ATR分子通路及其抑制剂抗肿瘤研究进展

ATR分子通路及其抑制剂抗肿瘤研究进展
冯春来;吴文凡
【摘要】Ataxia telangiectasia and Rad3-related(ATR)is an important regulatory factor for the DNA damage response(DDR)mechanism.The research found that ATR molecular pathway regulates cell DNA damage repair through a variety of cytokines,which leads to the development of normal cells into tumor cells.ATR is also an ideal antitumor target without affecting normal cells.In recent years,the development of ATR inhibitors has attracted wide attention,and a consid-erable number of ATR kinase inhibitors have been developed,some of which have shown a significant anti-tumor effect,and have entered the clinical trial,and the efficacy and safety of its alone or in combination with other drugs still need further clinical validation.%共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)是一种DNA损伤修复应答(DDR)机制的重要调节因子.研究发现,ATR分子通路通过多种细胞因子调控细胞DNA损伤修复,进而致使正常细胞发展为肿瘤细胞.ATR激酶也是一种能够抗肿瘤且不影响正常细胞的理想靶标,其抑制剂的开发引起广泛关注.目前,已经有相当多的ATR激酶抑制剂被开发出来,其中部分抑制剂展现出了显著的抑瘤效果,且已进入临床试验阶段,其单用或与其他药物联用的疗效和安全性有待进一步临床验证.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)022
【总页数】8页(P4419-4426)
【关键词】共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶分子通路;共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶抑制剂;肿瘤;靶点
【作者】冯春来;吴文凡
【作者单位】江苏大学药学院,江苏镇江212013;江苏大学药学院,江苏镇江212013
【正文语种】中文
【中图分类】R322
DNA在外部环境和细胞内部的各种因素作用下可不断产生损伤，如体内代谢过程中产生的自由基、DNA在复制和重组过程中自发的错误、环境中的紫外线和离子辐射(ionizing radiation,IR)以及一些化学物质等均能引起DNA损伤，从而导致细胞死亡，有害突变影响细胞活力以及异常细胞行为[1]。

为了保证细胞基因组的稳定性和完整性，细胞有一套复杂的DNA损伤应答(DNA damage response，DDR)机制，能够诱导细胞周期阻滞并进行DNA损伤修复[2]。

研究发现，健康细胞存在多种DDR机制，且这些修复机制可以在DNA修复过程中彼此补偿[3]。

而许多癌细胞中多种DNA修复通路存在缺陷，因此对未受损的DNA修复通路表现出更大依赖性。

共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR)是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶[4]。

抑制ATR可以选择性地影响肿瘤细胞，而对正常细胞干扰较少。

因此，ATR有望成为高选择性抗肿瘤药物的靶标。

目前已有两种ATR高选择性小分子抑制剂(VX-970和AZD6738)已进入临床试验。

现对以ATR为核心的ATR分子通路以及ATR抑制剂的研究现状进行综述。

ATR是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族成员，其由2 644个氨基酸组成，N 端为ATR相互作用蛋白(ATR-interacting-protein,ATRIP)结合结构域，是ATR 激活的重要结构域。

C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域，具有将靶蛋白如范可尼贫血症相关蛋白(Fanconi anemia protein，FANCI)、Wemer综合征蛋白(Wemer syndrome protein,WRN)、细胞周期检测点激酶1(cell cycle checkpoint kinase 1,Chk1)等丝氨酸或苏氨酸磷酸化的功能。

ATR激活后可通过多种信号调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂[5-6]。

ATR分子通路对于维持基因组的稳定性和完整性，进而促使细胞存活至关重要。

当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白继而参与调控ATR的激活，ATR激活后调控一些重要的细胞过程(图1)。

肿瘤细胞更加依赖ATR分子通路调控细胞DNA损伤修复促进细胞存活，而对正常细胞影响较小，使ATR成为有希望的癌症治疗靶标。

因此，了解ATR分子通路信号转导过程对于靶向癌症治疗至关重要。

2.1 ATR的上游信号 DNA损伤或复制压力诱导单链DNA(single-stranded DNA,ssDNA)募集复制相关蛋白A(replication protein A,RPA)复合物(RPA70，RPA32和RPA14)进而形成RPA-ssDNA[7]，RPA-ssDNA可以招募ATR激活所需的调控因子[8]，主要包括ATRIP，RAD17(细胞周期检控蛋白)复合物，RAD9-RAD1-HUS1(9-1-1)(DNA损伤检查点蛋白)复合物，RHINO(DNA损伤修复相关蛋白)、MRN(Mre11-Rad50-Nbs1)(DNA损伤修复相关蛋白)、RPA复合物、拓扑异构酶Ⅱ结合蛋白1 (topoisomerase Ⅱ binding protein 1,TopBP1)以及尤文瘤相关抗原1(Ewing tumor-associated antigen 1,ETAA1)等。

