第六章 表皮生长因子受体抑制常见不良反应及其处理

第六章表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理
表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。

针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。

小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。

EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。

与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。

许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。

因此，正确处理EGFR TKIs 引起的不良反应具有十分重要的临床意义。

第一节皮肤毒性
皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。

EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。

正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。

有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。

表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应
EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。

皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。

单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率
为10%，而单纯化疗组<1%。

皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。

在IDEAL1和2的研究中，500mg 吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。

皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部；而手掌和脚掌通常幸免。

EGFR TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。

皮疹通常在EGFR TKIs治疗后1周左右发生，2－3周达到高峰。

皮疹的发生经历以下几个阶段，感觉障碍伴皮肤红斑（第0-1周），丘疹脓疮疹（第1－3周），结痂（第3-5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5-8周）。

皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下疤痕。

东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。

皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观；呈现出剌痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。

免疫组化研究发现，在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR在上皮基底层及基底上层高表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在基底层高表达。

而EGFR TKIs治疗可抑制基底角化细胞中EGFR磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制，分化及异常迁移。

体外研究显示以上改变同时伴有炎症趋化因子的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类介质导致角质细胞凋亡。

大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。

二、色素沉着
为斑片状皮肤变暗。

EGFR TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其它原因如湿疹之后。

随着EGFR TKIs治疗的持续，色素沉着似乎缓慢进展。

产生色素沉着的机制目前不明，有人认为EGFR TKIs引起的黑素细胞功能改变或炎症后的过程，引起色素转运至基底角细胞或皮肤巨噬细胞增加；另外有人认为接触阳光会加重这个状态。

色素沉着目前缺乏有效的治疗方法，建议避免阳光直接照射。

三、浅表毛细血管扩张症
EGFR TKIs治疗时，可出现浅表毛细血管扩张，使皮肤呈红色区域，主要是丘疹脓疱性皮疹反应的晚期表现。

通常见于面部、耳廓及其后、胸部、背部和肢体。

它的发生是由于结缔组织破坏或上皮发芽超出坏死角细胞引起的支持组织丧失。

这种状态随着时间而消退，有时留下色素沉着。

四、干燥症和瘙痒症
皮肤干燥在接受EGFR TKIs治疗的患者中相当常见。

它的典型表现为皮肤干燥、脱屑和皮肤瘙痒，尤其多发于肢体和丘疹脓疱性皮疹区域；发生率在7-35%左右；而瘙痒发生率为8-35%。

它通常发生于EGFR TKIs治疗后2-3月间，通常持续数月。

干燥症见于指端、脚趾和脚后跟，可以继发金黄色葡萄菌感染，伴有急性渗出性皮炎和黄色结痂。

干燥症在年长、既往接受过化疗和存在过敏性湿疹史的患者中较重，并可以转变成慢性皮脂缺乏性湿疹。

EGFR在维持上皮通透性屏障方面发挥重要作用。

EGFR TKIs引起角细胞分化异常，上皮角质层和皮脂腺功能受到破坏，从而使得上皮丧失保留水份的能力。

瘙痒症也是上皮干燥的结果，是通透屏障异常后的主要表现。

五、毛发生长和颜色异常
长期EGFR TKIs治疗可引起毛发的异常。

EGFR在上皮、汗腺和头发滤泡中表达，其中以上皮基底层和头发滤泡外根梢表达水平最高。

EGFR表达与角细胞增殖呈负相关，有证据显示角细胞分化和成熟是受EGFR调控。

动物实验提示EGFR信号在头发滤泡和皮肤正常发育和分化方面发挥关键作用。

EGFR TKIs治疗前后皮肤活检病理结果示角质层发生明显改变，变薄，变致密；在头发滤泡中有明显的角质聚集,扩张的漏斗腺中有微生物的存在。

这些改变可能是末端角细胞分化异常的结果。

有人认为上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1（负性生长调节因子）可能是吉非替尼影响毛发滤泡和上皮平衡的机制之一。

