自主神经重构与室性心律失常

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South China Journal of Cardiovascular Diseases,June 2010,Vol 16,No 3

·综述·

doi :10.3969/j.issn.1007-9688.2010.03.025

作者简介:张涛(1978-),男,在读医学博士,研究方向是心脏电生理及其介入治疗。

支配心脏的神经由交感神经和迷走神经发出的心支构成。交感神经的心支为节后纤维,迷走神经心支主要为副交感神经节前纤维,两种神经都含有传入纤维。交感神经和迷走神经在窦房结、房室结、心房肌和心室肌均有分布。在正常生理情况下,交感神经和迷走神经对心脏的作用是相互依存、相互对抗、相互协调的,以维持自主神经系统的平衡。这种平衡对心脏维持正常的心肌收缩和心电生理特性十分重要,一旦平衡被破坏,容易导致各种类型的心律失常。神经在血供受阻或其它损伤的情况下,可发生变性、坏死和轴突的再生,这种再生过程被称为神经重构。

Cao 等[1]提出了心肌梗死或其他心肌损伤在修复期发生室

性心律失常及心脏性猝死与心脏的交感神经过度再生即神经重构有关,此后神经重构这一新概念逐渐被人们所认识,并成为研究的热点。本文就自主神经重构与心律失常的关系综述如下。

1心脏自主神经系统结构与分布

心脏交感神经的节前纤维从脊髓胸段1~5节的侧角

发出,在颈胸部交感神经链的神经节,特别是星状神经节转换神经元后,发出交感神经的节后纤维。心脏的迷走神经发自延髓的迷走神经背核和疑核,在心脏神经丛交换神经元后,再发出迷走神经的节后纤维,进入心脏。心内神经纤维在心外膜成丛,并沿冠状动脉走向深部,除一些神经纤维离开动脉,分支到心肌,其它的纤维则形成心内膜下丛。心外膜的神经纤维丛也发分支到心肌,进入心脏的神经细支,支配窦房结、房室结和房室束,同时随小动脉而分布至心房和心室的心肌。心房肌和心室肌均受交感神经和副交感神经两者支配。支配心室肌的迷走神经经房室沟进入心脏壁内,到达心室内膜。交感神经在心外膜沿冠状动脉走行支配心室肌[2-3]。

自主神经在心脏各个部位的分布不均匀。迷走神经主要分布在窦房结,房室结,房间隔和心房组织,在心室肌中分布较少。而交感神经纤维除了在窦房结,房室结,心房组织有分布外,在心室表面也有较多分布。右侧迷走神经主

要支配右心房,特别是窦房结;左侧迷走神经主要支配房室结。右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室前壁;左侧交感神经主要支配心脏左侧和心室后壁区域。由于解剖位置非常靠近,交感神经和迷走神经对心脏的作用是相互影响的,这种相互影响可发生在神经心肌突触连接前后不同水平上。分布接近的交感和迷走神经末梢是其产生相互影响的解剖基础。交感神经和迷走神经的相互作用过程复杂,受各种神经同步激活的水平以及作用位点不同的影响。如节前纤维相互作用区域的M 受体产生乙酰胆碱,抑制肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素;同样,乙酰胆碱的释放可以被位于交感神经末梢的节前α1受体的拮抗剂阻断。在同步激活过程中,迷走神经对窦房结自律性控制具有明显的优势,但对房室结、传导束和心室肌的作用不明显,这与迷走神经在这些部位的分布密度差异有关。在有些实验中,迷走神经在受到外源性交感神经刺激时所表现出来的迷走作用更强;交感神经作用增强时,迷走抑制作用也相应增加的情况称为被动加强抑制作用。