首先ATR通过与其配体ATRIP结合被招募到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP复合物，同时ATR 在位点T1989发生自磷酸化[9]。

随后在RPA-ssDNA调控下dsDNA-ssDNA接
合处募集RHINO、Rad17、9-1-1复合物[10]以及TopBP1，被募集到dsDNA-ssDNA接合处的TopBP1通过与ATR自磷酸化位点结合使ATR-ATRIP激活。

此外，研究发现[11]，在低水平ETAA1的细胞系，如U2OS细胞中，除了TopBP1被募集到RHINO、Rad17以及9-1-1上形成复合物激活ATR外，还可以通过被
募集到RPA-ssDNA上的MRN募集TopBP1，即通过MRN介导激活ATR。

而
在高水平ETAA1细胞系，如HCT116、HeLa细胞中，除了通过dsDNA-ssDNA 接合处募集RHINO、Rad17以及9-1-1复合物介导TopBP1激活ATR外，还可以通过RPA-ssDNA募集ETAA1直接介导激活ATR，以补充TopBP1介导的ATR活化作用(图1)。

2.2 ATR的下游信号ATR一旦被激活将通过调节其下游调节因子(主要包括Chk1、WRN以及FANCI)激活三条信号转导路径阻滞细胞周期进程，促进DNA修复，
稳定复制叉[12]。

首先，ATR通过磷酸化Chk1的S317和S345位点而使Chk1
活化[13]。

ATR通过C端结合Chk1，同时在多种调节因子，如Rad17、乳腺癌
易感基因1和接头相关蛋白作用下磷酸化Chk1。

活化的Chk1磷酸化其下游效应物质，如细胞分裂周期蛋白25a和TopBP1相互作用复制刺激蛋白，促使细胞周
期停滞，稳定复制叉并促进DNA损伤修复[14]。

其次，ATR通过磷酸化底物调节因子微型染色体维持蛋白、着丝点结合蛋白1、WRN、
SWI/SNF(SWItch/Sucrose NonFermentable)复合物相关的ATP酶蔗糖发酵蛋
白2样蛋白1(SMARCAL1)等，阻滞细胞周期进程，抑制基因组不稳定性[15-16]。

第三条信号转导路径是ATR磷酸化底物调节因子FANCI，促进DNA修复，调控
复制压力(图1)。

由于许多肿瘤细胞的多种DNA修复通路存在缺陷，导致其对未受损的DNA修复通路表现出更大依赖性。

研究发现，针对下列表型的肿瘤细胞，ATR活性直接关
系到肿瘤细胞的存活。

①癌蛋白，如大鼠肉瘤蛋白、核蛋白类和细胞周期蛋白E
异常表达的肿瘤细胞。

在高表达致癌基因诱导细胞信号失调，干扰正常的细胞周期调控并引起复制压力[17-18]的细胞中，抑制ATR通路可以导致细胞毒性。

②ATM缺陷的肿瘤细胞。

细胞和动物实验发现，ATM缺陷或ATM突变肿瘤对ATR抑制剂更为敏感[19]。

③特异性DNA修复蛋白的缺失，如X线交错互补修复基因1、错配切除交叉互补修复基因1等也可导致肿瘤细胞对ATR抑制作用更敏感。

但仅有细胞实验尚未应用于动物模型中[20]。

④低氧肿瘤细胞。

低氧肿瘤细胞可能会造成复制压力，导致其对ATR抑制作用更敏感。

这为对于化学和放射治疗
具有耐受性导致治疗困难的低氧肿瘤细胞治疗提供了新的思路[21]。

⑤依赖于端粒替代延伸通路进行DNA损伤修复的肿瘤细胞。

由于ATR对于维持端粒的同源重
组至关重要，该类肿瘤细胞对于ATR抑制作用也更敏感。

研究结果表明，具有上述表型的肿瘤更依赖ATR通路并对ATR抑制剂更敏感。

此外，ATR主要通过细胞周期进程阻滞，稳定复制叉并促进DNA修复以促进细胞存活。

ATR抑制剂单一使用或与其他抗肿瘤药物协同使用对上述ATR依赖性肿瘤细胞具有很强的抑制作用[22]。

因此，对ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的
思路，也为肿瘤的研究提供了一种新的工具。

目前，已有多种ATR抑制剂被报道，并有VX-970和AZD6738两个化合物进入
临床研究。

根据现有ATR抑制剂的结构特点可以将抑制剂可分为嘧啶类、吡嗪类、吡啶类以及其他类(表1)。

4.1 嘧啶类目前发现的ATR抑制剂中嘧啶类化合物有NU6027、AZ20、
AZD6738、吡唑并嘧啶衍生物(pyrazolopyrimidine derivatives，PPD)等(图2)。

