成纤维生长因子23与慢性肾脏病关系的研究进展

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FGF-23与慢性肾脏病的磷代谢

１１ＦＦ一２．Ｇ３的分子结构及受体
ＦＧＦ一２是成纤维细３
一
２一羟化酶合成ｌ１。ＦＦ一２４９１Ｇ～Ｊ３诱导ＮＰａｉⅡａ的变化和羟
胞生长因子（ｉｏｌｔｒｈｆｔｒ，Ｇｓ家族的成员Ｉ，ｆｒｂａｏｃｓＦＦ）ｂｓｇｗｔａｏ３与化酶的表达不依赖于ｌ２一（Ｈ）ｔ生素Ｄ受体系统，，，５０２ＶｉＤ小鼠ＦＧＦ一２序列有７％的一致性，ＦＦ一１３２与Ｇ９和ＦＦ一２但ＦＦ一２作用于肾脏的具体部位和受体尚不清楚。体外研Ｇ１Ｇ３
ＣＤ时长期钙磷代谢紊乱除了引发甲状旁腺功能亢进、物Ｋ矿
质和骨代谢异常，尚可引起免疫功能低下，移性钙化，括转包
鼠的基因研究表明，环中ＦＦ一２为一种激素，主要的循Ｇ３作其
肺、心肌、心脏瓣膜、血管等，这些病理生理改变不仅引起Ｃ生理作用包括：１通过近曲小管上皮细胞刷状缘膜上的钠一ＫＤ（）诸多的临床表现，使患者的生存质量下降，而且与ＣＤ的病死磷协同转运蛋白ＩａＮａｉｌａ的内移和降解增加尿磷的排泄，ＫＩ（Ｐ）Ｉ率增加相关联ｌ。ＦＦ一２】ＪＧ３是晚近发现的最重要的调磷因减少肾脏无机磷重吸收，调节磷的排泄；用突变型ＦＧＦ一２３可ＮＰ）Ｆ３转子（ｈｓｈｔｎ）Ｐｏｐａｉ之一，ｏｎ本文就ＦＦ一２Ｇ３的生物学特性及其与以抑制肠道钠磷协同转运蛋白（ａｉⅡｂ的数量，ＧＦ一２慢性肾脏病的磷代谢作一综述。

成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者的骨和矿物质代谢紊乱

ＭＰ）ＥＥ、分泌型卷曲相关蛋白４ｓｃｅｅｒｚｌｄ（ｅｒｔｄｆｉｚｅ
ｒｌｔｄｐｏｅｎ４ＦＰ）ｅａｅｒｔｉ，ｓＲ４和成纤维细胞生长因子７ＦＦ）１；其中ＦＦ３为血磷的调控激素成（Ｇ７ｌ］Ｇ２作为研究热点。０９ＫＤＱ骨和矿物质代谢指南的２０年／ＯＩ新问题中指出：ＦＦ３Ｇ２是血磷的主要调节激素，可作为ＣＤ展和ＣＤ透析患者死亡的生物学标志，并Ｋ进Ｋ
收：并且不依赖于ＰＨＴ：② 下调２羟维生素Ｄ１Ｑ５的
羟化酶表达，上调２羟维生素Ｄ２羟化酶表达；５的４
从而减少活性维生素Ｄ（，５二羟维生素Ｄ的生成，１２一）
ｇｏｔａｔｒ２，ＦＦ３、细胞外基质磷酸糖蛋ｒｗｈｆｃｏ一３Ｇ２）
子包括：成纤维细胞生长因子２ｆｉｒｂｌｔ３（ｏａｂｓ
ＦＦ３的主要生理功能是降低血磷水平，主要Ｇ２通过：①抑制近端肾小管刷状缘上２ａ和２ｃ型Ｎ－ａ
Ｐ协同转运蛋白的表达，减少尿液中磷酸盐的重吸
白（ａｒｘｅｔａｅｌｌｒｐｏｐｏｌｃｐｏｅｎｍｔｉｘｒｃｌｕａｈｓｈｇｙｏｒｔｉ，
促进水溶性、低活性的２，２一４５二羟维生素Ｄ生成，从而减少肠道中磷酸盐的吸收。

成纤维细胞生长因子-23与慢性肾脏病

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７・４
中国医师进修杂志２０年３２第３卷第３综合版ＣｉｏｇｄＭｄＭｒ５０７Ｖ．，ｏ１０７月５日０期ｈＪｓｒｅ，ａｈ２ｔ２０，ｄ３Ｎ．２ｎｔａＰｃｈ０３
血症，但其血钙水平是正常的，与传统所认为的钙磷之间这
被动的反向调节关系并不一致。最近的研究发现，成纤维细胞生长因子（Ｇ）２ＦＦ一３是调节人体磷酸盐内环境稳定的关键因子之一，它不直接影响钙的内环境稳定。现就ＦＦ２Ｇ－３在
ＦＦ２的作用需要肝素样分子的存在，Ｇ－３Ｇ－３ＦＦ２结合并激活
肾脏近端肾小管上皮细胞表达的ＦＦ受体３ｃ通过有丝分Ｇ，裂原激活的蛋白激酶途径实现它的生物学作用。另有研究表明，Ｇ一２结合并激活ＦＦ受体１．．．，过度硫酸ＦＦ３Ｇ２ｃ３ｃ４ｃ化的氨基葡聚糖可以增强ＦＦ一２Ｇ３促有丝分裂的能力，
的稳定是由涉及钙内环境稳定的因子调节的，如维生素Ｄ和甲状旁腺素（）但后来研究表明限制饮食中磷酸盐的摄唧，人可降低血ＰＨ的浓度，延迟或改善继发性甲状旁腺功能ｒ
亢进的发生，这一作用不依赖于血中的钙或钙化醇水平；另
用【，酸盐负荷可引起血ＦＦ一３ｇ磷１Ｇ２水平增加，使尿中磷酸
盐排泄增加，抑制肾脏１２，５一（Ｈ），Ｏ ’ 的产生，Ｄ因此，在生理
外，比较罕见的遗传性疾病研究中，在如常染色体显性遗传
性低磷血症软骨病（ＤＩ）Ｘ一ＡＨ￣、连锁低磷酸盐血症（Ｌ、ＸＨ）致瘤性骨软化（Ｏ，ＯＭ）也发现尽管这些患者存在反常的低磷

成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病-骨矿物质代谢的研究进展

ｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）常见并发症之一。近年来，人们发现成纤维细胞生长因子２３（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ２３，ＦＧＦ２３）在ＣＫＤ早期就参与了血
４型，但亲和力低。ＱＫｌｏｔｈｏ作为ＦＧＦ２３的共受体，
磷代谢的调节；并被证实与终末期肾脏病（Ｅｎｄｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）患者的高死亡率和高心血管事件发生率相关。本文就ＦＧＦ２３在。肾脏病领域的研究进展作一综述。１ＦＧＦ２３分子结构和生理功能ＦＧＦ２３属于ＦＧＦｓ家族中一员，相对分子质量为３２０００，基因定位于染色体１２ｐ１３，共有３个外显子及２个内含子，编码糖蛋白产物含２５１个氨基酸，首先切除前２４个氨基酸信号肽链，随后经ＧＡＬＮＴ３酶０一糖基化处理，成熟全段ＦＧＦ２３（ｉｎｔａｃｔＦＧＦ２３，ｉＦ — ＧＦ２３）分泌入血液。分泌过程中，氨基酸序列
结合位点。Ｋｌｏｔｈｏ蛋白是衰老基因Ｋｌｏｔｈｏ的编码
产物，共有Ｅ１．Ｋｌｏｔｈｏ、Ｋｌｏｔｈｏ和ＹＫｌｏｔｈｏ３种。

