神经病理性疼痛的发病机制及治疗现状

神经病理性疼痛的发病机制及治疗现状
神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的极不愉快或相当痛苦的感觉和情绪体验，可为多种病因所诱发。

本文介绍了神经病理性疼痛的发病机制和治疗方法方面的研究现状。

标签：神经病理性疼痛；发病机制；治疗
国际疼痛研究会（International Association for the Study of Pain，IASP）[1]将神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NPP）定义为由于外周或中枢神经系统的直接损伤和功能紊乱引起的疼痛。

它属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛（Spontaneous pain），痛觉过敏（Hyperalgesia），异常疼痛（Allodynia）和感觉异常等临床特征[2]，常见于自身免疫性疾病（如多发性硬化）、代谢性疾病（如糖尿病性神经病变）、感染（带状疱疹后神经痛）、血管病（如卒中）、神经受压迫、神经创伤、和癌症等。

由于病因多种多样，发病机制较为复杂，属于难治性疾病。

虽然近年来关于NPP的研究不断增多，但治疗仍是一大难题，常常面临治疗无效或效果不佳的尴尬，给患者带来了极大的痛苦，严重影响患者正常工作和日常生活。

如何有效控制疼痛是临床治疗的难点，针对神经病理性疼痛的机制对疼痛患者进行药物及多学科综合治疗被认为是目前研究热点。

1 发病机制
导致神经痛的病因多种多样，因此神经痛的发病机制较为复杂。

多种分子或细胞机制单独或联合作用于外周或中枢神经导致了不同形式的神经痛，这些机制包括了外周神经系统的改变、脊髓的改变、脑干和大脑的改变。

随着时间的推移，同一患者的神经痛可以从一种机制变更为另一种机制[3]。

因此，许多研究人员提出了导致神经痛发生、发展和维持的外周机制和中枢机制。

1.1外周机制
1.1.1传入纤维产生异常放电外周神经损伤后，在神经损伤区及相应的感觉神经元细胞产生大量的自发性放电，即称为异常放电。

这种异常放电长期轰击脊髓，引起脊髓水平的敏感化进而导致神经痛症状的产生[4]。

外周痛觉传入纤维因多种原因受损后产生异位放电现象，发生范围从受损传入神经轴突至同侧相应脊髓背根神经节（DRG ）神经元胞体[5]，体内微小物理或化学刺激均会引起上述区域自发产生异位放电，研究发现异位放电产生在于损伤末梢伤害性感受器、传入轴突以及相应DRG神经元胞体上多种物质表达发生改变，电压门控离子通道表达改变在异位放电中发挥主要作用[6]。

有研究发现在神经病理性疼痛状态下电压门控Na+ 通道表达增多[7]。

动物实验模型证实用反义核苷酸注入大鼠神经鞘内能抑制神经元Na+通道蛋白基因Nav1. 8（特异表达于DRG 胞体内）表达，从而减轻神经病理性大鼠的行为反应[8]。

同时有研究发现DRG 神经元传入末梢中枢端电压门控Ca2+ 通道在神经病理性疼痛状态下表达上调，这可能会引起Ca2+ 依赖的兴奋性神经递质释放增加[9]。

动物实验发现结扎大鼠
脊神经可引起DRG 神经元电压依赖型Ca2+ 通道亚基α2δ表达增多[10]，加巴喷丁能与电压门控Ca2+通道上α2δ亚基结合从而抑制兴奋性神经递质释放，降低神经系统兴奋性。

另有实验证实用反义核苷酸技术抑制α2δ亚基表达能减轻神经病理性疼痛大鼠的行为反应。

这些实验研究表明在神经病理性疼痛状态下DRG 神经元传入末梢中枢端电压门控Ca2+通道上α2δ亚基表达上调，促进了痛觉信号传递。

1.1.2交感-感觉神经系统的耦合在正常情况下交感神经节后神经元和外周传入感觉神经元之间没有联系当周围神经损伤后，则至少有两种涉及交感-感觉神经纤维耦合的机制产生神经痛。

第一，受损纤维与静息神经纤维间非突触式连接可引起电信号异常传导[11]。

外周神经纤维受损后发生脱髓鞘改变，引起电信号传导绝缘性降低，同时受损的不同种类神经轴突靠近附着。

表现为受损区域某一纤维上的电信号激活临近静息神经纤维产生放电。

第二，损伤神经近侧芽生和交感神经节后纤维在背根神经。

交感神经末梢会发生长芽并与受损传入神经轴突形成多个突触联系[12]。

另有研究发现外周神经受损还会引起交感神经节节后纤维末梢长芽与背根神经节DRG神经元形成多个突触联系[13]。

动物模型证实当外周神经受损时，交感神经末梢释放去甲肾上腺素与受损传入轴突以及DRG神经元上α2肾上腺素能受體结合使两者活化，并发现未受损的DRG神经元上α2肾上腺素能受体表达增多。

