白介素11喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关口腔溃疡50例疗效研究

白介素11喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关口腔溃疡50例
疗效研究
蒋洁;苗毅;曹菲;宗伟;宁亚利;何莉
【摘要】目的:探讨白介素11喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关的口腔溃疡的治疗效果.方法:将150例化疗相关口腔溃疡患者随机分为三组,分别采用康复新液单药治疗,白介素11喷雾剂单药治疗及白介素11喷雾剂联合康复新液治疗.观察各组的有效率和起效时间.结果:白介素11喷雾剂联合康复新液治疗化疗相关的口腔溃疡,治愈率和有效率明显高于单药治疗组(P<0.05);且联合用药组在治疗第3天时即有明显的效果.同时,白介素11喷雾剂联合康复新液治疗组的患者,再次化疗时出现口腔溃疡的概率明显降低(P<0.05).结论:白介素11喷雾剂联合康复新液治疗,具有较好的治疗效果,且起效时间快,在一定程度上预防再次化疗引起的口腔溃疡复发.%Objective :To study the clinical efficacy of recombinant human interleukin 11 and Kangfuxin solu-tion in the treatment of oral ulcer induced by chemotherapy .Methods :One hundred and fifty patients with oral ulcer induced by chemotherapy were randomly divided into Kangfuxin solution group ( n= 50) ,recombinant human inter-leukin 11 group ( n= 50) ,and Kangfuxin solution combined with recombinant human interleukin 11 group ( n =50) .The curative efficacy and onset time of the three groups were compared .Results :The total cure rate and effec-tive rate in Kangfuxin solution combined with recombinant human interleukin 11 group were higher than that of single groups (P< 0 .05) .At day 3 ,those on Kangfuxin solution combined with recombinant human interleukin 11 group has an obvious effect .In the meantime ,those on Kangfuxin solution
combined with recombinant human inter-leukin 11 groups cut the chances of oral ulcer induced by resuming chemotherapy .Conclusion :The efficacy of Kang-fuxin solution combined with recombinant human interleukin 11
in the treatment of oral ulcer induced by chemother-apy is quick and significant ,and can prevent recurrence of oral ulcer to some extent .
【期刊名称】《陕西医学杂志》
【年(卷),期】2018(047)006
【总页数】4页(P780-783)
【关键词】口腔溃疡/药物疗法;白介素11/治疗应用;@康复新液
【作者】蒋洁;苗毅;曹菲;宗伟;宁亚利;何莉
【作者单位】陕西省人民医院西安 710068;陕西省人民医院西安 710068;陕西省人民医院西安 710068;陕西省人民医院西安 710068;陕西省人民医院西安710068;陕西省人民医院西安 710068
【正文语种】中文
【中图分类】R781.5
恶性肿瘤是当今严重威胁人类健康和生命的重大疾病，不但临床表现各异，治疗也很复杂。

手术、放疗和化疗是目前最有效的三大治疗方法，此外还包括靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等。

化疗作为肿瘤三大常规治疗之一，在抗癌应用中由来已久，是常见肿瘤治疗的不可或缺的重要手段，随着新的抗癌药物不断涌现，肿瘤内科学发展迅猛，人们在关注疗效的同时，对使用抗癌药物的合理剂量、用药方式、
毒副反应的监测及防治等提出了更高的要求，肿瘤化疗不但强调疗效，更关注患者的生活质量。

多数抗肿瘤药物尤其化疗药物均有一定的毒性[1-2]，如消化道反应，骨髓抑制，局部反应(静脉炎、局部组织坏死等)、肝肾功能损害、肺毒性、心脏及神经毒性、皮疹、性功能障碍、脱发等，对患者的生理及心理均带来伤害，甚至会影响化疗方案的实施和完成，影响患者生活质量的同时，进而影响疗效及生存期，严重时甚至会导致患者死亡。