Peasland等[25]发现了嘧啶类ATR抑制剂—NU6027，研究证实NU6027可以
提高乳腺癌和卵巢癌细胞系对IR的敏感性，对乳腺癌细胞(MCF-7)的IC50为6.7 μmol/L，对卵巢癌细胞(GM847KD)的IC50为2.8 μmol/L，对ATR的IC50为6.7 μmol/L。

但是，这种化合物最初是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂而
开发的，因此其对ATR选择性抑制作用较差。

其后的2013年，研究者[37]开发了AZ20，对ATR具有选择性，AZ20在MRE11A(DNA损伤修复相关基因)缺陷的结肠癌细胞移植肿瘤模型中具有显著抑制肿瘤作用，对结肠癌细胞(HT29)的
IC50为0.05 μmol/L，对ATR的IC50为0.05 μmol/L。

同年，AZ20的类似物AZD6738被开发[38]，具有比AZ20更高的ATR选择性。

并且AZD6738在
AZ20的基础上明显改善了溶解度、生物利用度和药代动力学性质，使之适合于口服给药。

AZD6738通过抑制ATR对下游Chk1的磷酸化，从而增加DNA损伤的累积，促使肿瘤细胞凋亡，研究发现[24]AZD6738对胃癌细胞(SNU-1)IC50为0.73 μmol/L，对ATR的IC50为0.086 μmol/L。

目前，AZD6738已进入Ⅰ期临床试验阶段，开始 5个临床试验。

在治疗人类恶性肿瘤的临床试验中，AZD6738无论是作为单一疗法还是与多种化疗药物(如顺铂)组合都对ATR表现出显著的抑制作用和较高的选择性[39]。

最近，Ramachandran等[29]发现了新的ATR抑制剂PPD，具有更高的活性，对ATR的IC50为0.066 μmol/L，且具有较高的选择性，但其生物利用度较差。

4.2 吡嗪类目前发现ATR抑制剂中吡嗪类的代表化合物有四氢吡唑并吡嗪(tetrahydropyrazolo pyrazines，THPP)、VE-821、VE-822(图3)。

Barsanti等[30]通过结构设计获得的THPP，对宫颈癌细胞IC50为0.037 μmol/L，对ATR 的IC50为0.000 4 μmol/L。

2011年，Vertex制药公司发现了第一个具有高度选择性ATR抑制剂——VE-821，VE-821主要通过抑制ATR对下游底物Chk1的磷酸化达到抑制肿瘤的效果[27]，对胰腺癌细胞(PSN-1)IC50为1 μmol/L，对ATR的IC50为0.026 μmol/L。

另外，Charrier等[27]研究发现在结直肠癌细胞HCT116中，VE-821与化疗药物，如顺铂具有强效协同作用。

多项研究表明[40-42]， VE-821能够增强各种癌细胞系对电离辐射和化疗的敏感性。

VE-821在12种人源癌细胞系中可以增强IR诱导的细胞毒性，同时证实了VE-821可以增强低
氧癌细胞对放射治疗的敏感性。

进一步研究发现，VE-821对p53或ATM缺失的肿瘤细胞具有显著抑制作用，在与KU-55933(ATM抑制剂)组合使用时同样具有显著抑制肿瘤细胞作用。

此外，VE-821在正常细胞中的细胞毒性很小，仅引起生长停滞，而不会显著地引起正常细胞死亡[19]。

Fokas等[28]发现VE-821类似物VE-822(VX-970)是一种强效高选择性ATR抑制剂。

同时，VE-822具有更好的溶解性和药动学性质。

VE-822在体外可以增强胰腺癌细胞对放射性作用的敏感性[28]。

VE-822对35种肿瘤细胞系中75%的肿瘤细胞具有致敏作用。

其中对PSN-1的IC50达到了0.019 μmol/L。

而且VE-822在小鼠中耐受性良好，即不会引起正常细胞和组织的毒性反应。

VE-822是第一种进入临床试验的选择性ATR抑制剂(静脉给药制剂，现被称为VX-970)，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。

临床试验发现[28]，VX-970与多种DNA损伤药物，如顺铂、奥沙利铂、吉西他滨、依托泊苷和伊立替康等，联合治疗具有显著增敏作用。

VE-822与吉西他滨联合使用还能进一步增强IR引起的生长抑制。

在患病的肺肿瘤移植模型中，VX-970显著改善了顺铂的抗肿瘤作用。

4.3 吡啶并咪唑类 ATR抑制剂中含有吡啶并咪唑结构的代表性化合物主要有氮杂苯并咪唑(Azaben-zimidazoles,ABI)、NVP-BEZ235等(图4)。