2心脏神经的功能

心脏自主神经在调节和维持心脏正常功能方面有着

重要的作用,自主神经的异常不仅会导致心脏功能的异常,而且会使恶性心律失常和猝死的发生增多[4-6]。

心交感节后神经元末梢释放的递质为去甲肾上腺素,与心肌细胞膜上的β型肾上腺素能受体结合,可导致心率加快,房室交界的传导加快,心肌的收缩力加强。这些效应分别称为正性变时作用、正性变传导作用和正性变力作用。心迷走神经节后纤维末梢释放的递质乙酰胆碱作用于心肌细胞膜的M 性胆碱能受体,可导致心率变慢,心肌收缩力减弱,心房肌不应期缩短,房室传导速度减慢,即具有负性变时、变力和变传导作用。

3心肌损伤后自主神经的重构

外周神经损伤后,远离损伤的部位发生变性、坏死,而

邻近损伤的部位可发生轴突的再生。轴突再生进展缓慢,再生机制目前尚不完全清楚,神经损伤部位周围的非神经组织中神经生长因子的上调是启动轴突再生的重要机制之一。这个机制也可能参与启动邻近部位未受损神经纤维

自主神经重构与室性心律失常

涛,商丽华(清华大学第一附属医院心内科,北京100016)

提要:自主神经重构与室性心律失常的关系是目前电生理领域研究的热点问题之一。心脏自主神经损伤后可出现神经重构,重构的自主神经可通过一系列变化导致室性心律失常的发生。关键词:自主神经重构;室性心律失常;猝死中图分类号:R541.7

文献标识码:A

文章编号:1007-9688(2010)01-0244-04

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岭南心血管病杂志2010年6月第16卷第3期

侧枝神经的增生。已知神经生长因子能促进中枢及外周神经系统的发育与分化,加快神经系统损伤后的修复。

既往研究显示心肌梗死后心脏神经纤维存在着变性、坏死、再生及增生的动态演变过程,即神经重构的过程。Vracko等[7]研究发现心肌坏死后,坏死区及其周围神经纤维迅速消失;心肌坏死后第4天,坏死区即可见明显的再生神经纤维;第6天时神经纤维已相当丰富,这些神经纤维从坏死的周边区向新生的瘢痕组织延伸,其直径、数量及空间分布与附近未损伤的心肌组织神经纤维截然不同。再生神经纤维直径更粗,数量更多,可单独存在或聚集成网状,且空间分布紊乱。第4周时,在瘢痕组织中可见大量的神经纤维复合体,在瘢痕周围较为丰富。Nori等[8]研究发现,再生神经纤维多数呈酪氨酸羟化酶阳性,即以交感神经再生为主。Hartikainen等[9]报道在心肌梗死后3~12个月可观察到梗死周围带间碘苄胍(MIBG)摄取的增加,提示有神经再支配存在。这些资料提示,心脏交感神经极易受缺血损伤,梗死心肌可出现持续的交感神经去神经支配,同时在梗死周围也可发生神经再支配。Cao等[1]对因冠心病或特发性扩张型心肌病行心脏移植患者的心脏取材观察,结果显示在坏死区周围或血管周围分布着大量能与S100蛋白或酪氨酸羟化酶发生免疫反应的神经纤维,但梗死中心区以及纤维组织密集区却无神经分布。与无心脏病史的心肌活检组织相比,移植心脏的心肌组织内能与S100蛋白发生免疫反应的神经纤维的密度增加了两倍。心脏内交感神经纤维远比副交感神经纤维丰富,酪氨酸羟化酶和S100蛋白在大多数神经纤维是共存的。这些资料反映出受损心肌存在交感神经支配的增加,提示有交感神经的再生。

4自主神经重构与室性心律失常的关系

Cao等[1]研究了53例因冠心病或特发性扩张型心肌病行心脏移植患者的心脏,根据病史分为室性心律失常(包括持续室性心动过速或短阵室性心动过速或心源性猝死)组和非室性心律失常组,结果发现S100蛋白阳性的神经纤维密度在缺血性心肌病和非缺血性心肌病之间并无差异。然而,室性心律失常组的心室神经密度明显高于非室性心律失常组,揭示了心室交感神经密度与室性心动过速或心源性猝死之间的关系。室性心动过速患者的心肌组织纤维化与正常心肌细胞共存,同时伴有大量的神经纤维分布,提示心肌梗死后区域性的交感神经高支配与室性心动过速或心源性猝死的发生有关。

