胃肠道间质瘤治疗进展(全文)

胃肠道间质瘤治疗进展（全文）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的具有多向分化潜能的间叶源性肿瘤。在20世纪80年代以前的100年间，所有的教科书都认为平滑肌瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，直到1983年Mazur 和Clark根据电镜观察和免疫组织化学检测结果提出了“间质瘤”的概念。GIST被公认为是一类既不同于典型的平滑肌瘤也不同于神经鞘瘤的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。

对于胃肠道间叶源性肿瘤应该这样认识：GIST最常见，而平滑肌瘤、平滑肌肉瘤较少见，神经鞘瘤、神经纤维瘤更少见，而颗粒细胞瘤、血管球瘤则十分罕见。GIST可发生于消化道自食管至直肠的任何部位，但其分布不均匀。第一是胃，占60%，其次为小肠（含十二指肠），占30%，直肠占5%，其余为食管和结肠。需要特别指出的是食管最常见的是平滑肌瘤，结肠是其它间叶性肿瘤，所以在诊断食管和结肠GIST时首先要排除平滑肌瘤和其它间叶性肿瘤。

GIST起源于卡哈尔间质细胞（ICC）。Kindblom和Hirota发现GIST 有c-kit基因突变和蛋白产物表达，是GIST研究过程中重要里程碑。它的意义在于不仅证实GIST是独立的肿瘤类型，找到和平滑肌和神经源性肿瘤的鉴别指标，更重要的是阐明了GIST的病因和发病机制。C-KIT基因功能获得性突变和表达的蛋白产物在无配体存在的情况

下，持续激活酪氨酸激酶活性，导致细胞过度增殖，转化为肿瘤细胞。除c-kit基因外，PDGFRα基因突变和蛋白产物使酪氨酸激酶活性增高，对GIST的病因和发病机制做了重要补充。在GIST的基础研究获得重要的进展同时，GIST的治疗也取得了重要突破。针对c-kit酪氨酸激酶抑制剂的药物伊马替尼能有效控制复发和转移的GIST，使GIST的治疗迈向分子靶向治疗时代。

GIST可发生于消化道任何部位，临床症状无特异性，与发生的部位、大小和生长方式相关。所有的GIST都有恶性倾向，且10%～30%为恶性肿瘤，所以GIST的早期发现、治疗和规律随访尤为重要。

目前GIST的主要治疗手段为手术切除加靶向药物治疗。手术切除分为传统外科开腹手术、腹腔镜手术及消化内镜手术。由于内镜手术具有创伤小、效果相当等优势，成为研究热点。

1、内镜切除

中华医学会消化内镜学分会于2020年制定了《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识意见（2020，北京）》，对内镜下GIST诊治的相关问题进行了规范。内镜下治疗的基本原则是：（1）术前充分评估无淋巴结或远处转移；（2）肿瘤可完整切除，且保证肿瘤包膜完整；（3）根据肿瘤起源、大小、部位、生长方式综合评估选择内镜治疗方式。

内镜治疗方式有内镜黏膜下剥离术（ESD）、内镜下全层切除术（EFTR）、经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术（STER）。

ESD适用于肿瘤≥2cm、术前EUS或CT评估向腔内生长的黏膜下肿瘤。He等的研究纳入146 例胃间质瘤患者，并对消化内镜与腹腔镜的疗效进行比较，结果发现，对于直径<3.4 cm 的胃间质瘤，内镜黏膜下剥离术安全可行，甚至可能优于腹腔镜切除。内镜黏膜下剥离术是最早出现也是目前应用最广泛的内镜手术方式之一，其疗效确切。

EFTR主要适用于术前EUS或CT评估起源于固有肌层，并向浆膜外生长或ESD术中发现瘤体和浆膜粘连紧密无法分离的GIST。EFTR治疗最大的挑战是“人工穿孔”的闭合。Liu等的研究比较了外科手术和EFTR治疗起源固有肌的GIST。对于瘤体<3cm，GIST优于外科手术；而当瘤体>3cm，外科手术优于EFTR。

STER适用于食管（据咽部3～5cm之外）、贲门、胃体大弯等容易建立隧道的部位。STER治疗起源于固有肌层的GIST完全切除率达83.3%～100%，局部复发率为0～2.3%。

对于切除的标本进行危险度分级，目前有多个评估系统用于评估原发可切除GIST复发危险，常用的是NIH2008改良版。对于中高危内镜治疗后患者，建议追加治疗，如外科手术或分子靶向治疗。

2、分子靶向治疗

GIST对传统放、化疗不敏感，目前临床上共有4种靶向药获批用于胃肠道间质瘤的治疗，分布是伊马替尼、瑞格菲尼、舒尼替尼和Avapritinib。

伊马替尼作为治疗胃肠道间质瘤的一线药物靶向作用于癌症基因KIT，可抑制酪氨酸激酶及其受体的磷酸化，进而达到治疗的目的。在本世纪初推出酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼之前，GIST没有有效的药物治疗手段，患者的中位生存时间仅为10至20个月。伊马替尼最初是为治疗慢性骨髓性白血病而开发的，但它也能抑制KIT和PDGFRA的异常基因产物，而这些基因产物被认为是大多数GISTs的主要驱动因素。2000年采用伊马替尼治疗一例GIST患者，其无病生存期显著提高。

同时，多中心试验证实伊马替尼对大约85%的晚期GIST患者有疗效。而早期间质瘤KIT基因已出现突变, 这说明在恶变过程中需要除KIT 癌基因以外的其他分子机制，因此，探究GIST的分子发病机制对靶向用药有较大的意义。目前，已有较多针对伊马替尼联合用药的大规模临床试验。