌二醇,它可与DNA结合形成可产生变异的不稳定加成产物.化学预防的一个显著策略是抑制CYP1B1.CYP1B1敲除小鼠对7,12 二甲基苯[a]蒽(DMBA)诱导形成的肿瘤有强抵抗性.这些研究说明能阻断CYP1B1表达或活性的化学预防药物的潜在疗效和安全性.如前所述,CYP1家族成员受多环芳烃受体(AhR)转录调控.由于CYP1A1和CYP1B1是通过AhR诱导CYP1表达的多种致癌物活化所必需的,所以用AhR拮抗剂治疗是切实可行的化学预防策略.最近黄酮类———山萘酚被证明可抑制与AhR结合的激动剂,能诱导AhR/ARNT/DNA复合物形成及CYP1A1表达的激动剂.其他天然的CYP1家族表达抑制剂包括可抑制CYP1A1表达和活性的5,7 二甲氧基黄酮及芪类植物雌激素白藜芦醇.除AhR抑制剂外,已评价了一系列天然和合成化合物直接抑制CYP1家族酶活性的能力.已确证多种化合物分子为强效抑制剂,如合成芳香族,香豆素,类黄酮和二苯乙烯类化合物.基于CYP1化疗的另一个策略是将非活性前药活化成细胞毒性化合物.据报道白藜芦醇在肿瘤细胞里通过CYP1B1可被活化成活性抗癌药piceatannol.另一个化合物phortress是苯并噻唑的前药,已进入Ⅰ期临床试验.此药在体内外对抗敏感性肿瘤均表现出良好的临床前疗效.继phortress之后,aminoflavone[2 (3 氟 4 氨基苯) 5 氨基 6,8 二氟 7 甲基 4H 1 苯并吡喃 4 酮] 最近也进入Ⅰ期临床试验.目前尚不清楚phortress或aminoflavone的长期疗效.如前所述,某些肿瘤发生涉及到AhR活化及诱导CYP1家族蛋白.从长远角度看,诱导CYP1表达的弊大于利.phortress和aminoflavone的优良临床前结果能否转化成良好的临床疗效尚需时间验证.设计成能被肿瘤特异性CYP1B1活化的前药还具有另外的安全性优势:不必诱导CYP1酶.DMU135即是一种这样的分子.DMU 135在肿瘤内被CYP1B1转化成活性代谢产物DMU 117,DMU 117是强效非选择性酪氨酸激酶抑制剂(也可能是一种COX抑制剂).DMU 135正被开发成化学防护药,是第一个特异性靶向于CYP1B1激活的前药.4.2 CYP2在肝外组织中发现了许多CYP2家族成员.值得注意的是人类基因组计划发现了4个新型CYP:CYP2S1,CYP2R1,CYP2U1和CYP2W1.这些酶在异物代谢及内源性代谢中均很重要.目前尚不清楚这些酶在肿瘤发生和进展中的潜在作用.由于最近CYP2W1被确证为一种肿瘤特异性CYP(尤其在肠肿瘤和肾上腺肿瘤中),所以对其尤为感兴趣.进一步研究需确定此酶是否能作为肠肿瘤和肾上腺肿瘤预防或治疗的潜在靶点(无论通过抑制或活化前药).4.3 生物还原性前药AQ4N拓扑异构酶抑制剂前药AQ4N{1,4 二[2 (二甲氨基 N 氧化物)乙氨基] 5,8 二羟基蒽 9,10 二酮,Novacea}以独特的方式诱导肿瘤细胞内外源性代谢CYP的表达.已知肿瘤微环境常处于缺氧状态,而AQ4N仅在缺氧肿瘤微环境中才被CYP3A4,CYP1A1和CYP1B1活化成其碱性胺AQ4.由于缺氧细胞能抵抗化疗和放疗,AQ4N正被开发成辅助治疗手段.AQ4N已进入Ⅰb/Ⅱa期临床试验.5 结语靶向CYP酶的肿瘤治疗研究已取得很大进步,如芳香酶抑制剂已改变了雌激素依赖性肿瘤(如BCa)的治疗方法,同时类似方法也为抑制雄激素生成而战胜ARPCa铺平了道路.能阻断负责1,25D3和ATRA(即RAMBA)代谢的CYP分子在对抗某些肿瘤的维生素治疗中也具有优势.生物异源物质代谢物CYP1A1和CYP1B1在致癌物活化和化疗药钝化中的潜在作用说明抑制这些酶能产生较好疗效.而且利用肿瘤细胞中的CYP表达设计在肿瘤中能被CYP活化的前药,如phortress,氨基黄酮,DUM 135和AQ4N.在所讨论的药物中,只有芳香酶抑制剂已取得临床成功.其他CYP导向疗法的临床前成功是否能在临床中实现尚需进一步研究.但无疑CYP导向药物为肿瘤化疗提供了一条崭新的途径. ·46·InternationalJournalofPharmaceuticalResearch 2008Feb;35(1)酪氯酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂以及基因疗法等。
中药抗肿瘤制剂多方位研究进展
中药抗肿瘤制剂多方位研究进展综述中药抗肿瘤制剂在物质基础、多靶点作用、制剂新工艺方面的研究进展，指出需要着重关注的内容，提出中药抗肿瘤制剂物质基础和多靶点作用等是研究的主要方向。