EGFR TKIs性毛发异常包括炎症、非疤痕脱发、异常毛发生长、眉毛和眼睫毛变粗和面部多毛症。

EGFR TKIs治疗后，患者毛发生长缓慢、变细、变脆和变卷，可见到非疤痕性轻度脱发，常发
生于头皮、上肢和腿部。

睫毛粗长症定义为睫毛变长、变粗、变硬、变卷和色素改变等，通常引起视觉不适。

多毛症见于女性面部和口唇部。

对于脱发目前缺乏有效的治疗，影响美观而严重的面部毛发增加可采用石蜡脱毛或激光来去除。

六、甲周炎和指甲改变
甲周炎和指甲改变属于EGFR TKIs治疗后的晚期事件，通常影响手指和脚趾。

甲周炎发生率为12－16%，典型见于服药４－８周左右出现，伴有明显的疼痛。

指甲改变有指甲生长缓慢、变脆，有时断裂；它可以累及任何手指或脚趾；有时会妨碍患者体力劳动或影响穿鞋。

甲周炎的发病机制不明。

组织学检查示肉芽肿组织，伴有明显的毛细血管充血和弥漫性炎症细胞浸润，包括浆细胞、淋巴细胞和一些中性粒细胞等。

有时可培养出金黄色葡萄球菌。

甲周炎可以自行缓解，停用EGFR TKIs后数天内消失。

指甲下灶性出血是甲床的小区域出血，较少见，可呈线样红色或红黑色，似木刺。

它们的形态、颜色、分布和发生率多变，可伴有疼痛。

七、皮疹的临床意义
EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。

多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。

一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p<0.05）。

随后两项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P<0.001; HR:0.29, P<0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期( PFS)明显相关（P<0.001），被认为是重要的预后因素。

TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。

比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8% Vs 6.3%，p=0.0005；单药组13.0% Vs 0%）。

另一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性/复发性头颈部肿瘤的Ⅲ期随机临床试验亦显示出现皮肤反应患者的生存期要优于无皮肤反应者，虽然未达统计学差异。

皮疹与生存期相关性的结论仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实，但是需要提醒的是治疗中无皮疹发生并不意味着EGFR TKIs无效。

八、分级
皮肤毒性的分级和评价是比较皮肤毒性反应并确定治疗反应的基础，但是皮疹的分类与定义随研究而异。

通常皮肤毒性/皮疹采用NCI－CTCAE分级系统来评价。

NCI－CTCAE 2.0版本是根据体表面积大小来分级的；但可能不适用于EGFR TKIs所致皮肤毒性的严重程度的评价，它需要根据局部强度和严重程度，而不是单纯根据皮疹范围来评定确定。

NCI－CTCAE3.0版本将痤疮样皮疹作为一个单独分类，根据干预需要进行分级。

但是这个分级仍然属于主观性的，不同医生间评价结果存在差异（表2）。

另一个分级标准是根据病人症状来进行的。

中国专家组推荐在NCI－CTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级（图1,表2）。

I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。

II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。

III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。

表２．NCL-CTCAE 标准（3.0版）：EGFR1相关皮肤不良反应的分级
皮肤干燥 无症状 有症状但不影响日常生活
影响日常生活 — —
瘙痒 轻度或局部 严重或广泛 严重或广泛，
影响日常生活 — —
皮疹：痤疮／痤疮样
毋需干预 需干预 痕性毁容、溃疡或脱屑 — 死亡
九、EGFRIs相关皮肤不良反应的处理
皮疹是EGFR TKIs常见不良反应，尽管它不威胁患者生命，但可影响患者对治疗的依从性。

问卷调查显示，约32%的医生曾因皮疹停止EGFR单抗的治疗，76%医生曾中断单抗的治疗。

积极处理皮疹，有助减少治疗中断率，从而提高治疗的临床受益率。

十、皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法
在临床实践中，合理的预防性措施及病人教育至关重要。

应加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即应告知可能发生的皮肤不良反应，交流皮疹与生存之间具有很好的相关性，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。

由于EGFR TKIs皮肤反应属于光敏性的，受一些剌激因素的影响，日光接触会加重皮疹。

因此，应叮嘱患者减少日晒时间，注意避免直接阳光照射。

出门时，建议使用SPF>15的广谱防晒用品。

每天应保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。

勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。

有趾甲倒刺的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFR TKIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋；EGFR TKIs 治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸）泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生。