因此人们不断研究以减轻化疗的不良反应，这方面的研究已取得了一定的成绩，如止吐药物的应用[3]，大大减低了化疗不良反应的发
生率。

随着长期的经验积累及各项研究的开展，治疗策略的优化、化疗不良反应处理措施的改善，都进一步提高患者的耐受性及依从性，从而给患者带来更大的获益。

因此化疗药物不良反应的处理仍是目前研究的热点。

口腔黏膜溃疡是恶性肿瘤化疗后常见的并发症之一，发生率较高，常表现为疼痛，进食困难，给肿瘤患者带来不良的治疗体验，甚至影响患者的进一步抗肿瘤治疗，进而影响治疗效果，严重时甚至因合并感染或骨髓抑制而危及生命[4]。

根据口腔
溃疡表现和症状，参照世界卫生组织制定的抗癌药物毒性反应分级标准将其分为5度：0度：黏膜正常；I度：黏膜出现红斑，疼痛但不影响进食；II度：黏膜红斑
显著，可存在点状溃疡，能进流质和半流质饮食；III度：黏膜溃疡引起的疼痛较重，只能进流食；IV度：溃疡融合成片，无法进食。

目前，临床上针对化疗相关
性口腔溃疡的治疗方法较多，常用药物包括粒细胞刺激因子，白介素11等细胞因子及康复新液，蒙脱石等其他药物[5-6]。

白介素11联合康复新液作为较为新颖的治疗化疗相关性口腔溃疡的手段，在本中心前期的临床应用中取得了一些良好效果，现将其临床疗效进行分析整理。

资料与方法
1 一般资料选择我院2015年1月至2017年04月进行住院化疗的肿瘤患者
150例，在化疗前口腔黏膜正常，化疗后出现口腔溃疡，入选标准为化疗后3～
7d出现II度以上口腔溃疡。

其中男73例，女77例,年龄24～69岁，平均53岁。

肿瘤涉及到胃，结直肠，乳腺，食管，胆囊，胰腺等。

将150例患者随机分为三组，其中康复新液单药治疗组50例(男24例，女26例)，年龄31～64岁，平均52岁；白介素11喷雾剂单药治疗组50例(男23例，女27例)，年龄24～66岁，平均50岁；白介素11喷雾剂联合康复新液治疗组50例(男26例，女24例)，
年龄28～69岁，平均53岁。

入组患者在年龄，性别，口腔溃疡程度等方面比较，差异无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法
2.1 白介素11喷雾剂的制备方法：注射用水10 ml中加入重组人白介素-11 1.5 mg摇匀，保存在0～4℃冰箱内(当日配液当日使用)备用。

2.2 干预方法：各组患者治疗前常规口腔护理，随后应用药物治疗溃疡。

具体方式为：康复新液组为三餐前30min及睡前含漱康复新液10 ml，4次/d；白介素11喷雾剂组为将白介素11喷雾剂约2ml三餐前30min及睡前均匀喷涂于病变局部，4次/d；白介素11喷雾剂联合康复新液治疗组为三餐前30min及睡前含漱康复
新液10 ml，随即给予白介素11喷雾剂约2ml均匀喷涂于病变局部，4次/d。

3 疗效评估各组每日连续治疗，由固定一名医生负责观察患者口腔黏膜变化，观
察溃疡大小，疼痛症状。

7d后评估治疗效果。

病情评估标准为：治愈：溃疡消失，无疼痛症状，分级为0级。

好转：溃疡面积较前明显缩小，疼痛症状减轻。

无效：溃疡面积无明显变化甚至加重，疼痛症状无减轻。

记录各组评估后的病例数，有效数为治愈数与好转数之和。

4 统计学方法采用SPSS 13.0统计学软件对实验结果进行分析统计，计数资料采
用卡方检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

结果
1 三组患者治疗后有效率比较见表1。

抗溃疡治疗7d后，三组患者对化疗相关性
溃疡均具有良好的治疗效果(P<0.05)。

但白介素11联合康复新液治疗后，口腔溃疡的治愈率和有效率明显高于单药治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。