Barsanti等[31]通过高通量筛选并通过结构设计获得高选择性吡啶并咪唑类ATR抑制剂ABI，并且对77种激酶的抑制作用进行考察，实验结果发现仅对ATR有选择性抑制作用(IC50为0.096 μmol/L)，并且ABI对黑色素瘤细胞(HT144)的GI50为0.35
μmol/L，分子对接模拟显示ABI与ATR的缬氨酸2380(V2380)位点的氢键具有相互作用，由此推断V2380可能为ATR的最佳活性位点。

另外，Toledo等[22]使用基于细胞的化合物库筛选ATR选择性抑制剂的方法发现了母核为吡啶并咪唑类的ATR抑制剂——NVP-BEZ235，该抑制剂对骨肉瘤细胞(U2OS)IC50为0.1 μmol/L。

然而，由于NVP-BEZ235最初是作为磷脂酰肌醇3-激酶
(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)双靶点肿瘤细胞抑制剂进行开发的[44]，对ATR选择性较弱。

4.4 喹啉类目前发现的ATR抑制剂中喹啉类化合物主要有ETP-46464、Torin1
以及Torin2等(图5)。

ETP-46464可以抑制IR引起的ATR对Chk1的磷酸化。

对ATR选择性较好，对ATR的IC50为10 μmol/L[32]。

Torin1具有比ETP-46464更好的选择性，对ATR的IC50为0.000 4 μmol/L[33]，对宫颈癌细胞(HeLa)EC50为0.002 μmol/L。

通过对Torin1结构改造设计获得Torin2，对ATR的IC50为0.000 5 μmol/L[34]，但具有较好的药动学性质，对肺癌细胞
(A549)的GI50为0.031 μmol/L、乳腺癌(MCF-7等)的GI50为0.031 μmol/L、宫颈癌(HeLa)的GI50为0.029 μmol/L以及结肠癌(HCT116)的GI50为0.029
μmol/L。

4.5 其他类除上述代表性化合物外，研究发现咖啡因(caffeine)、五味子乙素(Schisandrin B)、渥曼青霉素(Wortmannin)等对ATR具有抑制作用(图6)。

其中，caffeine[36]可以通过干扰DNA损伤诱导的细胞周期阻滞和破坏DNA损伤应答
机制从而促进肿瘤细胞死亡。

然而，由于它同时也会对ATM产生抑制作用，因此对ATR选择性较差，并且高浓度使用也会对正常细胞和组织产生毒性作用。

早期Nishida等[45]研究发现五味子中化学成分Schisandrin B对ATR具有抑制作用，其IC50为7.3 μmol/L，但选择性较差。

Schisandrin B能够干扰紫外线诱导的S
期和G2/M细胞周期检测点激活，增加人肺癌细胞对紫外线辐射的敏感性。

Wortmannin是弱选择性ATR抑制剂，实验发现其对ATR的IC50为1.8
μmol/L，而对人肺腺癌细胞(A549)的IC50≥10 μmol/L。

此外，Wortmannin能增强IR对肿瘤的敏感性，但其稳定性差且毒性大[35]。

ATR通路作为一种DNA损伤应答机制，对于肿瘤的存活起重要作用。

对其关键因
子ATR的抑制可以诱导ATR通路依赖型恶性肿瘤细胞死亡而对正常细胞繁殖和生长影响较小，是一种开发低毒性作用且高效靶向抗肿瘤药物的理想靶标。

目前已发现多种类型ATR抑制剂，按其化合物结构可分为嘧啶类、吡嗪类、吡啶并咪唑类、喹啉类等，其中嘧啶类化合物(VX-970)和吡嗪类化合物(AZD6738)已分别进入Ⅰ
期和Ⅱ期临床试验。

此外，ATR抑制剂与抗肿瘤药物或其他治疗方法组合治疗可
以增强抗肿瘤的敏感性，提高治疗效果。

但是ATR通路涉及的调节因子繁多且调
控途径错综复杂，目前还未能对ATR通路进行全面了解。

同时，现有ATR抑制剂的数量还不足，活性高、成药性好的抑制剂还有待进一步开发。

此外，确定ATR
抑制剂与抗肿瘤药物最佳组合方案也是需要进一步研究的领域。

总之，目前的ATR通路及其抑制剂抗肿瘤研究进展为ATR通路及其功能的深入研究以及新的ATR抑制剂的研发提供了坚实的基础,也为癌症治疗提供了依据。

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