成纤维细胞生长因子23信号通路在慢性肾脏病及相关并发症中的作用

㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金资助项目氨基化纤维素治疗慢性肾衰大鼠高磷血症效果及减少主动脉钙化机制(H 2018201289)通信作者:邹丹丹,E m a i l :z d d 1992512@163.c o m成纤维细胞生长因子23信号通路在慢性肾脏病及相关并发症中的作用邹丹丹,张海松,汪煜(河北大学附属医院肾内科,河北保定071000) 摘要:慢性肾脏病(C K D )是由多种因素共同作用的慢性肾功能减退性疾病,其发生㊁发展及转归机制尚未完全阐明㊂C K D 发病隐匿,早期无明显体征,而随着病情进展,肾功能不断减退,由钙磷代谢紊乱引起的心血管并发症是C K D 患者的主要致死原因㊂成纤维细胞生长因子23(F G F 23)对钙磷代谢具有调节作用,可反映早期肾功能变化情况,因此C K D 患者血清中F G F 23及其相关信号通路的变化有助于及早评估肾功能㊂本文就F G F 23及其相关信号通路的研究进展作一综述㊂关键词:肾疾病;成纤维细胞生长因子23;信号通路;研究进展中图分类号:R 692 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1143-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.019 慢性肾脏病(C K D )作为世界范围内的一个主要公共卫生问题日益受到重视㊂美国肾脏数据系统(U S R D S )2019年度数据报告显示,美国C K D 的患病率仍逐年稳步上升,从2016至2017年,C K D 确诊比例从13.8%上升到14.5%,而终末期肾病(E S R D )的患病率增长了2.6%㊂在这些新增的E S R D 患者中,血液透析(H D )仍是他们首选的肾脏替代治疗模式㊂中国肾脏疾病监测网络(C K -N E T )2015年度数据报告显示,在1850万住院患者中C K D 患者占4.8%,合并其他非传染性慢性病患者中C K D 比例增加,尤其是糖尿病和高血压患者[1]㊂C K D 患者院内病死率为2.6%,伴有心力衰竭的患者院内病死率显著增加㊂大量的临床研究表明,年龄㊁性别㊁高血压㊁糖尿病㊁心血管疾病史及高尿酸血症都与C K D的发生发展密切相关[2]㊂C K D 患者因肾功能进行性衰退导致的E S R D 病例数逐年上升,而H D 和腹膜透析(P D )作为维持E S R D 患者正常病理生理水平的重要手段,其治疗成本较高㊂另外,透析并发症及相关感染,也使得E S R D 患者的生存质量存在着不可预知的风险㊂因此,对C K D 患者进行早期诊断㊁早期进行肾脏保护治疗㊁延缓肾功能的衰退㊁减少C K D 患者年透析次数不仅可以提高C K D 及E S R D 患者的生存质量,而且还可以减少相关治疗的医疗费用㊂1 F G F -23及K l o t h o 蛋白简介1.1 F G F 23 F G F 家族包括22个具有不同功能的成员,其中F G F 23是一类主要由骨细胞和成骨细胞产生的多肽,其相对分子质量为32000(251个氨基酸),定位在染色体12p 13上㊂在分泌过程中,血清全段成纤维细胞生长因子23(i F G F 23)可被降解成为N 末端F G F 23(n F G F 23)和C 末端F G F 23(c F G F 23),n F G F 23具有F G F 23受体(F G F R )结合域,可与F G F R 结合,c F G F 23则可与K l o t h o 蛋白结合,但只有i F G F 23才具有生物活性㊂F G F 23不同于F G F 家族其他成员的功能,其主要通过抑制近端肾小管对钠依赖性磷酸盐重吸收以及1α-羟化酶活性来调节血清钙磷水平㊂在C K D 早期,血清F G F 23水平随肾小球滤过率(e G F R )的降低逐渐升高,提示F G F 23可能作为C K D 的早期生物学标志[3]㊂F G F 23在肾脏㊁甲状旁腺等组织中起调节磷因子的作用,主要参与磷和维生素D 的代谢调控㊂F G F 23信号通路的异常与多种代谢性疾病尤其是C K D 的发生密切相关㊂F G F 23水平的不断升高是导致C KD 患者疾病进程加快㊁诱发并发症甚至最终死亡的主要因素㊂1.2 K l o t h o 蛋白 K l o t h o 蛋白作为F G F 23的结合蛋白,是F G F R 激活所必需的㊂事实上,K l o t h o 可以与多个F G F R 结合,并增强它们与F G F 23的亲和力㊂广泛表达的F G F R 与有限表达的K l o t h o 的共同表达提示可能是F G F 23作用的靶点㊂K l o t h o 蛋白主要分为3种亚型:α-K l o t h o ㊁β-K l o t h o 和γ-K l o t h o ㊂其中α-K l o t h o 主要以膜型(m K l o t h o)和分泌型(s K l o t h o )2种形式存在,m K l o t h o 主要在肾脏㊁甲状旁腺和脑组织中表达,参与F G F 23相关的钙㊁磷㊁骨代谢过程,s K l o t h o 则通过K l o t h o 基因选㊃3411㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.择性剪切㊁翻译表达后直接进入循环,在抗氧化㊁调控离子传递和W n t信号方面起着重要作用㊂2调控F G F23生成因素2.1局部因素 F G F23的翻译后修饰过程和受体结合特性一直受到广泛关注㊂然而,F G F23的调控机制尚不清楚,现有研究主要有以下几方面:①骨细胞分泌的牙本质基质蛋白1(D M P1)㊁磷酸盐调节蛋白(P H E X)㊁细胞外基质磷酸化糖蛋白(M E P E)及硬骨素(S O S T)能够调节F G F23水平㊂D M P1参与黏着斑激酶(F A K)介导的丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号通路,下调F G F23表达[4]㊂而D M P1和P H E X基因突变可激活骨中典型的F G F/F G F R 通路导致F G F23产量增加[5],M E P E的C端富含丝氨酸-天门冬氨酸基序(A S A R M基序)能够与P H E X 结合,并阻止M E P E被组织蛋白酶B降解为游离的A S A R M基序,从而促进骨的矿化过程㊂S O S T能够和W n t蛋白竞争低密度脂蛋白受体相关蛋白(L R P5/6)在胞外的结合位点,从而抑制W n t信号通路,干扰成骨细胞介导的骨形成,研究发现敲除S O S T基因的小鼠F G F23水平降低[6]㊂因此, D M P1㊁P H E X㊁M E P E和S O S T均对F G F23的表达具有调控作用㊂②目前研究发现,人类F G F2基因能够编码22k D a-34k D a的高分子量(HMW)核亚型和18k D a的低分子量(L MW)核亚型,HMW亚型通常存在于细胞内,能够协助细胞内成纤维细胞生长因子受体1(F G F R1)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(C R E B)的结合蛋白(C B P)/C R E B信号通路的核定位和激活,与F G F23启动子中的环磷酸腺苷反应元件(C r e)结合启动转录,L MW亚型则通过膜F G F R介导的磷酯酶Cγ(P L Cγ)和MA P K分别激活活化T细胞核因子(N F A T)和E26转录因子1(E T S1)以刺激成骨细胞中F G F23启动子活性[7]㊂③N o t c h受体胞内段(N I C D)是N o t c h信号通路的活性片段,在N o t c h受体与配体结合时,由γ-分泌酶作用使之从细胞膜水解出来,并转移到细胞核内,与N o t c h的下游效应蛋白C S L结合,从而激活N o t c h 靶基因的转录㊂N I C D转基因小鼠实验表明,F G F23在骨细胞中的表达受N o t c h信号途径的正向调控,并与H e s1和H e y1基因的上调有关[8]㊂2.2全身因素1,25(O H)2V i t D增加了E T S1水平,并且E T S1-V D R E/N u r r1复合元件在维生素D 激素调控F G F23m R N A的过程中起重要作用[9]㊂E T S1通过协助维生素D受体(V D R)使之与维甲酸X受体(R X R)结合形成V D R-R X R异二聚体,该二聚体与维生素D反应元件(V D R E)结合,激活下游核受体相关因子1(N u r r1),上调F G F23的表达㊂甲状旁腺激素(P T H)可与骨表面甲状旁腺激素1受体(P T H1R)结合,从而激活蛋白激酶A(P K A)通路,通过N u r r1结合于F G F23启动子区域,从而使得F G F23表达增加(图1)㊂C K D患者长骨中局部表达的K l o t h o可使F G F23水平升高[10],而M a等[11]指出s K l o t h o可通过抑制W n t/β-连环蛋白(β-c a t e n i n)信号通路抑制成骨样细胞UM R-106合成F G F23㊂这些数据表明,m K l o t h o和s K l o t h o对合成F G F23反应具有拮抗作用㊂其他因素如促红细胞生成素(E P O)㊁磷酸盐㊁钙㊁醛固酮㊁缺铁㊁代谢性酸中毒㊁雌激素㊁瘦素等也可增加血清中F G F23水平㊂3F G F23对C K D患者相关靶器官的调控作用3.1 F G F23对肾脏的调控α-K l o t h o与F G F R1c㊁F G F R3c和F G F R4结合形成的二元复合物允许F G F23与之结合,而硫酸乙酰肝素(H S)使形成的三元复合物进一步二聚化,从而激活下游的信号通路㊂F G F23与α-K l o t h o结合后,可使成纤维生长因子受体底物2(F R S2)和MA P K磷酸化,进而下调近端小管钠依赖性磷酸盐转运蛋白2a(N a P i-2a)和钠依赖性磷酸盐转运蛋白2c(N a P i-2c)在细胞膜上的表达,减少磷酸盐的重吸收㊂同时,在近端小管中,F G F23能够在K l o t h o存在时激活上皮细胞中细胞外调节蛋白激酶1/2(E R K1/2),下调1α-羟化酶(C Y P27B1)的表达,并增加24-羟化酶(C Y P24A1)的表达,从而降低1,25(O H)2V i t D的生成㊂S a k a n 等[12]指出,随着G F R的升高,K l o t h o在肾脏中的表达下降,因此,在C K D晚期F G F23对肾脏的作用减弱,高F G F23水平不仅不能有效调节钙磷平衡,反而出现一系列毒性作用,如继发性甲状旁腺功能亢进(S H P T)㊁佝偻病㊁左心室肥厚(L V H)㊁血管钙化等㊂3.2 F G F23与肾性贫血临床研究表明,血清高F G F23水平㊁低血红蛋白水平与贫血总体风险发生率之间存在相关性[13]㊂为了明确F G F23是否在红细胞生成中发挥作用,C o e等[14]利用F G F23完全缺失的小鼠和流式细胞术分析等工具,发现随着F G F23基因的失活,骨髓和外周血中造血干细胞(H S C)和红系祖细胞明显增加,并且E P O水平明显高于野生型对照组㊂更重要的是,将外源性F G F23注射到野生型小鼠腹腔后可产生相反的结果㊂另外,A g o r o等[15]利用5/6肾切除(N x)小鼠术后8周使用F G F23阻断肽进行贫血治疗,在该N x模型中, F G F23阻断肽单次腹腔注射可挽救肾性贫血㊂提示血清F G F23升高可负调控红细胞生成,降低肾脏㊃4411㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.E P O的释放,是H S C向红系分化的负中介;FG F23还可直接降低细胞周期G2/M期红细胞的比例,促进红细胞凋亡㊂此外,F G F23也可间接导致肾性贫血㊂S i n g h 等[16]指出,通过使用F G F23过表达的动物模型显示,F G F23可直接作用于肝脏,增强炎症环境㊂在血清F G F23水平不受控制的情况下,F G F23与肝细胞表面的F G F R4结合,激活P L Cγ/钙调神经磷酸酶(C a N)/N F A T信号通路,导致白细胞介素6(I L-6)和C反应蛋白(C R P)的合成和分泌增加,并且在F G F R4被药物抑制后,这些炎性标记物及其肝脏产物得到改善[17]㊂急性和慢性炎症可促进F G F23的生成,而血清F G F23水平过高又可直接刺激多种促炎性细胞因子的合成和分泌,从而形成一种恶性循环,导致广泛的组织损伤和C K D的加速进展㊂由于炎症环境的增强,促炎性细胞因子上调了肝内铁调素的产生[18]㊂而铁调素通过抑制胃肠道铁吸收并阻止循环铁从网状内皮系统释放到血浆中,导致铁代谢紊乱,使红细胞生成减少,引起肾性贫血[19]㊂3.3 F G F23对甲状旁腺的调控 S H P T是C K D患者的常见并发症,F G F23调节P T H的合成与分泌,它们之间存在着负反馈调节作用㊂在正常生理条件下,甲状旁腺细胞膜上可同时表达m K l o t h o及F G F R1,F G F23与m K l o t h o-F G F R1复合体结合可激活细胞内MA P K信号传导途径,使E R K1/2磷酸化,提高细胞内早期生长反应因子1(E g r-1)的转录水平,抑制P T H转录㊂同时,O l a u s o n等[20]发现,在K l o t h o基因缺失的小鼠中,F G F23激活N F A T C2途径,实现了其抑制P T H水平的作用,并且当该途径被阻断后,F G F23对P T H的调节作用也随之消失,可见F G F23可独立于K l o t h o信号通路抑制P T H的产生㊂然而,G a l i t z e r等[21]对C K D大鼠模型研究发现,与对照组相比,E S R D大鼠甲状旁腺组织中K l o t h o和F G F R1的转录及翻译水平均降低㊂在以尿毒症患者为研究对象的临床观察中,也得到了类似的结论[22]㊂因此,由于甲状旁腺对高水平F G F23的抵抗,血清P T H和F G F23水平均升高㊂引起S H P T的可能原因如下:血钙升高可激活甲状旁腺内的钙敏感受体(C a S R),导致MA P K级联反应,而E S R D的C a S R表达下降抑制该反应致使P T H水平升高,同时双特异性磷酸酶(D u s p)可加速MA P K失活;D u s p是F G F23-MA P K-E R K1/2信号传导途径的特异性负反馈调节因子,D u s p的过表达导致E R K失活;F G F23对1,25(O H)2V i t D存在负反馈调节,而1,25(O H)2V i t D可与V D R结合上调K l o t h o基因的转录,在C K D伴S H P T患者中,甲状旁腺V D R明显减少,F G F23可能通过下调1,25 (O H)2V i t D水平继而减少V D R表达,降低K l o t h o 水平㊂3.4 F G F23对心血管的调控3.4.1心肌肥厚动物实验表明,K l o t h o可能通过减少细胞表面存在的瞬时受体电位阳离子通道6 (T R P C6),在一定的应激条件下导致内向钙电流的减少,从而抑制心肌肥厚和炎症因子的产生㊂研究表明,L V H的C K D患者心肌细胞中F G F23表达增加[23]㊂此外,有证据表明,α-K l o t h o在心肌中的表达水平在生理上并不显著,但血清高浓度的F G F23可通过F G F R4介导的非依赖K l o t h o的信号转导途径直接作用于心肌细胞,F G F23与F G F R4结合后激活P L Cγ/C a N/N F A T信号通路,导致心室重构[24]㊂F G F23的局部分泌增加也可刺激F G F R4介导的信号传导,因此F G F23也可以旁分泌的方式参与L V H 的发生发展㊂3.4.2血管钙化血管钙化是一种异位性软组织矿化过程,可显著增加心血管疾病的病死率㊂既往对F G F23和血管钙化之间的相关性进行了研究,但结果并不一致㊂部分研究发现循环中F G F23水平与冠状动脉钙化之间呈正相关[25]㊂另有研究发现K l o t h o表达于体外培养的人类主动脉血管平滑肌细胞(H A S M C s)表面,F G F23通过K l o t h o-F G F R1途径上调S M C s中骨保护素(O P G)表达,O P G通过抑制N o t c h1-重组信号序列结合蛋白(R B P-J K)信号途径抑制成骨细胞特异性基因M S X2表达,进而抑制S M C s向成骨细胞分化及骨矿化过程[26]㊂但也有研究者观察到在人类S M C s中并无K l o t h o受体,即使在s K l o t h o存在的情况下,血浆F G F23与冠状动脉钙化的患病率或严重程度无关[27]㊂总之,F G F23与血管钙化之间的相关性尚无确切证据,需要进一步研究㊂此外,目前还不清楚F G F23是否在不同血管床上有不同的作用㊂3.5 F G F23对骨骼的调控骨骼是一个不断重塑的动态器官,骨骼在形成过程中受到W n t/β-c a t e n i n 通路㊁O P G/核因子κB受体活化因子配体(R A N K L)/核因子κB受体活化因子(R A N K)通路㊁转化生长因子β(T G F-β)/骨形成蛋白(B M P)/S m a d 通路㊁N o t c h通路㊁磷脂酰肌醇-3-激酶(P I3K)/蛋白激酶B(A K t)通路等的调节,这些通路中许多成分的作用相互重叠,而F G F23对这些通路的作用机制尚未完全阐明㊂骨细胞局部分泌的F G F23可能以自分泌/旁分泌的方式调节骨的矿化过程㊂F G F23过㊃5411㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.表达可引起佝偻病或骨软化㊂研究发现,F G F23通过F G F R3介导的非K l o t h o依赖途径,从转录水平上抑制成骨细胞中骨矿化调节剂非特异性碱性磷酸酶(T N A P)的表达,抑制焦磷酸盐(P P i)裂解为磷酸盐(P i),进而抑制骨的矿化过程[28]㊂此外,F G F23和s K l o t h o的联合作用通过上调D K K1来增加β-c a t e n i n的非活性形式,从而抑制间充质干细胞分化和成骨细胞矿化[29]㊂F G F23的心血管调控见图1㊂图1F G F23的多效性作用近年来,C K D发病率逐年上升,早期难以发现,严重威胁着人类健康㊂随着病情进展,发展至E S R D 患者需要肾脏替代治疗来维持正常生活,但由此引发的并发症及相关感染会加重患者病情,给患者生存带来极大危险㊂F G F23作为参与钙磷代谢紊乱的调节因子,在C K D早期即可出现升高,早于血磷及P T H水平的改变,并随病情进展动态演变,有助于C K D的早期筛查和随访跟踪㊂同时,肾脏㊁甲状旁腺㊁心血管和骨骼等器官均可受到F G F23的调控,为C K D-M B D(慢性肾脏病-矿物质与骨异常)的进展提供早期评估指标㊂因此,通过对F G F23及其相关信号通路的研究,将有助于了解C K D的发生发展过程,为早期筛查疾病㊁延缓病情进展㊁改善患者生活质量提供新的治疗途径及依据㊂参考文献:[1] W a n g F,Y a n g C,L o n g J,e t a l.E x e c u t i v e s u mm a r y f o r t h e2015A n n u a l D a t a R e p o r t o f t h e C h i n a K i d n e y D i s e a s eN e t w o r k(C K-N E T)[J].K i d n e y I n t,2019,95(3):501-505.[2]康英丽,李英.2018年肾脏疾病研究进展[J].临床荟萃,2019,34(1):56-63.[3]I s a k o v aT,W a h lP,V a r g a s G S,e ta l.F i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r23i s e l e v a t e d b e f o r e p a r a t h y r o i d h o r m o n e a n d p h o s p h a t ei nc h r o n i ck i d n e y d i s e a s e[J].K i d n e y I n t,2011,79(12):1370-1378.[4] L e e J W,Y a m a g u c h i A,I i m u r aT.F u n c t i o n a l h e t e r o g e n e i t y o fo s t e o c y t e s i nF G F23p r o d u c t i o n:t h e p o s s i b l e i n v o l v e m e n to fD M P1a s ad i r e c t n e g a t i v e r e g u l a t o r[J].B o n e k e y R e p,2014,3:543.[5] M a r t i nA,L i uS,D a v i d V,e ta l.B o n e p r o t e i n sP H E Xa n dD M P1r e g u l a t e f i b r o b l a s t i c g r o w t hf a c t o rF g f23e x p r e s s i o n i no s t e o c y t e s t h r o u g h a c o mm o n p a t h w a y i n v o l v i n g F G F r e c e p t o r(F G F R)s i g n a l i n g[J].F A S E BJ,2011,25(8):2551-2562.[6] K u m a rR,V a l l o n V.R e d u c e dr e n a l c a l c i u m e x c r e t i o ni nt h ea b s e n c e o f s c l e r o s t i ne x p r e s s i o n:e v i d e n c e f o r an o v e l c a l c i u m-r e g u l a t i n g b o n ek i d n e y a x i s[J].JA m S o cN e p h r o l,2014,25(10):2159-2168.[7] H a n X,X i a o Z,Q u a r l e s L D.M e m b r a n e a n di n t e g r a t i v en u c l e a r f i b r o b l a s t i c g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r(F G F R)r e g u l a t i o no fF G F-23[J].JB i o l C h e m,2015,290(16):10447-10459.[8] T a m a m u r a Y,S a k a m o t o K,K a t s u b e K I,e t a l.N o t c hs i g n a l i n g i s i n v o l v e d i nF G F23u p r e g u l a t i o n i no s t e o c y t e s[J].B i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n,2019,518(2):233-238.[9] K a n e k o I,S a i n i R K,G r i f f i nK P,e t a l.F G F23g e n e r e g u l a t i o nb y1,25-d i h y d r o x y v i t a m i n D:o p p o s i n g e f f ec t s i nad i p o c y te sa n do s t e o c y t e s[J].JE n d o c r i n o l,2015,226(3):155-166.[10] K a l u d j e r o v i c J,K o m a b aH,S a t oT,e t a l.K l o t h oe x p r e s s i o ni n l o n g b o n e s r e g u l a t e sF G F23p r o d u c t i o nd u r i n g r e n a l f a i l u r e[J].F A S E BJ,2017,31(5):2050-2064.[11] M aL,G a oM,W uL,e t a l.T h e s u p p r e s s i v e e f f e c t o f s o l u b l eK l o t h oo n f i b r o b l a s t i c g r o w t h f a c t o r23s y n t h e s i s i nUM R-106o s t e o b l a s t-l i k e c e l l s[J].C e l lB i o lI n t,2018,42(9):1270-1274.㊃6411㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. 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慢性肾脏病患者血清FGF23水平与钙磷代谢及临床相关性

