头孢克肟开环侧链酸的合成

李雪玲，张平，姜华，王军，付瑞良

（华北制药集团嘉华化工有限公司，河北石家庄051430）

[摘要]以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸。比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响，选用乙酸作酸化剂，醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯，氯代酯解反应采取低温反应，硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时，反应总收率为53.4%，高于文献值。

[关键词]头孢克肟；侧链；合成；开环侧链酸

[中图分类号] TQ 465.1 [文献标识码] A [文章编号]

1003-5095(2007）04-0016-02

头孢克肟是口服半合成第三代头孢菌素，具有高效、长效、抗酶的特点，属于广谱抗生素[1]，已先后在多个国家上市。我国中国医科院药物研究所于2001年初完成了头孢克肟的临床研究，上海药物所、浙江药物所等单位都完成了该产品的合成工艺研究。近几年，国内批准生产的企业有北京德众万全药物技术开发有限公司、上海市天宸药业有限公司、湖南广维医药科技投资有限公司、济南白诺医药科技开发有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司鲁抗分公司、横店集团普洛化学有限公司等近20家企业[2]，但产量非常有限。头孢克肟的合成，有CMOBA酰氯法[3]、CMOBA·DFCCS 法[4]、活性酯法[5]及头孢克肟侧链酸酰氯法[6]等。国外用得较多的是CMOBA法，因此CMOBA是合成头孢克肟的一种非常重要的中间体，它近几年在国内外市场非常好。

根据文献[7]，以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，经肟化、醚化、氯代酯解得到CMOBA，收率仅为26.7%。我们比较了肟化反应中酸化剂对反应的影响，醚化反应中醚化试剂改用溴乙酸甲酯，改进了酯解反应中的反应条件和硫酰氯的用量，得到CMOBA收率为53.4%，高于文献值。

1 实验部分

1.1 仪器与原料

高压液相色谱分析仪，气相色谱仪，真空干燥箱，熔点测定仪等。

乙酰乙酸叔丁酯，无色油状液体，含量96.0%，山东双桃精化公司生产；溴乙酸甲酯，无色透明液体，含量99.4%，东台鑫源化工有限公司生产；其余试剂均为AR。

1.2 反应方程式

1.3 合成步骤

1.3.1 肟化

50 g(0.316 mol)乙酰乙酸叔丁酯加入50 mL乙酸，冷却至0 ℃，搅拌下滴加22.9 g亚硝酸钠溶于40 mL水的溶液，滴毕，保温反应2 h。反应毕，用二氯甲烷提取数次，合并下层有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得油状物59 g(0.315 mol)，收率约98%。

1.3.2 醚化

取上述油状物(59 g，0.315 mol)加入88.5 mL二氯甲烷，再加入88.5 mL DMF，搅拌溶解，室温下加入碳酸钾21.8 g(0.158 mol)，搅拌0.5 h再加入碳酸钾21.8

g(0.158 mol)，加入溴乙酸甲酯48.2 g(0.316 mol)，反应过夜。反应液倒入200 mL 水中，用二氯甲烷抽提数次，合并有机相，水相弃去。有机相用水洗3次，干燥，浓缩，得油状物79 g，收率96.8%。

1.3.3 氯化、酯解

取上述油状物79 g，加入乙酸80 mL，降温至0 ℃，慢慢滴加磺酰氯85.3 g(0.632 mol)，2 h滴毕。继续保温搅拌过夜，待结晶完全后，过滤，用甲苯、石油醚洗涤，真空50 ℃干燥，得40 g白色针状结晶，摩尔收率53.37%，纯度98.91% HPLC，熔点为136－137 ℃，干燥失重0.6%，水分0.11%。

2 结果与讨论

2.1 肟化反应酸化剂的选择

肟化反应是两相反应，在做其他氨噻肟类产品时，肟化反应的酸化剂均采用盐酸、硫酸或乙酸，我们在上述其他反应条件不变的情况下，考察了不同酸化剂对反应的影响，结果如表1。

表1 不同酸化剂对反应结果的影响

酸化剂浓盐酸硫酸乙酸

肟化物收率/% 94.14 94.82 95.53

肟化物含量/% 50 51 88

由表1结果看出，酸化剂对肟化物收率的影响不大，但对其含量的影响很大，即用乙酸作酸化剂，反应转化率高。这是因为，在这个两相系统中，乙酸对两相均有溶解性，增加了两相的接触，使得反应更充分。

2.2 醚化反应溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯对反应的影响

在上述其他反应条件不变的情况下，考察了醚化反应中用溴乙酸甲酯与用氯乙酸

甲酯对反应的影响，结果见表2。

表2 不同醚化剂对反应收率的影响

醚化剂溴乙酸甲酯氯乙酸甲酯

反应收率/% 53.1 38.62

由表2可以看出，用溴乙酸甲酯做醚化反应，产品收率比用氯乙酸甲酯要高。这是因为溴乙酸甲酯比氯乙酸甲酯活泼，相对容易发生反应，因而反应收率高。

2.3 氯代酯解反应中硫酰氯用量对反应的影响

根据文献[7]，硫酰氯用量与醚化物用量摩尔比为4.5，过量太多。我们在上述其他反应条件不变的情况下，减少了硫酰氯的用量，结果如表3。

表3 摩尔比对反应总收率的影响

摩尔比 4.5:1 3.5:1 2:1 1:1

总收率/% 42.1 43.5 53.4 45.6

由表3数据看出，硫酰氯与醚化物的摩尔比是2:1时，收率最高。硫酰氯的用量过多或过少均会影响收率，当硫酰氯的用量过多时，过量的硫酰氯会继续与醚化物反应，造成二氯或三氯副反应的发生。

2.4 氯代酯解条件对反应收率的影响

氯代酯解反应是用硫酰氯先与醚化物发生氯代反应，然后用其生成的氯化氢在无水条件下与后面的叔丁酯反应成酸，文献[7]中反应温度为60 ℃，我们考虑温度对氯化氢在反应液中的溶解度影响很大，因此对反应的影响也很大，所以我们降低反应温度，在上述其他条件不变的情况下，实验结果表4。

表4 温度对氯代酯解反应的影响

温度/℃60 40 20 10 0

反应收率/% 11.6 19.8 27.5 40.3 53.4

可以看出，随着温度的降低，产品收率升高，这是因为低温条件下氯化氢气体在反应液中溶解度大，使反应进行得更彻底，因而应选择低温反应。

3 结论

采用乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟过、醚化、氯代酯解合成头孢克肟开环侧链酸（CMOBA）。肟化反应用乙酸作酸化剂，醚化反应用溴乙酸甲酯代替文献[4]的氯乙酸甲酯，氯代酯解反应减少了硫酰氯的用量，改变反应温度，取消重结晶工艺，得到合格的产品，使得反应的总收率达53.4%，高于文献值。