可见联合用药具有较好的治疗效果。

2 三组治疗后起效时间比较见表2。

联合用药组在治疗3d时即具有明显效果(P<0.05)，可见联合用药具有起效快的治疗优势。

表1 三组治疗化疗相关口腔溃疡治愈及有效率比较[例(%)]组别n治愈好转无效总有效康复新液组5026(52.0) 15(30.0)9(18.0)41(82.0)白介素11组5028(56.0) 16(32.0)6(12.0)44(88.0)康复新液联合白介素11组5039(78.0) 9(18.0)
2(4.0)48(96.0)*#
注：与康复新液组比较，*P<0.05；与白介素11组比较，#P<0.05
表2 三组治疗化疗相关口腔溃疡起效时间比较组别n3d[例(%)] 5d[例(%)] 7d[例(%)]起效时间(d)康复新液组5025(50.0)36(72.0)40(80.0)3.42±0.91白介素11组5027(55.0)42(84.0)44(88.0)3.21±0.65康复新液联合白介素11组
5041(82.0)*#45(90.0)48(96.0)1.65±0.83*#
注：与康复新液组比较,*P<0.05；与白介素11组比较，#P<0.05
3 再次入院化疗时口腔溃疡复发情况比较见表3。

白介素11联合康复新液治疗组的患者，再次化疗时出现口腔溃疡的概率明显降低(P<0.05)。

可见联合用药可能具有预防化疗相关口腔溃疡的作用。

表3 再次入院治疗时化疗相关口腔溃疡复发率[例(%)]组别n复发康复新液组5038(76.0)白介素11组5039(78.0)康复新液联合白介素11组50 27(54.0)*# 注：与康复新组比较，*P<0.05；与白介素11组比较，#P<0.05
讨论
肿瘤的发生是一个长期的、多阶段的、复杂的过程，现在趋向认为肿瘤是由多种因素导致的，当机体局部组织的细胞暴露于各种内在和外界的致瘤因素中并产生协同
或序贯作用下，在基因水平出现各种失调及异常，逐渐发生局部组织细胞的过度而不协调的克隆性增生，从而形成异常的新生物。

它由正常细胞转化而来，并获得了新的生物学遗传特征及伴有分化和调控的异常；即使诱发的刺激因素消除仍继续与机体不相协调地过度生长[7]。

肿瘤的生成具有多基因控制和多因素调节的复杂性，涉及多种基因和基因以外的变化，单一基因的突变一般不足以导致肿瘤。

许多研究表明：在一个肿瘤细胞中，常有多种原癌基因及抑癌基因发生变化，包括原癌基因的扩增、易位、突变和抑癌基因的失活及缺失等。

且在肿瘤发生和发展的各个阶段，有多个不同的癌基因同时或先后被激活，并产生多基因的协同作用，从而促进肿瘤的发生[8]。

针对肿瘤的发生机制和特点，人们一直在试图采用各种方式治疗癌症。

早在1864年，Lissauer就试图应用化学药物亚砷酸治疗慢性白血病。

现在，肿瘤内科治疗
正由姑息性治疗走向根治性治疗，是肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段。

但由于多数抗肿瘤药物尤其化疗药物均有一定的毒性，常见有骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤、黏膜损伤、心脏及神经毒性等，对患者的生活质量及治疗依从性有很大的影响，甚至影响治疗方案的完成及疗效[9]。

