【CCI创新周讯】纳米靶向治疗--动脉粥样硬化治疗新星

【CCI创新周讯】纳米靶向治疗--动脉粥样硬化治疗新星

“纳米技术的终极目标是减少动脉粥样硬化的发生，逆转动脉粥样硬化，甚至清除动脉粥样硬化性病变，防止重大心血管事件的发生，从而大幅降低心血管死亡率。”

纳米医学在心血管疾病治疗中拥有巨大潜力，为医生提供了新型、有效、安全的动脉粥样硬化成像和治疗工具。这些技术成果有望取代传统的医学、介入和外科方法，彻底改变临床实践。等离子体光热疗法（Plasmonic photothermal therapy，PPTT）是其中最具前景也是最有挑战性的技术，众多基础和临床研究向我们清楚地展示了它的优势和局限性。

PPTT的工作原理

PPTT技术由以下几部分组成：1.病变准备：通过生物工程载体（如干细胞，微泡或介入导管）将纳米粒子运输到靶病变处。2. 通过近红外激光激发纳米粒子(金纳米粒子会在靶分子周围簇集,并在短激光脉冲激发时充当热源,从而产生细胞内光热蒸汽泡)。3. 使病变缩小，斑块负荷减少，管腔面积增大。4. 促进血管的适应性重塑。

这项技术的关键点之一在于如何成功地将纳米粒子靶向输送到病变斑块组织处。目前提出了两种以干细胞作为纳米粒子主要载体的两种不同方法。第一种方式更适用于进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，在IVUS,OCT或者多层CT的引导下，利用以微导管为基础的平台将纳米粒子和干细胞注射到血管壁或血管周围组织。第二种方式适用于进行心脏手术/冠状动脉搭桥手术的病人, 通过微创移植生物工程贴片(以牛脱细胞骨架或聚合物为支架, 使用自体或异体干细胞)作为干细胞和纳米微粒的载体，贴附在血管外。还有研究团队曾经尝试使用巨噬细胞和单核细胞作为纳米微粒的载体，但其选择性低，易引起

广泛组织炎症坏死，使得临床结果不可预测。

心脏芯片简介

等离子体光热疗法：

从基础研究到临床实践

PPTT是由Naomi Halas教授团队于1998-1999年首先发现的，并与2003年对此技术进行了改进，重点研究金的红外光学特性和在磁共振引导下使用贵金属纳米粒子（NPs）对肿瘤进行近红外光热治疗。2010年，Zahi Fayad教授首先开始尝试使用靶向金纳米粒子和CT技术结合来研究粥样硬化斑块的组成。2012-2017年，大量通过不同给药途径进行PPTT来治疗动脉粥样硬化的转化医学研究展示了PPTT显著的抗粥样硬化能力。2013年，Stanislav Emelianov教授团队使用采用血管内光声学指引及温度监控，使得PPTT更加安全有效。更有团队将PPTT与冠脉支架结合，设计制造出一款多功能生物可吸收支架电子支架（Multifunctional bioresorbable electronic stent）。那时至今日，PPTT在动脉粥样硬化的治疗的表现究竟如何？

在临床前实验PLASMONICS study中，101头小型猪被分成3组，分别接受60/15-70/40 nm 硅-金纳米粒子、磁力引导的铁磁性纳米粒子以及雷帕霉素药物洗脱支架治疗。纳米粒子治疗组被分为4个亚组，采用4中不同给药方式：冠脉内注射循环干/祖细胞(SPCs)，超声介导冠脉内注射充气微球，CD73+CD105+SPCs血管外补片, CD73+CD105+SPCs血管外膜注射。纳米粒子使用低能近红外激光激活（821 nm, 35–44 W/cm2 for 7 min）。激光激活后即刻和6个月随访时均可见明显斑块体积的下降，分别为-7.54%/-22.92%, -9.7%/-16.84% 和-10.5%/-7.06% (p < 0.01)，各亚组斑块体积下降分别为-2.79%/-21.92%,="" -6.26%/-15.24%,="" -4.6%/-31.21%,="" -16.5%/-23.3%="" (p=""><>故PPTT，尤其与干细胞技术相结合，向我们展示了其对动脉粥样硬化斑块强有力的效果。

随后开展的First-in-man研究（the NANOM-FIM trial;

NCT01270139）是一个三臂观察性研究，该研究入选了180例病人，旨在评估两种纳米粒子给药方式和PPTT的安全性和有效性。病人被分配到3个组内，分别接受硅-金纳米粒子生物工程血管补片治疗（n=60），运用磁导航系统的硅-金铁磁性纳米粒子结合靶向微球和干细胞治疗（n=60），XIENCE V药物洗脱支架治疗（n=60）。12个月随访时纳米粒子血管补片组平均血管总斑块体积缩小60.3mm³（标准差39.5，最小值41.9mm³，最大值94.2mm³，p＜0.05），平均斑块负荷减少37.8%（95%CI: 31.1%, 51.7%; p < 0.05），而xience="" v组仅为22.7%。与其他组相比，纳米粒子血管补片组无事件生存率显著提高(91.7="" vs="" 81.7%="" and="" 80%="" ;="" p=""><>硅-金纳米粒子PPTT可显著减低冠脉粥样硬化斑块负荷，显示了这项技术进入真实临床实践的良好潜力。

▲NANOM-FIM试验分组

近期NANOM-FIM研究的长期随访结果也验证了其短期效果，结果显示，纳米血管补片组心血管死亡（6 vs 9 vs 10 例心源性死亡; p < 0.05），主要心血管事件（mace，14.3="" vs="" 20.9="" vs=""

22.9%;="" p="0.04），晚期血栓事件（2" vs="" 4="" vs="" 6例;=""

p="">< 0.05），靶病变血运重建（3.8="" vs="" 4.8="" vs=""

5.7%,;="" p="">

▲铁磁性纳米粒子微球组12个月IVUS、VH-IVUS随访结果

纳米毒性：NANOM-FIM实验中的教训

贵金属纳米粒子的细胞毒性是长久以来困扰研究者的一个重要问题，现如今依然阻碍着这项技术的发展应用。虽然在NANOM-FIM研究中，我们未发现任何临床或生物学上细胞毒性的征象，硅-金纳米粒子向我们展示了足够优越的安全性能。但在NANOM-FIM研究中发现，与纳米粒子血管补片组和支架组相比，铁磁性纳米粒子技术的应用是MACE的独立预测因子。铁磁性纳米粒子对红细胞的毒性作用可能是造成这种结果的原因之一，虽然这种作用是良性和完全可逆的，但也应引起我们的足够重视。新材料（如聚吡咯/聚乳酸复合材料等）的发现，有望彻底解决纳米粒子的这一弊端，拓宽纳米可吸收器械的发展空间。

未来展望

等离子体光热疗法未来最有前景的发展方向将在于治疗性纳米粒子与多功能生物可吸收器械的集成，以增强其血流传感、温度检测、数据存储、无线能量/数据传输、炎症抑制、局部给药和高温治疗的能力。这种器械/支架可以在解决支架内再狭窄及血栓形成的同时,保留了暂时性支架术的所有益处, 并具有潜在的良性血管重塑（包括管腔的增大及动脉粥样硬化斑块的消退等）的能力。

【参考文献】

[1] Kharlamov A N, Zubarev I V, Shishkina E V, et al. Nanoparticles for treatment of atherosclerosis: challenges of plasmonic photothermal therapy in translational studies.[J]. Future Cardiology, 2018.