积极治疗足癣。

当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。

轻度皮肤毒性一般观察或局部用药即可，中~重度毒性者除局部用药外，还需口服药物治疗：
（一）轻度毒性患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用皮炎平、1%或2.5%氢化可的松软膏或氯林可霉素（1%凝胶）、红霉素软膏。

对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂每日两次或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。

不应因轻度毒性而更改EGFR TKIs剂量。

2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。

（二）中度毒性局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服开瑞坦，对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂瘙痒局部，每日1-2次。

有自觉症状者应尽早口服美满霉素或强力霉素100mg Bid, 其目的在于利用美满霉素的非特异性抗炎样作用和抑制金属蛋白酶活性。

2周后对皮疹再行评估；若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。

（三）重度毒性干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。

必要时可予冲击剂量的甲强龙，并可减少EGFR TKIs剂量；若合并感染，则选择合适抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250mg bid，2～4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。

皮肤毒性的处理应个体化，根据皮疹的严重程度、种类和部位来制定治疗方案。

原则是早期干预，避免阳光接触。

应用合适的防日光措施（含氧化锌）。

皮肤毒性在接受阳光、热和湿度后会加重。

常规应用润滑剂能够缓解皮疹干燥。

对于防止皮肤皲裂，局部使用克林霉素胶在许多病例是有效的；当丘疹出现时，开始应用，一旦丘疹开始消退，应停止。

治疗干燥症通常应用润滑剂,润滑剂中常含有醋酸胺或5－10%的尿素，以缓解皮肤的干燥。

当皮肤干燥出现时，应停用酒清洗剂或胶，鼓励病人采用湿润霜（含油性），应当注意避免应用闭塞性的局部制剂，因为它们增加滤泡炎发生。

若干燥症与皮炎并存时，推荐短期局部应用激素（１－２周）。

并可口服抗组胺药物来控制瘙痒症。

十一、预防
一些前瞻性随机对照研究探讨了四环素类制剂对61例EGFR单克隆抗体引起皮疹的预防作用（表3）。

将接受EGFR TKIs治疗的患者随机采用四环素（500mg bid）或安慰剂治疗。

尽管四环素不能防止EGFR单抗引起的皮疹，但是该组皮疹严重程度明显减轻。

第4周时，2度皮疹在四环素组为17%，而对照组为55%（P＝0.04）；治疗减轻了皮肤烧灼感、刺痛感和刺激症状。

STEPP（Panitumumab皮肤毒性评价方案）是第一个比较积极治疗EGFR单抗引起皮疹的疗效的前瞻性研究。

将接受Panitumumab联合化疗二线治疗转移性结肠癌患者随机分为预处理组和非预处理组。

预处理组在首次panitumumab治疗前24h开始采用每日皮肤治疗，共6周；措施包括皮肤湿润、防阳光措施、1%氢化可的松软膏和强力霉素100mg bid口服。

而非预处理组，在皮疹出现后
再治疗，方案由研究者决定。

结果显示，预处理组≥2度皮肤毒性发生率较非预处理组减少了50%；出现严重皮肤毒性的时间和首次出现≥2度皮肤毒性的时间也明显推迟。

表3 预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结
十二、甲沟炎的处理方法
对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理。

一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡脚/手，百多邦、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1~2次；若症状无缓解，给予美满霉素 100mg Bid或头孢呋辛（西力欣）250mg Bid口服；严重者可外科拔甲治疗。