随着治疗策略的优化、化疗不良反应
处理措施的改善，必然会进一步提高患者的耐受性及依从性，提高疗效及患者的生活质量，从而给患者更大的获益。

因此化疗药物不良反应的处理仍是目前研究密切关注的热点。

口腔溃疡在化疗过程中发生概率较高，严重影响患者的生活质量，甚至有患者不能耐受而被迫中止化疗。

据文献显示，口腔黏膜细胞平均每 7 ～ 14 d更新 1 次，
口腔溃疡常发生在化疗后4～5 d，在化疗后7～10 d达到高峰[10]。

据研究报道，约 30%～40% 的患者在化疗的第 5～10 d发生口腔溃疡[11]。

目前关于化疗引起口腔溃疡的具体机制目前尚不完全明了。

但有研究发现：化疗药物因抑制 DNA 合成而影响细胞再生、成熟和修复过程，既可以杀伤快速增殖的肿瘤细胞，同时也可
抑制胃肠道黏膜上皮细胞分裂增殖，引起黏膜受损、变薄、萎缩，唾液腺受损伤导致唾液分泌量减少，化疗消化道反应导致反复的恶心呕吐，使口腔自洁平衡被打破，产生吲哚、胺类等物质，破坏口腔内环境，导致口腔内菌群失调，进一步形成口腔溃疡[12]。

同时，恶性肿瘤本身引起免疫功能抑制，各器官功能低下，营养状况差；化疗进一步引起骨髓抑制，白细胞及中性粒细胞的减少导致抵抗力下降，血小板减少导致牙龈及黏膜局部出血，而口腔作为与体外相关的器官，容易出现黏膜受损，形成溃疡，同时还明显增加了口腔感染的风险[13]。

患者发生口腔溃疡后，出现烧灼样疼痛、进食困难、影响患者语言表达及影响患者睡眠，严重影响患者的生活质量及化疗的依从性。

合并口腔感染后，常需应用抗菌药物治疗，当合并化疗相关性骨髓抑制时，感染难以控制，可能直接导致化疗的延迟或中断，导致化疗药物剂量的减少，进一步影响抗肿瘤治疗的疗效甚至导致治疗失败，从而导致肿瘤进展[3]。

目前，临床上对化疗相关性口腔溃疡缺少标准治疗方案，常用药物包括细胞因子、生长因子、抗生素、维生素、冰锡合剂等含漱液[14-16]。

同时包括清洁口腔、抗
感染、静脉营养支持等护理及对症治疗[17-18]。

但总体效果并不令人满意，需要
寻找更为有效的治疗措施。

康复新液属于天然生物制剂，是由美洲大蠊干燥虫体提取物制成的一种中成药，含有表皮生长因子、多元醇类、黏糖氨酸、黏氨酸及多种氨基酸等活性物质，粘糖氨酸为其主要生物活性成分，具有提高免疫细胞活性及能力，提高溃疡局部中性粒细胞数目及功能，促进新生血管的合成，消除局部炎性反应，减轻口腔黏膜水肿，促进肉芽组织生长，促进组织再生，改善口腔溃疡创面的局部微循环，加快口腔黏膜损伤组织的修复，其释放的自由基还可杀灭微生物，具有一定的抗感染作用[19-20]。

而且康复新液的作用不用于抗生素，不增加口腔菌
群失调及继发真菌感染的机会，长期应用无明显不良反应，服用过程中患者接受度高[3]。

在本研究中，有效率达82%，在治疗化疗相关的口腔溃疡中取得了较为理想的治疗效果。

白介素11作为传统的升高血小板药物，是人体内不可缺少的正常
的细胞因子成分，白介素11参与并调控了从原始巨核细胞到血小板生成的全过程，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板数目，而基本不改变血小板功能。

白介素11及其受体在组织中广泛分布，具有多种重要的生理功能[21-22]。

研究显示：白介素11对黏膜损伤有较好的防治作用，其可刺激造血细胞生长，刺激表皮细胞生长因
子活性，修复受损黏膜，加快口腔黏膜的增殖，缩短口腔溃疡的愈合时间，同时调节免疫状态，在临床上治疗口腔溃疡亦取得了较为理想的效果[23-24]。

本研究将白介素11喷雾剂和康复新液联合应用治疗化疗相关的口腔溃疡，结果发现联合用药治愈率和有效率明显升高，且起效时间较快。

同时，在本研究中我们发现两者联合应用能够预防再次化疗引起的口腔溃疡复发。

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