慢性肾脏病患者血清FGF23水平与钙磷代谢及临床相关性闫奇奇;郝丽;张森【摘要】目的探讨血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)在慢性肾脏病(CKD)中的变化规律,在慢性肾脏病-矿物质骨代谢异常(CKD-MBD)早期诊断中价值及与临床的相关性.方法选取CKD患者140例,分为3期组、4期组、5期非透析组(5ND)、5期血液透析组(5HD),并将18例健康体检者纳入对照组,完善血钙(Ca)、血磷(P)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(A LB)、血肌酐(SCr)、骨源性碱性磷酸酶(BALP)、甲状旁腺激素(PTH)、FGF23等指标及心脏彩色多普勒检查,监测清晨安静状态下血压.根据是否存在左心室肥厚(LVH)分为LVH组和非左心室肥厚(NLVH)组,根据是否存在心脏瓣膜钙化分为心脏瓣膜钙化组和非心脏瓣膜钙化组.结果①3期组(1.83±0.19)、4期组(1.91 ±0.16)、5ND期组(1.99±0.18)、5HD期组(2.12 ±0.12) logFGF23均显著高于对照组(1.74±0.14) (P ＜0.05),且随着CKD进展不断升高;②3期组Ca(2.13±0.19)、P(1.20±0.21)、logPTH(1.74±0.21)均在正常范围内;③5ND组Hb、Ca显著低于其他组(P＜0.05),P显著高于其他组(P＜0.05);④5ND组和5HD 组BALP及logPTH水平显著高于3期组和4期组(P＜0.05);⑤FGF23与P、SCr、BALP、PTH、收缩压呈正相关(P＜0.05),与Hb呈负相关性(P＜0.05);⑥R*C表x2检验示CKD分期与LVH存在中等强度相关,Cramer's V=0.376,P=0.001,与心脏瓣膜钙化存在弱强度相关,Cramer'sV =0.264,P=0.044;⑦年龄、FGF23和收缩压是LVH的独立危险因素,年龄和FGF23是心脏瓣膜钙化的独立危险因素.结论FGF23随着CKD进展不断升高,其变化早于Ca、P、PTH,且为LVH和心脏瓣膜钙化的独立危险因素,可作为CKD-MBD的预测指标,与临床密切相关.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2019(054)005【总页数】5页(P776-780)【关键词】慢性肾脏病;成纤维细胞生长因子23;钙磷代谢;左心室肥厚;心脏瓣膜钙化【作者】闫奇奇;郝丽;张森【作者单位】安徽医科大学第二附属医院肾脏内科,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院肾脏内科,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院肾脏内科,合肥230601【正文语种】中文【中图分类】R692.5慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已经成为全球性的公共健康问题，严重威胁人类健康。