1.1.3炎症介质的作用炎症细胞在外周神经损伤后在损伤区域释放多种炎症介质（如5-羟色胺，缓激肽，P物质，组胺等）作用于受损纤维末梢和邻近正常纤维末梢，最终导致高阈值的伤害感受器化学致敏，传导低强度的痛觉刺激，增强了痛觉信号传入。

1.2中枢机制
1.2.1脊髓的解剖重构在正常情况下，低阈值的Aβ纤维（触觉感觉神经元）处于存在于脊髓胶质区的第Ⅲ和Ⅳ层，高阈值的C纤维（痛觉神经元）处于存在于脊髓后角的第Ⅱ层。

当外周神经受损可能会引起Aβ纤维末梢长芽进入脊髓背角Ⅱ层与痛觉反应性神经元形成突触从而引起痛觉超敏。

研究发现向背角Ⅱ层长芽的Aβ纤维能特异表达神经肽Y（NPY）、P物质（SP）和钙基因相关蛋白（CGRP），同时发现在背角Ⅱ层Aβ纤维长芽投射区域存在大量神经肽Y（NPY）受体。

1.2.2中枢敏化持久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊髓的兴奋性，这称为”中枢敏化”[14]。

外周神经损伤引起痛觉传入末梢中枢端兴奋性神经递质（如谷氨酸）和P物质释放大量增加。

谷氨酸与背角神经元上AMPM受体结合引起Na+内流，背角神经元细胞膜去极化程度加深引起Mg2+从NMDA受体上脱离，谷氨酸与NMDA 受体结合使其开放，引起胞外Ca2+内流。

同时P物质大量释放，作用于脊髓背角的NKI受体，激活磷脂C（PLC），PLC能使细胞内的三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）的浓度增加。