为了进一步阐明梗死心肌区域交感神经高支配的致心律失常作用,Cao等[10]对完全性房室传导阻滞和心肌梗死犬进行左侧星状神经节注射神经生长因子,从而诱导出交感神经的增生,同时采用一个埋藏式心脏复律除颤仪来检测室性心动过速和心室颤动的发生。实验组对9条完全性房室传导阻滞和心肌梗死的犬进行了左侧星状神经节的神经生长因子注射,6条没有注射神经生长因子的犬作为对照组,免疫细胞化学染色显示,实验组的交感神经分布密度明显高于对照组(33.2±2.1根/mm2vs.16.1±5.36根/mm2)。所有心肌梗死的犬在5.8±2.0d都出现了自发性室性心动过速(1相室性心动过速),在术后平均13.1±6.0d可再次出现自发性室性心动过速(2相室性心动过速)。实验组中2相室性心动过速的发生率是对照组的10倍,而且其发生显示出明显的昼间变异,从清晨到午后这段时间为高峰期。实验组中有4条犬因自发性室性心动过速而猝死,而对照组没有发生猝死。交感神经重构在未给予神经生长因子注射的6条心肌梗死犬的心肌组织中很明显。这些结果与临床研究资料相一致,即:(1)在没有外源性神经生长因子的情况下,心肌梗死后也可能发生心脏神经的重构;(2)这种交感神经再生,在犬模型中可采用神经生长因子注射来增强,且与室性心动过速和心源性猝死的高发生率有着因果关系。因此,区域性交感神经的高支配是心肌梗死后致室性心律失常发生的重要机制。

5自主神经重构导致心律失常发生的机制

多数心源性猝死患者都有冠心病或心肌梗死病史。心肌梗死造成的电重塑及解剖重塑在室性心动过速及心源性猝死的发生中都是非常重要的因素。近年的研究发现,心肌梗死后存在神经重构现象,神经重塑及电重塑的相互作用可能是心肌梗死后致室性心律失常发生的机制。神经重塑很可能触发心律失常,而电重塑在诱发室性心动过速及心源性猝死中充当了基质的作用。

5.1自主神经活性变化

心肌梗死后的神经重构以交感神经为主,交感神经纤维增多导致交感神经活性增加,短时间、中等时间、长时间的交感神经活性增强可以通过不同的机制增加室性心律失常的发生率,其主要机制是交感神经释放大量的儿茶酚胺,并作用于机体肾上腺素能受体,通过环腺苷酸(cAMP)途径引起钙离子大量外流,引起后除极形成室性心律失常的发生。Billman[11]回顾性分析了245条陈旧性心肌梗死犬运动初始的心率反应性。根据是否易发心室颤动将犬分为敏感组与不敏感组,结果显示,与不敏感组比较,敏感组中运动初始心率上升较快的犬易发心室颤动,而心率上升较快是由心脏交感神经活性增强所致,因此交感神经活性增加是导致心脏不良事件的重要因素。

研究提示心脏疾病的存在与迷走神经对心率的控制缺陷有联系,通常为张力反射敏感性异常。动态心电图记录显示急性前壁心肌梗死病人具有明显降低的迷走活性,在心肌梗死后3周时仍存在受损的迷走性心率控制作用[12],通过心律变异性的方法也发现前壁心肌梗死后出现受损的迷走功能并在6周内有所改善,增加的迷走张力可提高心脏的电稳定性并降低冠脉闭塞后的自发性室性心动过速的发生[13]。Zhuchkova等[14]对尸检标本的研究发现,心肌梗死猝死者中胆碱能神经丛的密度降低,提示迷走神经活性降低可增加心脏的电不稳定性,从而促进室性心律失常的发生。

5.2交感神经重构与电重塑之间的相互作用

Qin等[15]证实,心肌梗死导致非梗死区心肌复极的不

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