成纤维细胞生成因子23在慢性肾脏病中的作用及其对预后的影响

血清磷浓度的恒定对于机体正常物质代谢具有十分重要的意义，磷代谢平衡是细胞正常生理功能所需，低磷血症可导致肌病、心功能不全、血液系统疾病和骨矿化障碍等疾病 …，而高磷血症则易出现血管和软组织钙化现象［。２慢性肾脏病（ｈｏｉＪｃｒｎｃｋｅｄｅｓ，ＣＤ患者早期易并发钙、磷代ｉｎｙａｅＫ）ｄｉｓ
２ＦＦ２在ＣＤ中的作用Ｇ－３Ｋ
１ＦＦ２Ｇ－３的生物学特性１１ＦＦ２及其受体．Ｇ３ＦＦ２Ｇ－３是成纤维细胞生长因子（ｉｒｂａｔｆｂｏ１Ｓ
ｇｏｔａｔｒ，ＦＦ）族的成员，是由成骨细ｒｗｈｆｃｏｓＧｓ家胞产生的一类包含２氨基酸的多肽。分泌型１个５ＦＦ２Ｇ一３的相对分子质量约３０，包含２７２００２个氨基酸，其氨基端包含ＦＦ２受体（ｉｒｂａｔｇｏｔＧ一３ｆｂｏｌｓｒｗｈｆｃｏｒｃｐｏ，ＦＦ）ａｔｔｅｅｔｒＧＲ结合域，羧基端被认为
进、骨矿化障碍、软组织钙化等表现，这些病理生理改变可降低患者的生活质量。近来研究发现，ＦＦＧ一２３与上述病理生理改变有关，影响慢性肾脏病，特别是终末期肾病患者的预后。【键词】成纤维细胞生成因子２；慢性肾脏病；磷平衡；维生素Ｄ关３中图分类号：Ｒ９６２５文献标识码：Ａｄｉ０３６０ｉｎ１７ —０１００１．１ｏ：．９９．ｓ．６１９．１．１２１ｓ４２０

慢性肾脏病患者fgf23与pth及血钙、血磷的关系

学意义。

而孕妇血型为0/新生儿血型为A、孕妇非首胎妊娠、既往流产史、产前抗体效价升高、新生儿脐血血红蛋白水平均为预测H D N发生的危险因素，这与部分文献报道情况相对一致。

分析本研究与文献报道的差异，笔者认为，本研究的对象均来自单一地区中心医院，观察的H D N患儿相对较少且人口来源相对集中，与文献中多中心的大型研究必然存在差异。

但此结果也恰恰反映了地区中心医院的H D N 预测与多中心大型研究所总结规律的差异性，应着重观察上述的相关指标。

当然，本研究在H D N的观察数上相对较少，有待开展大样本、多中心研究对研究结果进行进一步确认。

针对此次研究，建议临床针对H D N发病的高频血型基因并有高危因素的孕妇进行积极、针对性的产前监测;对其新生儿进行相应监测,及时采取适当措施减少重症H D N的发生；对产妇做好出院宣教，提高警惕及早发现新生儿黄疸加重，及时就医。

综上所述，本研究基于A B0血型基因型检测结果及危险因素建立的风险预测模型对H D N有一定的积极意义，可用于指导临床实践。

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慢性心力衰竭患者肾脏损害与成纤维细胞生长因子23的相关性分析

中华内分泌外科杂志，
［９】ＨｅｎｎｅｓｓｙＢＴ，ＧｉｏｒｄａｎｏＳ，ＢｒｏｇｌｉｏＫ，ｅｔａ１．Ｂｉｐｈａｓｉｃｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．Ａｎｎ
室射血分数（ＬＶＥＦ）和左心室舒张末内径（ＬＶＥＤＤ）等。结果．３组患者心肾功能的恶化趋势一致。
ＦＧＦ２３水平随着肾功能的恶化明显升高，肾功能中重度下降的患者血清ＦＧＦ２２３明显高于肾功能轻
度下降和正常组患者（Ｐ＜０．０５）。在慢性心力衰竭患者中，血清ＦＧＦ２３水平与肾功能指标尿素氮、肌酐和ｅＧＦＲ均呈正相关，相关系数分别为０．５３２、０．６８６、０．７８３，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。血清ＦＧＦ２３水平与心功能指标ＮＴ — ｐｒｏＢＮＰ呈正相关（ｒ＝０．６５２，Ｐ＜Ｏ．０５），与射血分数呈负相关（，＝一０．５２１，Ｐ＜０．０５）。结论心力衰竭程度、心力衰竭肾脏损伤程度与血清高水平ＦＧＦ２３有关。
１４９０－１４９９．
郎荣刚，范字，杨华，等．含骨肉瘤成分的乳腺癌肉瘤临床病２４４ — ２４８．
ＷａｒｇｏｔｚＥＳ，ＤｅｏｓＰＨ，ＮｏｒｒｉｓＨＪ．Ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｅｃａｒｃｉｎｏｍａｓ

血清成纤维细胞生长因子23水平在慢性肾脏病中的作用

作者单位：１５０００１哈尔滨医科大学附属第一医院肾内科通讯作者：解汝娟，Ｅｍａｉｌ：ｈｙｄｗｋｙｕｌｉａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ａｎ
中华临床医师杂志（电子版）２０１３年５月第７卷第９期
ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ）．Ｍａｙ１。２０１３．Ｖｏ１．７．Ｎｏ．９
ＦＧＦ－２３升高可增加患者死亡率。同时Ｊｅａｎ等在对２１９例在同一透析中心透析的ＣＫＤ患者进行研究，发现高水平的ＦＧＦ－２３患者的两年死亡率较相对低水平ＦＧＦ－２３患者高，并且这种相关性独立于血磷水平。以上两组实验表明高水平的ＦＧＦ－２３可增加进行透析治疗的ＣＫＤ患者的死亡率。那么肾移植后ＣＫＤ患者是否亦如此？Ｗｏｌｆ等证实了这一点。他们对同种异体肾移植后的９８４例患者［肾小球滤过率（５１．４－２１）ｍｌ・ｍｉｎ～・（１．７３Ｉｎ）］进行研究发现，高水平的ＦＧＦ－２３增加其全因死亡率及移植缺损。相反，血磷与ＰＴＨ水平则与全因死亡率及移植缺损没有相关性。而对于未进行透析治疗的ＣＫＤ患者高水平ＦＧＦ－２３也可增加其死亡率。Ｋｅｎｄｒｉｅｋ等对１０９９例ＣＫＤ患者

fgf23 基因

fgf23 基因FGF23基因是人体中的一种重要基因，它在调控骨骼系统和矿物质代谢方面起着重要的作用。

本文将从FGF23基因的结构与功能、与疾病的关联以及治疗方法等方面进行探讨。

FGF23基因编码一种成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23），它主要由骨骼组织和肾小管上皮细胞合成。

FGF23基因编码的蛋白质具有促进肾小管对磷酸盐的排泄和抑制肠道对磷酸盐的吸收的作用，从而维持体内磷酸盐的平衡。

此外，FGF23基因编码的蛋白质还能抑制1,25-二羟维生素D的合成，降低肠道对钙的吸收，从而调节体内钙磷代谢。

近年来的研究发现，FGF23基因与一些疾病的发生和发展密切相关。

例如，肾性佝偻病是由于FGF23基因突变导致的一种常见的骨骼疾病。

在这种疾病中，FGF23基因突变导致FGF23蛋白质的功能异常，使其失去对磷酸盐的调控作用，从而导致体内磷酸盐的积累和骨骼的异常发育。

此外，FGF23基因还与慢性肾脏病相关，慢性肾脏病患者常常伴随着FGF23基因的异常表达，导致磷酸盐代谢紊乱和骨质疏松。

针对FGF23基因与疾病的关联，科学家们开展了大量的研究工作，并取得了一些重要的进展。

一方面，研究人员通过基因编辑技术，成功地纠正了FGF23基因的突变，恢复了FGF23蛋白质的正常功能，为肾性佝偻病等疾病的治疗提供了新的思路和方法。

另一方面，科学家们还发现，通过调节FGF23基因的表达水平，可以有效地调节磷酸盐和钙的代谢，为慢性肾脏病等疾病的治疗提供了新的途径。

除了疾病治疗方面，FGF23基因的研究还对骨骼系统和矿物质代谢的生理机制有着重要的启示。

通过深入研究FGF23基因的调控机制和信号转导途径，可以更好地理解骨骼系统和矿物质代谢的调节过程，为未来的疾病治疗和药物研发提供理论依据。

FGF23基因作为调控骨骼系统和矿物质代谢的重要基因，在疾病治疗和生理机制研究方面具有重要的意义。

通过对FGF23基因的深入研究，我们可以更好地理解疾病的发生和发展机制，并为疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。

成纤维细胞生长因子23可预测慢性肾脏病中晚期患者冠状动脉钙化的发生及不良预后

ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｙｒｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ（ＣａＳ＞４００）ｗｅｒｅｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＣＶＤｉｎＣＫＤｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈａｔＦＧＦ２３ｌｅｖｅｌａｎｄｓｅｖｅｒｅｃｏｒｏｎａｙｒａｒｔｅｒｙｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ（ＣａＳ＞４００）ｗｅｒｅｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒ
ｔｉｅｎｔｓａｔｍｏｄｅｒａｔｅｔｏａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｗｅｔｅｎＦＧＦ２３ａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙａ￣ｅｙｒｃａｌｃｉ —
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－２３（ＦＧＦ２３）ａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｙｒｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ．ａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＦＧＦ２３ｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ（ＣＫＤ）ｐａ —

慢性肾脏病患者FGF23基因多态性与肾功能损伤、血管钙化的相关性

慢性肾脏病患者FGF23基因多态性与肾功能损伤、血管钙化的相关性蔡青刘殿强高勇朱清丁芳蔡莉刘瑾淮北矿工总医院肾内科，淮北 235000通信作者：蔡青，Email:189096丨3558@ 163. com【摘要】目的探讨慢性肾脏病（C K D)患者成纤维细胞生长因子23(F G F23)基因多态件与肾功能损伤、血管钙化的相关性。

方法选择2016年1月至2019年1月收治的270例C K D患者作为研究对象，依据肾小球滤过率变化情况分为稳定组和恶化组，依据血管钙化与否分为钙化组和非钙化组。

选择同期来本院体检的健康人群50例作为对照组。

以酶联免疫吸附法测定血清 F G F23水平，以 S e q u e n o m Massarray 系统测定基因位点 rs7955866、rsl3312756、rs3Sl2822进行基因分型，分析各组基因型、等位基因分布，并采用S p e a r m a n相关性分析等位基因频率与血清F G F23水平、肾功能损伤程度和血管钙化的相关性。