局部使用皮质激素和口服合成四环素能有效地控制甲周炎。

晚期病变如甲沟有过量的肉芽肿样组织，应用硝酸银, 无菌湿敷。

应鼓励患者避免向手指加压，咬指甲，避免剪指甲太短，不要穿紧鞋。

第二节皮肤不良反应以外其它反应的处理
除皮肤不良反应外，EGFR抑制剂还引起腹泻、间质性肺炎等其它少见不良反应。

其中，间质性肺炎是EGFR抑制剂严重不良反应，尽管其发生率很低，但一旦发生，约半数患者要发生死亡。

因此在EGFR 抑制剂治疗期间，应警惕它的发生。

一、胃肠道反应
EGRF TKIs可引起胃肠道反应，腹泻和肝功能损伤最常见；这些副作用往往限制其运用。

EGRF TKIs的腹泻发生率为50-60%，多为轻到中度，3-4度发生率为5%，较单克隆抗体所致腹泻的发生率高。

中位发生时间为12天左右，通常为暂时性的，仅1－2%的患者因腹泻而停药。

IDEAL 1研究中，2%的患者出现了3-4级肝功能损伤而中断治疗。

（一）发生机制
在III期临床研究中显示，厄洛替尼较安慰剂更能显著引起腹泻，腹泻通常在服药后的2周内出现。

研究显示腹泻和药物剂量相关，而与血药浓度无关，并且口服小分子抑制剂较静脉用单克隆抗体更易发生腹泻，提示其发生的机制与厄洛替尼直接和胃肠道粘膜接触相关。

目前我们已知EGFR 广泛表达于正常的结肠粘膜细胞，调节氯离子的分泌和钠离子的吸收，因此，抑制EGFR会导致分泌性腹泻。

另外，EGFR也参与维持粘膜完整性、促使粘蛋白的产生和加强前列腺素的合成，EGFR TKIs会导致消化受损。

目前研究发现EGFR突变和疗效密切相关，但是体细胞突变与EGFR TKIs引起腹泻的严重程度无关。

Rudin研究发现EGFR基因启动子-216G/T和-191C/A多态性与EGFR高表达相关，而这种多态性也与≥2度腹泻相关。

CYP3A4和CYP3A5基因的转运蛋白ABCG2能调整EGFR TKIs药代
动力学，因而影响药物的毒副反应。

Cusatis发现141K-ABCG2多态性与ABCG2的低表达和低活性相关，从而导致厄洛替尼和吉非替尼在体内的蓄积，腹泻发生率增高，但Rudin的研究却显示ABCG2多态性和厄洛替尼的药代动力学相关，但与腹泻无关，而CYP 3A5*3G多态性导致CYP3A5低表达，与各种不同程度的腹泻呈边缘相关性。

（二）处理
如上所述，由于目前对EGFR TKIs引起腹泻的机制尚未阐明，因此它的治疗属于经验性的，首先应该排除其他原因导致的腹泻，如缓泻药物的使用、服用含镁的抗酸药物、胃肠道的外科手术史、长期使用抗生素引起肠道菌群失调等。

当患者接受EGFR TKIs治疗过程出现腹泻时，我们需要评价腹泻的严重程度和频率。

一旦患者出现腹泻，应立即给患者口服洛派丁胺，首剂4mg,然后每2-4小时，服用2mg，直到腹泻停止12小时为止。

对于老年或重度腹泻患者，还应注意脱水现象，及时口服或静脉补液。

此外，止泻宁、阿托品、奥曲肽也具有止泻作用，当腹泻难以控制时，可以考虑联合使用。

应当鼓励患者进食易于消化清淡食物，如面包片，避免食用辛辣或多脂食物，或富含咖啡因、纤维或牛奶的食物。

二、间质性肺炎（ILD）
ILD是一个非特异性的医学术语，用来描述一组异质性，具有相同临床、影像和病理特征的疾病。

ILD是EGFR TKIs致命性的不良反应，EGFR TKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。

在吉非替尼的I－II期临床研究中，ILD的发生率为0.47－1.14%。

美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；在日本病人中，ILD发生率为2%左右，而美国患者中为0.3%。

根据2004年9月阿斯利康安全性资料（I－II期临床和EAP资料），在185,000多例患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率为0.8%；日本人ILD发生率远高于其它人种（1.6% vs 0.3%）。

这些资料得到ISEL试验的证实，日本人ILD的发生率3-4%，而其它人种为1%。

吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关，在INTACT 1和INTACT 2两个研究中，吉非替尼250mg组ILD发生率为1.14%,500mg组也为1.14%,两组ILD发生率完全一致。