IP3能够动员内质网内的Ca2+，使细胞内游离的度增加；DG则与Ca2+一起激活PKC。

研究发现活化的PKC可磷酸化神经元细胞膜上NMDA受体和GABA受体，在脊髓背角敏化中发挥重要
作用[15]。

2.2.5其他抗心律失常藥、利多卡因、交感神经阻滞剂、非甾体类消炎镇痛药等均可试用。

2.3神经阻滞治疗由于发生于中枢神经系统的损伤，会改变外周神经的特征，而外周神经的损伤也可引起脊髓以上中枢神经的变化。

阻滞交感神经可使一些患者疼痛得到缓解。

常用的包括星状神经阻滞、胸交感神经阻滞、腰交感神经阻滞和静脉内局部神经阻滞等。

2.4物理治疗电疗、光疗、超声波疗法、水疗、磁疗、冷热疗等物理治疗均可用于治疗周围神经损伤疼痛。

目前较为常用的是经皮电刺激技术（TENS），TENS实际上是刺激末梢神经，其优点在于无副作用和并发症、简单可重复应用、起效迅速。

2.5脊髓电刺激（SCS）脊髓电刺激（SCS）可通过如下机制产生镇痛：①刺激脊髓后索产生的逆行性神经冲动，能在脊髓后角产生”闸门”。

也可刺激脊髓后根产生”闸门”。

②刺激脊髓后索上行性通路在皮层及丘脑、脑干产生干涉作用。

③刺激脊髓后索引起逆行性神经冲动与顺行性冲动冲突，并能活化脊髓后索顺行性冲动的下行性抑制通路。

④调动机体内源性镇痛物质。

⑤抑制交感神经活动度。

⑥促进神经功能恢复，活化机体代谢。

⑦最近的研究表明，SCS阵痛机理与脊髓后角的GABA机能有关。

主要适应症有患肢痛、复杂性局部痛综合征、丘脑通和带状疱疹后遗痛等。

近年来也适用于一些脱髓鞘病变。

2.6心理治疗在慢性疼痛的发生、发展过程中，随着功能障碍的出现，患者的心理负担在不断加重，导致生活治疗低下。

有害的情感能增加中枢神经的敏感性，即促进中枢致敏过程，导致痛阈下降。

为患者停工心理支持和帮助，帮助患者改变不正常的认认知活动、情绪障碍和异常行为，帮助患者树立战胜疾病的信心。

参考文献：
[1] Merskey H，Bogduk N. Classification of Chronic Pain：Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms，2nd ed[J].Seattle，IASP Press，1994：394.
[2]Attal N，Bouhassira D. Neuropathic pain：experimental advances and clinical applications[J].Rev Neurol（Paris），2004，160：199-203.
[3] Ro LS，Chang KH. Neuropathic pain：mechanisms and treatments[J].Chang Gung Med J，2005，28（9）：597-605.
[4]Devor M. Neuropathic pain and injured nerve：peripheral mechanisms[J]Br Med Bull，1991，47（3）：619-630.
[5]Devor M. Neuropathic pain and injured nerve：peripheral mechanisms[J]Br
Med Bull，1991，47（3）：619-630.
[6]Rollin MG，Mardini I. Advances in Neuropathic Pain[C].American Pain Society（APS）26th Annum Scientific Meeting，2007.
[7]Kawasaki Y，Xu ZZ，Wang X，et a；. Distinct roles of matrix metallo-proteases in the early -and late- phase development of neuropathic pain [J].Nature Medicine，2008，14（3）：331-336.
[8]Lai J，Gold MS，Kim CS，et al. Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel NaV1.8[J]Pain，2002，95（1-2）：143-152.
[9]Field MJ，Hughes J，Singh L. Further evidence for the role of the alpha（2）dalta subunit of voltage dependent calcium channels in models of neuropathic pain.Br [J]Pharmacol，2000，131（2）：282-286.
[10]Valder CR，Liu JJ，Song YH，et al. Coupling gene chip analyses and rat gen etic variances in identifying potential target genes that may contribute to neu ropah ic allodynia development[J]Neurochem，2003，87（3）：560-573.
[11]Ashburn MA，Staats PS. Management of chronic pain[J].Lancet，1999，353（9167）：1865-1869.
[12]Yen LD，Bennett GJ，Ribeiro- da- silva A. Sympathetic sprouting and changes in nociceptive sensory innervation in the glabrous skin of the rat hind paw following partial peripheral nerve in jury [J].Comp Neurol，2006，495（6）：679-690.[13]Ramer MS，Bisby MA. Rapid sprouting of sympathetic axons in dorsal root ganglia of rats with a chronic constriction injury[J].Pain，1997，70（2-3）：237-244.
[14]Woolf CJ，Wall PD. Relative effectiveness of C primary afferent fibers of different origins in evoking a prolonged facilitation of the flexor reflex in the rat[J].J Neurosci，1986，6（5）：1433-1442.
[15]Velazquez KT，Mohammad H，Sweitzer SM. Protein kinase C in pain：involvement of multiple isoforms[J].Pharmacol Res，2007，55（6）：578-589.
[16]Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin [J].Curr Opin Pharmaclo，2006，6（1）：108-113.
[17]Freynhagen R，Stojek K，Griesing T，et al. Efficacy of pregabalin in naturopathic pain evaluated in a 12-week，randomized，double-blind，multicentre，placebo-controlled trial of flexible and fixed-dose regimens[J].Pain，2005（115）
254-263.
[18]Karanikolas M，Aretha D，Kiekkas P，et al. Intravenous fen tany l patient？？controlled analgesia for perioperative treatment o f neuropathic/ ischaem ic pain in haemodialys is patients：a case series[J].J Clin Pharm Ther，2010，35：603-608.
[19]Barrera-Chacon JM，Mendez Suarez JL，Jauregui Abrisqueta ML，et al. Oxycodone improves pain control and quality of life in anticonvulsant-pretreated spinal cord-injured patients with neuropathic pain[J].Spinal Cord，2011，49：36-42
[20]Gatti A，Sabato E，Di Paolo AR，et al. Oxycodone /paracetamol a low-dose synerg- ic combination useful in different types of pain[J].Clin Drug Investing，2010，30（Suppl 2）：3-14.
[21]Xiaomei Li，Duanqi Liu，Hangyu Wu，et al. Controlled release oxycodone a lone or combined with gabapentin form anagement of malignant neuropathic pain[J].Chinese Journal of Cancer Research，2010，22：80-86.
[22]Sung B，Loh HH，Wei L. Association of kappa opioid receptormRNA upregulation in dorsal root gang lia with mechanical allodynia in mice following nerve injury[J].Neurosci Lett，2000，291：163-166.編辑/刘小燕。