结果C K D患者血清F G F23水平 [(434. 8 ±68. 9)p g/m L]显著高于对照组[(300. 5 ±34. 4) p g/m L，f =20. 911，P <0•001],对照组、稳定组[(345. 6 ±38. 8)p g/m L]、恶化组[(552. 3 ±85.4)p g/m L]、非钙化组[(336.4 ±34. 3)P g/m L]和钙化组[(561.4 ±89.3)P g/m L]的血清F G F23水平比较，差异有统计学意义（戶< ().〇5)。

对照组、稳定组、恶化组、非钙化组和钙化组在基因位点r s7955866( A A、A G、G G)、1^3812822(〇：、(：1\77)的基因型及等位基因频率比较，差异具有统计学意义（/3<0.05)，而各组在基因位点r s l3312756(C C、C G、G G)的基因型及等位基因频率比较，差异无统计学意义（P>0.05)。

Klotho在慢性肾脏病中的作用研究进展

·综述·Klotho在慢性肾脏病中的作用研究进展陈智渊1吴颖1马红珍2关键词Klotho；慢性肾脏病；综述Klotho基因由日本学者于1997年首先在小鼠模型中发现，它是一种与衰老有关的基因。

相关实验表明，Klotho基因缺陷的小鼠寿命缩短，并且表现出动脉钙化、皮肤和肌肉萎缩、骨质疏松等类似人类衰老的各种症状[1]。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，其全球患病率为8%~16%，是继高血压、糖尿病之后最常见疾病之一[2]。

多项动物实验证实，Klotho基因缺陷是CKD进展和肾外并发症的致病因素，包括心血管疾病、甲状旁腺功能亢进和矿物质代谢紊乱等[3]。

因此，本文就Klotho在慢性肾脏病中的作用作一综述。

1Klotho的结构和功能特点Klotho基因位于人类第13号染色体上，其编码的α-Klotho蛋白（以下简称Klotho）是一种I型单程跨膜糖蛋白，可分为膜型和分泌型两种形式[4]。

膜型Klotho蛋白的胞外区又可被金属蛋白酶切割，作为可溶性Klotho释放到循环中。

膜型Klotho作为成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23，FGF-23）的受体辅助因子，参与钙磷代谢的调节，维持矿物质稳态；可溶性Klotho以体液因子的形式在循环系统中发挥调节肾脏离子通道、抗氧化、抗凋亡等保护肾脏的作用[5]。

2Klotho与CKD的关系Klotho的主要表达部位是肾近端和远端小管、大脑脉络丛和甲状旁腺，而在人类和啮齿动物中，肾脏是Klotho基因和蛋白水平最高的器官[6]。

Hirokazu 等[7]对Klotho的人类活检组织进行染色观察，发现Klotho的mRNA表达从CKD早期阶段便开始下降，血清Klotho随CKD的进展而降低。