[Abstract] Summarize the research of anti-tumor preparation of traditional Chinese medicine(TCM) on components,multi-target effects and preparation process and point out the contents which are needed to pay more attention on. Identify that the main research directions are components and multi-target effects.[Key words] Preparation of Traditional Chinese Medicine; Anti-tumor; Components; Multi-target; Preparation process恶性肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一。
临床上，对肿瘤采取综合治疗的措施，即手术、放疗、化疗相结合的治疗方法。
化疗可起到一定的治疗作用，但伴随着免疫抑制、骨髓抑制等严重毒副反应，未必能确实提高患者的生存质量、延长寿命。
中药抗肿瘤制剂具有毒副作用小和多靶点抗肿瘤的优势，在物质基础及多靶点作用等方面的研究有很大进展，本文对此作一综述。
1 中药抗肿瘤制剂物质基础研究由于中药作用的整体性、中药成分和作用机制的复杂性，使中药抗肿瘤制剂药效物质基础的阐明进展缓慢，成为制约共发展的瓶颈。
寻找合理的研究方法，阐明药效物质基础及作用的本质，建立科学的质量控制方法，是研究的关键问题。
物质基础的研究主要运用“分离解析”研究思路及植物化学逐步分离、药理活性示踪模式。
CRABP2在肿瘤发生发展中的作用研究
◇综述与讲座◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%/0012))3334565104578&'	:;<&=>%?2=( -&&'&& '- &-收稿 &'&& %% %(修回国家自然科学青年基金项目（=%@'#(%@）刘佳佳，女，研究生在读，主管药师，研究方向：临床药理学。
H 8:IJ2/PJJ76I:6I:JIOL%(#478武静，通信作者，女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学。
H 8:IJ23O6I;ZL NQO4PQO45;!*XDc&在肿瘤发生发展中的作用研究刘佳佳%，高岩&，张业慧#，武静#%乐陵市人民医院药剂科，乐陵&.#(''，山东；&山东大学第二医院药学部，济南&.''''，山东；#山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）药学部，济南&.''%$，山东摘要 视黄酸（TP0I;7I5:5IQR *X ）是维生素X 的代谢中间产物，在胚胎发育和细胞的生长及分化过程中发挥重要作用。
细胞视黄酸结合蛋白&（5PJJOJ:T TP0I;7I5:5IQ aI;QI;Z 1T70PI;N &R !*XDc&）是一组低相对分子质量的胞内蛋白，其主要生理功能之一是将*X 运输到细胞核中，与视黄酸受体（TP0I;7I5:5IQ TP5P107TR *X*）结合，从而调控特定的下游信号通路来发挥作用。
研究发现，!*XDc&的异常表达与人类恶性肿瘤密切相关，能通过调节诸多生长或凋亡相关通路或关键生物学分子，影响肿瘤的发生、发展。
肿瘤微环境中周细胞参与肿瘤转移的研究进展
网络出版时间：２０２３－０９－２７１５：４２：３７ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０９２６．１４２８．０１２肿瘤微环境中周细胞参与肿瘤转移的研究进展章 腾１，宋梦瑶１，钱 程１，赵 杨１，２，陆 茵１，３，４（南京中医药大学１．药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，２．医学院·整合医学学院生物化学与分子生物学系，３．江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，４．江苏省中医药与再生医学研究国际合作联合实验室，江苏南京 ２１００２３）收稿日期：２０２３－０５－１１，修回日期：２０２３－０７－２２基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８２００３９９１）；南京中医药大学国家自然科学基金配套资助项目（ＮｏＸＰＴ８２００３９９１）；江苏省特聘教授资助项目（Ｎｏ０１３０３８０２１００１）；江苏省研究生科研创新项目（ＮｏＫＹＣＸ １７９４）作者简介：章 腾（１９９９－），男，硕士生，研究方向：中药抗肿瘤药理，Ｅ ｍａｉｌ：ＺＴ１４８０２８３４１２ｑｑ＠１６３．