实验证明，5/6肾切除大鼠有蛋白尿、高血压、高磷血症和血管钙化等表现，而人类CKD患者也有相似的表现[8]。

慢性肾脏病患者血清成纤维细胞生长因子23与肾功能及钙磷代谢的关系

㊃论著㊃通信作者:朱颖辉,E m a i l :c h e n r x 87@126.c o m慢性肾脏病患者血清成纤维细胞生长因子23与肾功能及钙磷代谢的关系朱颖辉,李国刚(首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院肾内科,北京100043) 摘要:目的了解慢性肾脏病(C K D )患者不同分期血中成纤维细胞生长因子23(F G F -23)的变化,探讨F G F -23与C K D 患者肾功能及钙磷代谢的关系㊂方法选择C K D 患者124例,健康对照组32例,测定患者的血清F G F -23㊁血钙㊁血磷㊁甲状旁腺激素(i P T H )㊁血清尿素氮(B U N )和肌酐(S C r ),按照C K D -E P I 公式计算肾小球滤过率(e G F R ),分析F G F -23与肾功能及钙磷代谢的关系㊂结果 C K D 患者血F G F -23水平较对照组显著升高(P <0.01)㊂随着肾功能减退,C K D 患者血F G F -23和i P T H 水平逐渐增高,在C K D 3~4期与对照组比较差异有统计学意义(均P <0.01),在C K D 5期明显高于对照组㊁C K D 1~2期㊁C K D 3~4期㊂随着肾功能减退血钙水平逐渐降低㊁血磷水平逐渐增高,C K D 患者在C K D 5期与对照组㊁C K D 1~2期㊁C K D 3~4期比较差异有显著统计学意义(均P <0.01)㊂相关分析显示,L o g F G F -23与血磷㊁L o gi P T H ㊁B U N ㊁S C r 呈正相关,与e G F R 呈负相关㊂多元线性回归表明,F G F -23与C K D 患者B U N ㊁S C r 呈正相关㊂结论 C K D 患者血清F G F -23在C K D 3~4期就显著增高,变化早于血磷的增高㊂肾功能状态㊁血磷㊁i P T H 与F G F -23相关㊂肾功能状态可能是C K D 患者血F G F -23升高的主要影响因素㊂关键词:肾疾病;胞间信号肽类和蛋白质类;磷;甲状旁腺素中图分类号:R 692 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)03-0299-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.03.017A s s o c i a t i o no f f i b r o b l a s t gr o w t h f a c t o r 23w i t h r e n a l f u n c t i o na n d c a l c i u m -p h o s p h o r u sm e t a b o l i s mi n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c k i d n e y di s e a s e Z h uY i n g h u i ,L iG u o g a n gD e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,S h i j i n g s h a nT e a c h i n g H o s p i t a l o f C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g S h i j i n g s h a n H o s p i t a l ,B e i j i n g 100043,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Z h uY i n gh u i ,E m a i l :c h e n r x 87@126.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T oi n v e s t i g a t et h ec h a n g eo ff i b r o b l a s tg r o w t hf a c t o r23(F G F -23)i n p a t i e n t s w i th di f f e r e n t s t a g e s o f c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e (C K D );T o a n a l y z e t h e a s s o c i a t i o n o f F G F -23w i t h r e n a l f u n c t i o n a n d c a l c i u m -p h o s p h o r u sm e t a b o l i s m.M e t h o d s At o t a l o f 124C K D p a t i e n t sw e r e s e l e c t e d ,a n d32h e a l t h yp e o pl ew e r e s t u d i e da s c o n t r o l g r o u p .T h e l e v e l s o fF G F -23,s e r u mc a l c i u m ,s e r u m p h o s p h o r u s ,i n t a c t p a r a t h y r o i dh o r m o n e (i P T H ),b l o o d u r e an i t r o g e n (B U N )a n d s e r u mc r e a t i n i n e (S C r )w e r em e a s u r e d i na l l s u b je c t s .T h e g l o m e r u l a rf i l t r a t i o nr a t e (e G F R )w a s e s t i m a t e da c c o r d i ng t oC K D -E P I f o r m u l a .Th e a s s o ci a t i o no fF G F -23w i t h r e n a l f u n c t i o na n dc a l c i u m -p h o s p h o r u s m e t a b o l i s m w e r ea n a l y z e d .R e s u l t s T h es e r u m F G F -23i nC K D p a t i e n t s i n c r e a s e d m o r es i g n i f i c a n t l y t h a nt h a t i n c o n t r o l g r o u p (P <0.01).T h el e v e l so fs e r u m F G F -23a n di P T H i n c r e a s e d g r a d u a l l y wi t ht h ed e c l i n eo fr e n a l f u n c t i o n .T h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i nF G F -23a n d i P T H b e t w e e nC K D 3-4s t a g e sa n dc o n t r o l g r o u p (a l l P <0.01).T h e l e v e l s o f s e r u mF G F -23a n d i P T Hi nC K D5s t a g e i n c r e a s e dm o r e s i g n i f i c a n t l y t h a n t h o s e i n c o n t r o l g r o u p ,C K D 1-2s t a g e s a n dC K D 3-4s t a g e s .W i t h t h e d e c l i n e o f r e n a l f u n c t i o n ,t h e l e v e l o f s e r u mc a l c i u mr e d u c e d g r a d u a l l y i n C K D p a t i e n t s ,s e r u m p h o s p h o r u si n c r e a s e d g r a d u a l l y i n C K D p a t i e n t s .T h e r e w e r es i gn i f i c a n td i f f e r e n c ei ns e r u m c a l c i u m ,s e r u m p h o s p h o r u sb e t w e e nC K D 5s t a g ea n dc o n t r o l g r o u p ,C K D 1-2s t a g e s ,C K D 3-4s t a ge s (a l l P <0.01).T h e c o r r e l a t i o n s s h o w e d t h a t L o g F G F -23w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t h s e r u m p h o s p h o r u s ,L o g i P T H ,B U Na n dS C r .F G F -23w a sn e g a t i v e l y c o r r e l a t e dw i t he G F R.M u l t i p l e l i n e a r r e g r e s s i o na n a l y s i s i n d i c a t e d t h a t F G F -23w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t hB U Na n dS C r .C o n c l u s i o n S e r u mF G F -23i n c r e a s e s s i g n if i c a n t l y i nC K D 3-4s t ag e s .F G F -23i n c r e a s e s e a r l i e r th a n s e r u m p h o s p h o r u s .F G F -23i s c o r r e l a t e ds i g n i f i c a n t l y w i t hr e n a l f u n c t i o n ,s e r u m p h o s p h o r u sa n d i P T H.R e n a l f u n c t i o n i s a n i n d e pe n d e n t i nf l u e n c e f a c t o r f o rF G F -23i n c r e a s e i nC K D p a t i e n t s .K E Y W O R D S :k i d n e y d i s e a s e s ;i n t e r c e l l u l a r s ig n a l i n gp e p a t i d e s a n d p r o t e i n s ;ph o s p h o r u s ;p a r a t h y r oi dh o r m o n e 慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e y di s e a s e ,C K D )患者肾功能进行性损害过程中机体出现一系列钙磷代谢紊乱,导致甲状旁腺功能亢进㊁矿物质及骨代谢异常,可引起转移性钙化,大大增加了C K D 患者的病死率㊂成纤维细胞生长因子23(f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r 23,F G F -23)是近年来发现的一种新型调磷因子,在磷平衡的调节中起重要作用,与很多磷代谢紊㊃992㊃‘临床荟萃“ 2016年3月5日第31卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h5,2016,V o l 31,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.乱疾病的发病有关,而且与甲状旁腺激素(p a r a t h y r o i dh o r m o n e,P T H)关系密切㊂目前研究已发现血F G F-23水平升高不但是C K D患者钙磷代谢紊乱及血管钙化的敏感指标[1],而且与C K D进展有关[2],并且与左心室肥厚㊁动脉粥样硬化[3]有关,也是C K D患者死亡的独立危险因素[4]㊂但已有的研究多集中在对血液透析患者F G F-23的研究,较少注意到C K D患者非透析人群F G F-23的变化,我们研究C K D患者不同分期F G F-23的变化,分析F G F-23与C K D患者肾功能及钙磷代谢的关系㊂1资料与方法1.1病例选择2010年3月至2012年3月在北京市石景山医院肾内科住院的C K D患者(C K D组) 124例,男68例,女56例,年龄31~74岁,平均(57.6ʃ7.9)岁㊂诊断标准符合美国肾脏基金会在2002年制订的K/D O Q I标准㊂原发病分别为慢性肾小球肾炎12例㊁糖尿病肾病50例㊁高血压肾损害46例㊁多囊肾4例㊁其他12例㊂估算肾小球滤过率(e G F R)按照慢性肾脏病流行病学协作组开发的C K D-E P I公式计算,根据K/D O Q I标准将患者分为C K D1~2期34例㊁C K D3~4期50例㊁C K D5期40例㊂选取同期健康对照组32例,男17例,女15例,年龄27~79岁,平均(53.8ʃ12.8)岁㊂排除标准:年龄18岁以下及80岁以上,严重感染㊁肝功能损害㊁重度营养不良㊁骨折㊁恶性肿瘤㊁甲状旁腺疾病或手术,已行肾脏替代治疗㊂C K D组和健康对照组性别㊁年龄差异无统计学意义,具有可比性㊂1.2血清学检测 C K D组及健康对照组均于清晨空腹抽取静脉血㊂①采用罗氏C O B A S702全自动生化仪检测血清尿素氮(B U N)㊁肌酐(S C r)㊁白蛋白(A L B)㊁钙㊁磷的水平;②采用B E C KMA N-D X I800化学发光法测定血清全段甲状旁腺素(i P T H)水平;③留存血清,-70ħ冷冻保存,用美国原装I C L公司试剂盒,采用酶联免疫吸附法(E L I S A)测定血清F G F-23水平㊂1.3统计学方法采用S P S S17.0统计软件包进行分析,数据以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,非正态分布资料应用常用对数进行转换㊂两组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,两两间比较采用L S D 法㊂相关分析采用P e a r s o n相关分析法,回归分析采用多元线性回归分析㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组生化指标的比较 C K D组血清F G F-23水平明显高于健康对照组(P<0.01);C K D组血磷水平较健康对照组升高(P<0.05);C K D组i P T H㊁B U N㊁SC r水平较健康对照组显著增高(均P<0.01);C K D组血钙㊁e G F R㊁A L B水平较健康对照组显著降低(均P<0.01),见表1㊂表1两组生化指标比较(x-ʃs)组别例数L o g F G F-23(n g/L)A L B(g/L)钙(mm o l/L)磷(mm o l/L)L o g i P T H(n g/L)B U N(mm o l/L)S C r(μm o l/L)e G F R (m l㊃m i n-1㊃1.73m-2)健康对照组321.36ʃ0.1141.97ʃ3.682.24ʃ0.121.18ʃ0.271.57ʃ0.154.51ʃ1.2159.18ʃ11.53120.39ʃ23.19 C K D组1241.64ʃ0.3237.04ʃ5.762.09ʃ0.231.40ʃ0.521.91ʃ0.4016.05ʃ12.19293.47ʃ275.1237.75ʃ29.14 t值-4.8934.3923.407-2.217-4.594-5.327-4.80313.917 P值<0.01<0.01<0.01<0.05<0.01<0.01<0.01<0.012.2 C K D不同分期与健康对照组血F G F-23及钙磷代谢的比较随着肾功能的减退F G F-23水平和i P T H水平逐渐增高,C K D患者在C K D3~4期与健康对照组比较差异有显著统计学意义(均P< 0.01),在C K D5期明显高于健康对照组㊁C K D1~2期㊁C K D3~4期㊂C K D患者随着肾功能的减退血钙水平逐渐降低㊁血磷水平逐渐增高,在C K D5期与健康对照组㊁C K D1~2期㊁C K D3~4期比较差异有统计学意义(均P<0.01),见表2㊂表2C K D不同分期与健康对照组F G F-23及钙磷代谢的比较(x-ʃs)组别例数L o g F G F-23(n g/L)钙(mm o l/L)磷(mm o l/L)L o g i P T H(n g/L)健康对照组321.36ʃ0.112.24ʃ0.121.18ʃ0.271.57ʃ0.15C K D1~2期341.42ʃ0.112.23ʃ0.121.20ʃ0.201.55ʃ0.10C K D3~4期501.65ʃ0.28*2.15ʃ0.171.31ʃ0.331.82ʃ0.28*C K D5期401.83ʃ0.36*#ә1.89ʃ0.25*#әә1.69ʃ0.74*#әә2.34ʃ0.31*#әәF值19.50019.3356.69758.287P值<0.01<0.01<0.01<0.01注:与健康对照组比较,*P<0.01;与C K D1~2期比较,#P<0.01;与C K D3~4期比较,әP<0.05,әәP<0.01㊃003㊃‘临床荟萃“2016年3月5日第31卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h5,2016,V o l31,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.3 C K D患者血F G F-23与肾功能及钙磷代谢的相关性分析C K D患者L o g F G F-23与血磷㊁L o g i P T H㊁B U N㊁S C r呈正相关(P均<0.01);与e G F R呈负相关(P<0.01);与年龄㊁A L B和血钙无明显相关性,见表3㊂表3C K D患者L o g F G F-23与肾功能及钙磷代谢的相关性分析临床指标r值P值年龄-0.080>0.05A L B-0.149>0.05钙-0.199>0.05磷0.509<0.01L o g i P T H0.530<0.01B U N0.720<0.01S C r0.522<0.01e G F R-0.555<0.012.4多元线性回归分析将C K D患者的F G F-23与肾功能及钙磷代谢指标进行多元线性回归分析,以L o g F G F-23作因变量Y,以P㊁L o g i P T H㊁B U N㊁S C r㊁e G F R作为自变量,回归方程表示为:L o g F G F-23=1.122+0.021B U N+0.001S C r,P值分别为0.000和0.021㊂多元线性回归表明,F G F-23与C K D 患者B U N㊁S C r呈正相关㊂3讨论F G F-23是近年发现的一种调节血磷的重要激素,主要由骨细胞产生和分泌,F G F-23具有F G F受体结合位点和K l o t h o蛋白的结合位点,K l o t h o蛋白是F G F-23与受体结合的必需辅助因子,肾脏是F G F-23的重要靶器官,由F G F-23和K l o t h o调节的骨肾内分泌轴是保持磷稳态的重要成分㊂C K D患者血磷升高时刺激骨细胞分泌F G F-23,作用在肾脏抑制近端肾小管上皮细胞刷状缘上的钠-磷协同转运蛋白Ⅱa的表达,减少磷的重吸收;抑制1α羟化酶,减少1,25(O H)2D3的产生,抑制肠道磷的吸收,维持磷的平衡㊂C K D早中期高磷血症和1,25(0H)2D3的下降刺激了F G F-23和P T H的分泌,这两种激素都促进残余肾功能对磷的清除,此时F G F-23的升高是对高磷血症的代偿机制以维持磷的平衡㊂本研究中血F G F-23在C K D3~4期已明显增高,而血磷在C K D5期才显著升高,提示C K D患者F G F-23的升高早于血磷的增高,可作为C K D患者血磷代谢紊乱的早期指标㊂也有研究发现,F G F-23的升高可以发生在C K D早期,在钙磷代谢紊乱之前就可能出现[5]㊂本研究中C K D患者血F G F-23水平明显高于健康对照组,并且随着肾功能减退而逐渐升高,与已有研究结果一致[6-7]㊂随着肾功能的逐渐减退,严重C K D患者G F R明显降低,一方面血磷滤过不足导致尿磷排泄障碍,另一方面由于K l o t h o蛋白在肾脏的表达进行性减少,F G F-23的靶向受体减少,产生F G F-23抵抗,导致尿磷排泄减少,从而引起血磷和F G F-23之间的负反馈调节障碍,形成恶性循环,导致血磷和F G F-23的不断升高㊂本研究中在C K D5期血磷和F G F-23均显著增高,与上述理论一致㊂有研究表明,在未进入透析的C K D患者中,F G F-23水平不仅与基线G F R呈负相关,在经过53个月(中位数)随访后,那些肌酐倍增或者出现终末期肾病的患者,F G F-23明显高于未进展的C K D患者[2],提示F G F-23的升高与C K D进展有关㊂近来研究发现C K D患者F G F-23水平升高与动脉粥样硬化㊁左心室肥厚㊁心血管事件均显著相关[8],并与冠状动脉钙化[9]㊁心脏瓣膜钙化[1]及血管内皮功能障碍[10]相关㊂F G F-23升高可明显增加C K D患者心血管疾病的发病风险,并与C K D患者和透析患者病死率显著相关[11],提示F G F-23水平是C K D患者不良预后的一个预测指标㊂本研究中C K D患者F G F-23与血磷㊁i P T H㊁B U N㊁S C r呈正相关,与e G F R呈负相关,说明肾功能状态㊁血磷㊁i P T H与F G F-23相关㊂也有研究发现当G F R<30m l/m i n时,肾功能状态㊁血磷㊁血i P T H均可影响血F G F-23水平[6]㊂多元线性回归分析显示F G F-23与B U N㊁S C r呈正相关,说明肾功能损害可能是F G F-23升高的主要影响因素,提示F G F-23更可能是肾功能减退标志之一,故控制危险因素,延缓慢性肾功能衰竭的进展,可能才是延缓F G F-23升高的重要环节㊂已有研究表明低蛋白饮食联合复方酮酸制剂可延缓慢性肾衰竭的进展,最近一项随机试验也发现,极低蛋白饮食联合复方酮酸制剂也能够降低透析前C K D患者血清F G F-23水平[12]㊂多项研究表明不同阶段的C K D患者使用磷结合剂可降低F G F-23水平,使用司维拉姆对C K D 3~4期血磷正常的患者治疗6周后,患者F G F-23的水平下降50%[13];使用碳酸镧治疗C K D3期患者4周后,患者F G F-23的水平减少22%[14];使用碳酸镧治疗C K D4期伴有高磷血症患者3月后,F G F-23水平降低38%[15];对C K D4~5期非透析患者的研究表明,碳酸镧能有效减少血磷及血清F G F-23水平[16]㊂F G F-23由251个氨基酸残基组成,相对分子质量为32000,根据尿毒症毒素分子的理化特性及相对分子质量大小的分类方法,F G F-23属于中分子化合物,普通血液透析较难清除,研究发现应用碳酸镧㊃103㊃‘临床荟萃“2016年3月5日第31卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h5,2016,V o l31,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.可有效降低血液透析患者血清F G F-23水平[17];在不同血液净化模式对F G F-23清除的研究中发现,血液透析滤过㊁血液透析联合血液灌流可有效清除血液透析患者血清F G F-23水平[18]㊂有研究显示F G F-23能直接调节甲状旁腺产生i P T H,这可能与F G F受体和K l o t h o在甲状旁腺中共表达有关[19],生理状态下F G F-23能抑制甲状旁腺细胞增生,降低i P T H水平㊂研究发现在继发性甲状旁腺功能亢进(s e c o n d a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s m, S H P T)患者中,高水平的i P T H伴随着高水平的F G F-23,这可能是由于甲状旁腺尤其是结节性增生的腺体区域K l o t h o-F G F受体复合物表达减少,甲状旁腺对F G F-23产生抵抗[20]㊂本研究中F G F-23与i P T H呈正相关,提示F G F-23与S H P T发生有一定关系㊂研究显示F G F-23水平可更好的预测终末期肾病患者发生难治性S H P T的风险[21]㊂C K D患者血F G F-23水平随着肾功能减退而逐渐升高,变化早于血磷的增高,在C K D3~4期血磷仍处于正常水平㊁F G F-23已经明显升高,此时检测F G F-23水平可能有助于确定哪些C K D患者或血磷正常者需给予低磷饮食及磷结合剂的治疗,这对于降低血F G F-23水平㊁延缓C K D的进展和钙磷代谢紊乱的发生有一定作用,但需经临床进一步研究论证㊂本研究提示B U N㊁S C r是C K D患者F G F-23升高的主要影响因素,提示F G F-23更可能是肾功能减退标志之一,故控制危险因素,延缓慢性肾衰竭的进展,可能才是延缓F G F-23升高的重要环节㊂参考文献:[1]李国刚,朱颖辉,刘惠兰,等.慢性肾脏病患者血清成纤维细胞生长因子与血管钙化的关系初探[J].临床荟萃,2012,27(24):2164-2165.[2] F l i s e rD,K o l l e r i t s B,N e y e r U,e ta l.F i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r23(F G F-23)p r e d i c t s p r og r e s s i o n o fch r o ni c k i d n e yd i se a s e:t h eM i l d t o M o d e r a t eK i d n e y D i s e a s e(MMK D)S t u d y[J].JA mS o cN e p h r o l,2007,18(9):2600-2608.[3] X i a o Y,P e n g C,H u a n g W,e ta l.C i r c u l a t i n g f i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r23i sa s s o c i a t e d w i t ha n g i o g r a p h i cs e v e r i t y a n de x t e n t of c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e[J].P L o S O n e,2013,8(8):e72545.[4] A r n löv J,C a r l s s o nA C,S u n d s t r o mJ,e t a l.H i g h e r f i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r-23i n c r e a s e s t h e r i s k o f a l l-c a u s e a n dc a rd i o v a s c u l a rm o r t a l i t y i nt h ec o mm u n i t y[J].K i d ne y I n t,2013,83(1):160-166.[5] Y i l m a zM I,S o n m e zA,S a g l a m M,e t a l.F G F-23a n dv a s c u l a rd y s f u n c t i o ni n p a t ie n t s w i t h s t a g e3a n d4c h r o n i c k i d n e yd i se a s e[J].K i d n e y I n t,2010,78(7):679-685.[6]彭燕,张威,郝静,等.慢性肾脏病患者成纤维细胞生长因子23与肾功能及钙磷代谢的关系[J].中华肾脏病杂志,2010,26(2):81-85.[7]汤婷,冯丽萍,赵秀芬,等.成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病矿物质代谢[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2012,21(2): 120-125.[8] M i r z a MA,A l s iöJ,H a mm a r s t e d t A,e t a l.C i r c u l a t i n gf i b r o b l a s tg r o w t hf a c t o r-23i sa s s o c i a t e d w i t hf a t m a s sa n dd y s l i p i de m i a i nt w o i n d e p e n d e n t c o h o r t sof e l d e r l y i n d i v i d u a l s[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2011,31(1):219-227.[9]张敏芳,颜佳毅,朱铭力,等.成纤维细胞生长因子23可预测慢性肾脏病中晚期患者冠状动脉钙化的发生及不良预后[J].中国血液净化,2013,12(10):547-560.[10]李旻,周华,周萃星,等.终末期肾病患者成纤维细胞生长因子23-K l o t h o调节轴与血管内皮功能的关系[J].临床荟萃, 2014,29(7):765-769.[11]I s a k o v a T.F i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r23a n da d v e r s ec l i n i c a lo u t c o m e s i nc h r o n i ck i d n e y d i s e a s e[J].C u r r O p i n N e p h r o lH y p e r t e n s,2012,21(3):334-340.[12] D i l o r i oB,D iM i c c oL,T o r r a c a S,e t a l.A c u t e e f f e c t s o f v e r y-l o w-p r o t e i nd i e t o nF G F-23l e v e l s:a r a n d o m i z e d s t u d y[J].C l i nJA mS o cN e p h r o l,2012,7(4):581-587.[13] O l i v e i r aR B,C a n c e l aA L,G r a c i o l l i F G,e t a l.E a r l y c o n t r o l o fP T Ha n dF G F-23i nn o r m o p h o s p h a t e m i cC K D p a t i e n t s:an e wt a r g e t i n C K D-M B D t h e r a p y[J].C l i nJ A m S o c N e p h r o l, 2010,5(2):286-291.[14] G o n z a l e z-P a r r a E,G o n z a l e z-C a s a u s M L,G a l a n A,e ta l.L a n t h a n u m c a r b o n a t e r e d u c e s F G F-23i n c h r o n i c k i d n e yd i se a s eS t a g e3p a t i e n t s[J].N e p h r o l D i a l T r a n s p l a n t,2011,26(8):2567-2571.[15]高聪普,陈宝平,时军,等.碳酸镧对慢性肾脏病四期伴有高磷血症患者血磷㊁甲状旁腺激素及成纤维细胞生长因子23影响的临床研究[J].中国医师进修杂志,2013,36(31):61-62. 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成纤维细胞生长因子23与慢性肾病的研究