ｃｏｍ；陆 茵（１９６３－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药抗肿瘤药理，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｕｙｉｎｇｒｅｅｎ＠ｎｊｕｔｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０８００８文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１０－１８１９－０５中国图书分类号：Ｒ３２９ ２４；Ｒ３６４ ３；Ｒ７３０ ２；Ｒ７３ ３７摘要：周细胞是血管壁细胞的重要组成部分，具有调控血流量、清除或吞噬细胞碎屑等作用，是一种包裹全身毛细血管的收缩细胞。
它控制血管通透性并参与血管的发育，是血管生成和血管功能的重要调节者和潜在药物靶点。
周细胞也被认为在肿瘤微环境中发挥着关键作用，尤其是在肿瘤生长和远端转移过程中。
因此，该文对参与肿瘤血管生成的周细胞与肿瘤转移之间的关系以及靶向周细胞治疗肿瘤进行综述，以期能为后续的研究提供依据。
分子药理学
.
27
1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者
Alfred G. Gilman . Martin Rodbell 28
G蛋
白偶
联系
统：
表面
受体
(七次
跨膜)、
G蛋
2021/7/18
.
22 22
2021/7/18
.
23 23
（二）G蛋白偶联受体
• G protein coupling receptors，GPCRs • 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过
分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构 • 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
➢M3和M4之间有一较长的细胞 内区，此区氨基酸序列高度
➢受体上识别配体并与之结合
的位点，门控着离子通道
.
19
乙酰胆碱受体的结构与其功能
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20
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21
• γ-氨基丁酸(GABA)是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作 用下脱羧而成，是一种中枢抑制性神经递质。
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10
受体药理学
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神经递质与受体
Henry Dale Otto Loewi
1875 - 1968
1873 - 1961
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
Loewi´s Experiment
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12
细胞内受体：核受体
受体 细胞膜受体
离子通道型受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体
活化型高分子量激肽原潜在的抗肿瘤作用及其分子机制
活化型高分子量激肽原潜在的抗肿瘤作用及其分子机制徐秀月;杨威
【期刊名称】《中国生物化学与分子生物学报》
【年(卷),期】2006(22)9
【摘要】高分子量激肽原是血浆中一种多功能的糖蛋白,与血液凝固的启动、补体反应及炎症发生等有密切关系.新近的研究显示,活化型高分子量激肽原具有潜在的抗肿瘤作用.本文综述活化型高分子量激肽原在细胞粘附和血管生成中发挥的抑制作用及其活性区域,抑制细胞迁移、增殖并诱导细胞凋亡的作用,及其在细胞表面的作用位点和分子机制.活化型高分子量激肽原作用机制,包括抑制细胞DNA的从头合成,使细胞周期蛋白D1表达下降,以及通过影响细胞内信号通路发挥其活性效应等.深入研究活化型高分子量激肽原在细胞表面作用的信号转导通路可能是今后抗肿瘤研究途径之一.