现代农业科技
２１０１年第１期
农业基础科学
成纤维细胞生长因子２３与慢性肾病的研究
孙常文１刘孝菊１，陈玉斌李校垄１，，２，３４，３４
（吉林农业大学生物反应器与药物开发教育部工程研究中心，林长春１０１；吉林农业大学生命科学学院；吉林大学公共卫生学院；温州吉３１８医学院药学院）
（ＥｇｎｅｎｅｅｒｈＣｎｅｏＢｏｅｃｏｎｈｒｃｕｉａＤｅｅｏｍｅｔＭｉｉｒｆｄｃｔｎ，ｉｎＡｃｌｒＵｉｅｓｙＣａｇｈｎＪｌｎｉｅｒｇＲｓａｃｅｔｒｆｉｒａｔｒｄＰａｍａｅｔｌｖｌｐｎ，ｎｓｙｏＥｕａｉＪｌｕｔａｎｖｒｉ，ｈｎｃｕｉｎｉａｃｔｏｉｕｌｔｉ
摘要成纤维细胞生长因子２３与人类许多疾病相关，它不仅可以直接调节钙、代谢，磷而且可以间接调节甲状旁腺激素、维生素Ｄ代谢。Ｇ２ＦＦ３和ｋｏｈｌｔｏ蛋白对维持磷酸盐的浓度、管和骨骼都具有其独特的意义。血主要通过与磷酸盐对比，出了ＦＦ３可以独立预测慢提Ｇ２性肾病的不利结果，最后指出ＦＦ３抗体和其Ｃ末端在慢性肾脏疾病的治疗上具有潜力。Ｇ２一关键词Ｆ２；性肾病；酸盐；究ＧＦ３慢磷研中图分类号Ｒ２．５３９２文献标识码Ａ文章编号１０ — ７９２１）１０１－２０７５３（０１Ｏ — ０１０

肾元颗粒对慢性肾脏病3~5期非透析患者血清成纤维细胞生长因子23、

肾元颗粒对慢性肾脏病3~5期非透析患者血清成纤维细胞生长因子23、成纤维细胞生长因子受体4、Klotho蛋白的影响作者：程虹邹新蓉李颖霞王小琴来源：《中国医药导报》2020年第28期[摘要] 目的觀察肾元颗粒对慢性肾脏病（CKD）3～5期非透析患者的血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）、成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）和Klotho蛋白含量的影响，以探讨肾元颗粒对CKD患者血管钙化的可能作用机制。

方法选取湖北省中医院2018年6月—2019年6月收治的CKD患者60例，按随机数字表法将其分为对照组（28例）和治疗组（32例）。

对照组采用尿毒清颗粒治疗，治疗组采用肾元颗粒治疗。

连续治疗3个月，观察两组治疗前后生化指标[血清钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）及估算的肾小球滤过率（eGFR）]水平及血清FGF23、FGFR4和Klotho蛋白含量。

结果治疗前，两组钙、磷、PTH、eGFR比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，治疗组血清中磷、PTH含量低于对照组，钙、eGFR高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

治疗前，两组FGF23、FGFR4、Klotho蛋白含量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后治疗组血清FGF23、Klotho蛋白含量高于对照组，FGFR4含量低与对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

结论肾元颗粒能够抑制FGF23、FGFR4水平，提高Klotho蛋白含量，这可能是肾元颗粒治疗CKD患者血管钙化作用机制之一。

[关键词] 慢性肾脏病;肾元颗粒;成纤维细胞生长因子23;成纤维细胞生长因子受体4;Klotho 蛋白[中图分类号] R277.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0125-04Effect of Shenyuan Granules on serum fibroblast growth factor 23， fibroblast growth factor receptor 4 and Klotho protein in non-dialysis patients with chronic kidney disease of stage 3-5CHENG Hong1，2 ZOU Xinrong1，2 LI Yingxia3 WANG Xiaoqin1，21.Department of Nephrology， Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hubei Province， Wuhan 430061， China;2.Institute of Nephrology， Hubei Institute of Traditional Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan 430074， China;3.the First Clinical College， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan 430061， China[Abstract] Objective To observe the effect of Shenyuan Granules on the serum fibroblast growth factor 23 （FGF 23）， fibroblast growth factor receptor 4 （FGFR 4） and Klotho protein in non-dialysis patients with chronic kidney disease （CKD） of stage 3-5， so as to explore the possible mechanism of Shenyuan Granules on vascular calcification in CKD patients. Methods A total of 60 patients with CKD admitted to Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2018 to June 2019 were selected and they were divided into the control group （28 cases） and the treatment group （32 cases） by random number table method. The control group was treated with Niaoduqing Granules， while the treatment group was treated with Shenyuan Granules. After 3 months of continuous treatment， the levels of biochemical indexes （serum calcium，phosphorus， parathyroid hormone [PTH] and estimated glomerular filtration rate [GFR]）， and serum FGF23， FGFR4 and Klotho protein content were observed before and after treatment. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in calcium， phosphorus， PTH and eGFR between the two groups （P > 0.05）. After treatment， serum phosphorus and PTH in the treatment group were lower than those inthe control group， while calcium and eGFR were higher than that in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Before treatment， there was no significant difference in FGF23， FGFR4， and Klotho protein content between the two groups （P > 0.05）. After treatment， serum FGF23 and Klotho protein content in the treatment group were higher than those in the control group， and FGFR4 content was lower than that in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Shenyuan Granules can inhibit FGF23 and FGFR4 levels and increase Klotho protein content， which may be one of the mechanisms of Shenyuan Granules in the treatment of vascular calcification in patients with CKD.[Key words] Chronic kidney disease; Shenyuan Granules; Fibroblast growth factor 23; Fibroblast growth factor receptor 4; Klotho protein慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的肾脏的结构或功能异常≥3个月，包括肾脏的形态或病理异常、与肾脏相关的血尿成分异常、肾脏的影像学异常;或不明原因估算的肾小球滤过率（eGFR）下降[尿毒清颗粒是治疗CKD的常用中成药，在CKD的临床治疗中发挥了重要作用[6]。

成纤维细胞生长因子—23在心血管疾病中的作用及研究进展

成纤维细胞生长因子—23在心血管疾病中的作用及研究进展成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）升高与慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者合并心血管疾病及其发病率和死亡率有关。

越来越多的研究证据显示，在肾功能正常人群中FGF-23异常升高与心血管疾病的发生及临床预后存在相关性。

本文通过对FGF-23与左室肥厚、动脉粥样硬化、心力衰竭及高血压等疾病的关系研究进行综述，以探讨FGF-23在心血管疾病中的致病作用及可能治疗机制。

[Abstract] Increased level of fibroblast growth factor-23（FGF-23）has great higher mortality and morbidity in the patients with the comorbidity of cardiovascular diseases and chronic kidney diseases.Accumulating evidence shows that abnormally up-regulated FGF-23 levels are positively correlated with the incidence and prognosis of cardiovascular diseases in individuals with normal kidney functions.The role of FGF-23 in left ventricular hypertrophy，atherosclerosis，heart failure and hypertension are reviewed in the present study，so as to evaluate the pathogenesis and potential therapeutic targets of FGF-23 for cardiovascular diseases.[Key words] Fibroblast growth factor-23；Left ventricular hypertrophy；Atherosclerosis；Heart failure；Hypertension成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）是成纤维细胞因子家族中的一员，其主要由骨细胞和成骨细胞产生，是具有251个氨基酸、分子量为32 kD的一类蛋白质，且于2000年被Yamashita等发现并命名[1-2]。

慢性肾脏病患者血清HMGA2蛋白、FGF-23_水平与肾功能损伤程度的相关性研究

慢性肾脏病患者血清HMGA2蛋白、FGF-23水平与肾功能损伤程度的相关性研究张瑞，何娜，郗隽西电集团医院检验科，陕西西安701177【摘要】目的分析慢性肾脏病(CKD)患者血清高迁移率族蛋白A2(HMGA2)、成纤维细胞生长因子23(FGF -23)与肾功能损伤程度的关系。

方法选取2021年2月至2022年3月在西电集团医院诊治的108例CKD 患者(CKD 组)为研究对象，根据CKD 分期分为A 组42例(1~2期)、B 组45例(3~4期)和C 组21例(5期)，选取同期体检健康者108例作为对照组。

比较各组受检者的血清HMGA2、FCF -23、尿素氮(BUN)水平，采用Pearson 相关系数法分析血清HMGA2、FCF -23水平与肾功能的相关性。

结果CKD 组和对照组受检者的HMGA2[(3.59±1.42)ng/mL vs(0.96±0.43)ng/mL]、FCF -23[(432.16±43.15)pg/mL vs (306.55±35.63)pg/mL]、BUN [(6.43±1.46)μmol/L vs (4.35±1.27)μmol/L]水平比较，CKD 组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P <0.05)；A 组、B 组和C 组患者的血清HMGA2[(3.01±0.97)ng/mL vs (3.42±1.24)ng/mL vs (5.13±2.01)ng/mL]、FCF -23[(398.53±40.37)pg/mL vs (444.86±46.34)pg/mL vs (472.19±48.74)pg/mL]、BUN [(4.87±1.42)μmol/L vs (6.98±2.07)μmol/L vs (8.37±2.41)μmol/L]水平比较，A 组明显低于B 组和C 组，B 组明显低于C 组，差异均有统计学意义(P <0.05)；经Pearson 相关性分析结果显示，CKD 组患者血清HMGA2及FCF -23水平与BUN 成正相关(r =0.513、0.425，P <0.05)。

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的诱发冈素而被识别 … 。ＦＦ２Ｇ－３是ＦＦ９亚家族的组成成员Ｇ１之一，约２Ｄ２１大６ｋ（５个氨基酸）带有包含ＦＦ家族同源区域，Ｇ的Ｎ末端（５～１０个氨基酸残基）含有７个氨基酸的Ｃ末一２８和１一端（１２１个氨基酸残基）Ｇ・３通过激活ＦＦｓ实现生８～５。ＦＦ２ＧＲ物学活性；ＫｏｏＦＦ而ｌｈ／ＧＲ复合体的亲和力比单独的ＦＦｔＧＲ或者
是ＦＦ２合的主要受体。Ｇ一３结
Ｋｏｏｌｔ是一种单跨膜蛋白，ｈ与葡萄糖醛酸糖苷酶同源，介导ＦＦ２Ｇ－３受体活性。事实上，ｌｔＫｏｏ结合多种ＦＦ增加了ＦＦｈＧＲ，ＧＲ
与ＦＦ２Ｇ－３的亲和性。ＫｏｏＦＦｌｈ／ＧＲ共表达很可能限定了ＦＦｔＧ－
Ｋｏｈ亲和力强。体外研究表明ＦＦ２ｌｏ的ｔＧ－３能激活ＦＦ１、ＧＲＣ
大多数血液透析患者血清ＦＦ２Ｇ．３浓度是正常人的１０倍，０
但患者的血磷排泄并不凶ＦＦ２Ｇ一３的升高而进一步增加。最近
且间接调节甲状旁腺激素、维生素Ｄ代谢。骨一甲状旁腺一肾一小肠轴和新的系统生物学控制骨矿化、维生素Ｄ代谢、甲状旁腺的
功能、肾脏磷的排泄。本文将从ＦＦ２Ｇ一３的生理功能、理意义病等方面对ＦＦ２Ｇ－３与ＣＤ的最新研究作一简要综述。Ｋ
ＦＦ２Ｇ－３的反应抵抗。
２３效应的组织特异性。Ｋｏｏｌｈ牵涉肾脏、ｔ甲状旁腺、脑垂体和脉络丛，些很可能是ＦＦ２这Ｇ－３作用的靶器官ｊ。最近研究表明重组ＦＦ２Ｇ－３静脉注射后的功能性效应局限于肾脏、甲状旁腺和脑垂体。
周血中的ＦＦ２Ｇ－３可作为尿毒症毒素，肾外器官如甲状旁腺、对
垂体等发挥生物学作用，不能作用于肾脏测节磷或１２但，５
（Ｈ）ＶｔＯｉＤ的产生，冈为肾脏中Ｋｔｈｌｔｏ产生减少，器官对ｏ靶
一
、
ＦＦ２Ｇ－３的生理功能
（）Ｇ一３的结构一ＦＦ２ＦＦ２Ｇ．３最初作为常染色体显性低磷性佝偻病（ｕｏｏａａｔｍｌｓ
的表达诱导磷排泄，通过上调１仪羟化酶诱导１２并－・，５（Ｈ）ＶｔＯｉＤ的合成，进钙的吸收，促而血钙增加反馈抑制了ＰＨＴ
合成。可见，不是ＰＨ也不是钙刺激ＦＦ２既ＴＧ－３的分泌，，５１２（Ｈ）ＶｔＯｉＤ才是ＦＦ２Ｇ－３分泌的有力生理刺激冈子Ｊ。二、Ｇ－３与肾脏疾病的血液透析
ｄｍｎｎｙｏｈｓｈｔｍｅｒｋｔ，ＤＲ）ｏｉａｔｐｐｏｐａｅｉｉｅｓＡＨ和肿瘤诱导性软骨病ｈａｃ
成纤维生长因子２（ｂｏｌｔｒｗｈｆｃｒＦＦ２）最近３ｆｒｂａｏｔａｔ，Ｇ－３是ｉｓｇｏ发现的一种重要的调磷因子。慢性肾脏病（ｈｏｉｋｄｅｉ与ｃｒｎｃｉｎｙｄｓ —
ｅ，，Ｋ的发生发展息息相关，ａｅＣＤ）ｓ它不但直接调节钙一磷代谢，而
３、４，生理上相关的ＦＦ２ｃ和ｃ但Ｇ－３受体仍不清。最近研究表明
近曲小管表达ＦＦＩＦＦ２ＦＦ３和ＦＦ４ｍＮＦＦ１ＧＲ、ＧＲ、ＧＲＧＲＲＡ，ＧＲ
研究表明，透析患者ＦＦ２Ｇ－３水平与２年后的ＰＨ水平有更好的Ｔ相关性。终末期肾脏疾病（ｎｔｅｒｎｌｉａｅＥＲ）ｅｄｓｇｅａｄｓｓ，ＳＤ患者外ａｅ
中华临床医师杂志（电子版）０２年４月第６卷第８期２１
ＣｉＪＣｉｉａｓＥｅｔｎｃＥｉｏ）Ａｌ５，１，ｏ６Ｎ．ｈｎｌｃｎ（ｌｒｉｄｔｎ，２２Ｖ１，ｏ８ｎｉｃｏｉ１０．
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综述
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成纤维生长因子２３与慢性肾脏病关系的研究进展
李柱宏李开龙
脏１ｄ羟化酶、少２ＯＶｔ，向有代谢活性的１２一．减５（Ｈ）ｉＤ，５（Ｈ）Ｄ的转化，刺激２－基维生素Ｄ２Ｏ：并５羟－４羟化酶减少２５（Ｈ）ｉ和１２ＯｉＯＶｔＤ，５（Ｈ）ＶｔＤ。体内外研究中发现，，５１２（Ｈ）ＶｔＯｉＤ和饮食磷摄取是ＦＦ２Ｇ－３表达增高的主要生理刺激凶素。１２（Ｈ）Ｖｔ，５Ｏ：ｉＤ通过增加小肠吸收钙、骨释放钙磷、肾重吸收钙来增加ｍ钙；，５Ｏｉ１２（Ｈ）ＶｔＤ增加可促进骨细胞合成ＦＦ２，者直接抑制甲状旁腺素（Ｔ的分泌和表达。饮食Ｇ－３后ＰＨ）中磷摄人增加引起血磷浓度和甲状旁腺分泌ＰＨ增加，ＴＴＰＨ通过ｃＭＰ和ＰＡ信号通路下调肾钠磷共转运体Ｎｔａ和ＮｔｃＡＫｐ２ｐ２