【总页数】6页(P691-696)
【关键词】高分子量激肽原;细胞粘附;血管生成;细胞迁移和增殖;细胞凋亡
【作者】徐秀月;杨威
【作者单位】中国医科大学附属二院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】Q7;R73
【相关文献】
1.低分子量壳寡糖改善Ⅱ型糖尿病大鼠症状及其作用机制研究 [J], 王鑫;林强;田平芳;桑帅;高伟
2.低分子量肝素对妊高征大鼠肾脏病变的保护作用及机制初步探讨 [J], 于昕;林延峰
3.人乳腺癌B7-H3分子的高表达及其抑制T淋巴细胞活化增殖作用的机制 [J], 浦勇;吴玉玉;茆勇;华东
4.基于反向分子对接和网络药理学确定冬凌草甲素抗肿瘤的潜在作用机制 [J], 刘伟; 张彦忠; 白素平
5.基于反向分子对接和网络药理学预测木兰花碱抗肿瘤的潜在作用机制 [J], 唐晓龙;金庆江;王瑞平;王鑫;滕钰浩;汤海林;周逸群;尹浩;金庆雷
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近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康， 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展， 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。
本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一， 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种， 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死， 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活， 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。
随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物， 因为这类药选择性高、 毒性低。
文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况近几年， 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点， 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点， 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移， 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
分析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位， 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。
1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一,性肿瘤中处于高度激活状态， 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为 酪氨酸的类似物， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制肿瘤细胞增殖， 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。
阿西替尼是FDA 于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3, 临床上主要用于其他治疗无效的晚期RCC 患者。
1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 能将细胞外信号转导至 细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。
部分突变的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(B R AF)是该通路重要的转导因子， 位于MAPK/R K 通路入口。
研究显示， 黑色素瘤患者存在 B R AF 蛋白突变， B R AF 蛋白的活性激增， 引起肿瘤细胞恶性增殖。
MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。
dabrafenib 为B R AF 抑制剂，适用于携带B R AF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有 野生型 B R AF 的黑色素瘤患者治疗。
FDA 还批准曲美替尼 ( trametinib) 作为首个上市的分裂原活化MEK 抑制剂。
trametinib作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是 不适用于既往接受过 B R AF 抑制剂治疗的患者。
1.1.4 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶， 杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。
由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼 (olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的 PAR 抑制剂，具有治疗DN 够复缺陷的肿瘤的潜力。
olaparib 国际多中心 II 期临床试验结果表明， 其作为一种单药疗法， 可用于携带 BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。
2014 年12 月胶囊剂型的药物已被 FDA 批准 用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行 III 期临床试验。
该通路在多种恶 2014 年1 月13 日美 国吉利德科学公司申请 idlalisib用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤 ( iNHL) ，该药是首 个上市的磷脂酰肌醇 -3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。
idlalisib 通过抑制 PI3K delta1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物由于肿瘤发病复杂，单靶点小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性，往往不能达到明显地治疗效果。
然而，多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。
因此，多靶点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。
马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发，2013年7月20日FDA批准上市。
afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGF R HE R 2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，在与EGF R HE R 2酪氨酸激酶结合后，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EG R -HE R 2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的肿瘤细胞仍然有效。
1.3 抗体靶向药物主要为单克隆抗体靶向药物，单克隆抗体靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。
近5 年来FDA 先后批准了9 种单克隆抗体药物用于肿瘤治疗，其作用靶点主要集中在以下几个方面：以白细胞分化抗原CD 分子为靶点的单抗，以血管内皮生长因子( VEGF) 为靶点的单抗，以HER2为靶点的单抗，以细胞毒性T细胞抗原-4( CTLA-4) 分子为靶点的单抗。
2 抗肿瘤药物新靶点的研究【3】2.1 端粒酶粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。
端粒是细胞必需的遗传组分，它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能，通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变，补偿染色体末端遗传信息的丢失，细胞因此获得永生化。
恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。
因此，在正常细胞到肿瘤细胞的转变中，端粒酶是关键性物质，是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点，为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。
抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点，主要通过以下方法：①核酶：核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA其与RNA结合时可以以序列特异性方式，同时对RNA进行切割，从而使具有的生物学功能市区；②基因疗法：反义核苷酸是根据端粒酶RNA 模板序列而进行设计，其可通过对模板作用进行阻断，从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的，如Geron公司研发生产的GRN163L(Imetelstat) ，其正属于一种小分子端粒酶抑制剂，它是一种脂肪修饰的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，通过与模板端粒酶RNA(hTR之间的互补，目前临床中川B和”期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药］进行治疗的试验已进入H期；③诱导分化药物：端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制，但是当细胞发生癌变后，其活性则被重新激活，通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制；④逆转录酶抑制剂：端粒酶属于一种逆转录酶，因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制，这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。
2.2 DNA 甲基转移酶【3】DNA甲基转移酶(DNA methytransferase , DNMT是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands) 的胞嘧啶5 位碳原子上的过程，在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用；同时，又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质。
在发生癌变的细胞中，其DNA甲基转移酶由于活性异常活跃，由此新增的过度甲基化随处可见。
癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT和SAHH结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常，其结果会导致复合酶活性特别强，由此癌细胞的调节分化功能则丢失。
特异癌蛋白质与MAT 和SAHH发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。
因此，通过对DNA甲基转移酶活性的抑制，通过对DNA 的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死，这一思路，在科研工作者中已经收到越来越多的重视，在药物化学研究中对于DNA 甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。
目前，较多的DNMT抑制剂正在研究开发，其化学结构主要分为核苷及非核苷两大类。
核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。
在DNA复制过程中核苷类DNMT抑制剂可以掺入DNA然后受到DNA甲基转移酶识别，通过与DNMT半胱氨酸残基上的巯基共价结合由此而达到使酶失活的目的。
因核苷类DNMT抑制剂存在着固有的细胞毒作用，而非共价结合的非核苷类DNMT抑制剂具有较高的特异性，能够对DNMT的活性部位进行直接阻断，由此使核苷类DNMT抑制剂与酶二者之间的共价结合所引起的的毒副作用得到有效避免。
因此，目前非核苷类DNMT抑制剂的开发是人们研究的重点。
2.3 缺氧诱导因子【3】肿瘤组织大部分区域氧浓度由于受到新生血管不规则和肿瘤组织生长迅速等因素的影响，相比正常组织氧浓度而言更为低，即处于缺氧状态。
缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征，与肿瘤迁移、良性肿瘤向恶性肿瘤进展、肿瘤耐受化疗和放疗等有着密切联系，通过对肿瘤细胞的缺氧环境有效的利用，有选择性的进行杀灭和抑制其生长，是治疗的新思路。
HIF 有3种亚型，分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3。
HIF-1是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子，控制众多基因的表达，影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成，促进肿瘤细胞在缺氧条件下生长、迁移等。
HIF-1 还可以通过激活B 细胞慢性淋巴性白细胞/ 淋巴瘤家族成员如BCL2 等的转录或增加p53 基因产物的稳定性，最终诱导细胞凋亡。
下调HIF-1 水平可以作为肿瘤治疗手段。
由于细胞内对HIF-1的调控主要通过其a亚基进行，因此HIF-1 a抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。
2.4 基质金属蛋白酶【3】基质金属酶(MMP)，是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，细胞外基质中各种蛋白成分几乎都能够受到其降解，使肿瘤细胞侵袭的组织学屏障受到破坏，在肿瘤侵袭转移中具有至关重要的作用。
MMPs抑制剂主要包含天然和人工合成两大类；天然抑制剂有金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)和a -巨球蛋白(a -macroglobulin)。