厄罗替尼引起ILD的发生率目前尚不清楚。

在其I期临床试验中，未发现ILD的现象，但有1例报道死于原因不明的肺部毒性。

在BR.21试验中，未采用ILD术语，总体肺纤维化+肺炎的发生率为6%，厄罗替尼组与安慰组相似。

最近发表的TRIBUTE研究中，ILD发生率在厄罗替尼组为1%左右，而安慰剂组为2%。

(一)危险因素有关EGFR TKIs引起ILD的危险因素的研究主要来自于吉非替尼。

日本学者Endo等回顾性分析了吉非替尼相关性ILD的危险因素与发生率，ILD发生率为3.5%(70/1976)；男性、吸烟史和合并肺间质性肺炎是ILD的独立预测因子（表4）。

另一个112例接受吉非替尼单药治疗的NSCLC资料分析也显示已有间质性肺炎患者中，ILD发生率明显增加（IPF：33% vs 2%, p<0.001）。

在接受过胸部放疗或化疗的病人中，吉非替尼相关性ILD的发生率也明显增加，分别为31%和57%。

表4 影响吉非替尼相关ILD的危险因素
研究者例数ILD发生率危险因素OR P值
Endo et al 1976 3.5% 男性 3.1 0.025
吸烟 4.79 0.003
合并间质性肺炎 2.89 0.038
Takano et al 112 5.4% 肺纤维化 1.77 0.006
（二）临床表现与组织学特征EGFR TKIs引起ILD主要症状是急性起病的呼吸困难，伴有或不伴有咳嗽、低热。

其特征是症状迅速恶化，往往需要住院采用呼吸机辅助呼吸。

体检有肺部啰音，低氧血症等。

中位发病时间是在吉非替尼用药后24-31天（日本）和42天。

厄罗替尼并发ILD
见于用药后5天到>9月，中位起病时间为47天。

EGFR TKIs性ILD的实验室检查和影像学改变缺乏特异性。

典型的影像学改变是广泛双侧毛玻璃样改变。

西日本胸部肿瘤组描述了4种不同的吉非替尼性ILD方式；包括非特异性毛玻璃样阴影或肺泡腔实变（47%）、广泛双侧毛玻璃样阴影或肺泡腔实变伴牵拉性支气管扩张（24%）、斑片毛玻璃样阴影的分布伴叶间隔的增厚（2%）和多灶性肺泡腔实变（14%）。

阿斯利康专家组采用不同的方式进行描述，根据高分辨CT检查结果，分为急性间质性肺炎样方式、隐源性机化性肺炎样方式、急性嗜酸粒细胞性肺炎样方式和轻度毛玻璃阴影，缺乏肺野的缩小和支气管扩张。

EGFR TKIs性ILD的病理改变目前报道较少，多数研究缺乏病理的描述。

阿斯利康专家组分析了8例吉非替尼引起ILD的尸检结果，病理上均为弥漫性肺泡病变。

尽管有肺泡出血，BOOP的报道，所有这些均与药物引起的急性肺损伤综合症相似，但是主要组织学特征（弥漫性肺泡性病变）提示该综合症的损伤方式是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症。

EGFR TKIs引起ILD预后相当差，死亡率高达33-44%。

在Ando的报道中，31/70例ILD患者发生死亡（44%），美国FDA资料中死亡率为33%。

吉非替尼性ILD的预后可能与原有肺纤维化状态相关，在伴有IPF患者中死亡率为58%(7/12)，而在不伴有IPF中死亡率只有18%(3/7)。

EGFR TKIs伴发ILD诊断较为困难。

首先需要确立ILD的诊断，然后再分析病因。

EGFR TKIs 引起的ILD通常在用药后30天左右发生，呈现出急性呼吸困难，迅速加重，尤其是男性吸烟，或以前有ILD病史的患者，应高度怀疑。

患者多出现符合的影像学改变，为双侧毛玻璃样改变，临床上有缺氧症状。

而多种状态如心力衰竭、液体潴留、感染、其它药物等均可产生类似的ILD，或促发ILD的可能。

有时亦与肿瘤进展难以鉴别。

支气管镜伴支气管肺泡灌洗液检查，结合经纤维支气管镜下肺活检，有助于排除感染或癌性淋巴管扩散。

（三）处理目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗。

当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素。

支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液。

EGFR TKIs相关性ILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它治疗措施是相似的。

尽管EGFR TKIs引发ILD较罕见，但是会威胁到患者生命。

对于男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的ILD患者，接受EGFR TKIs治疗应监测ILD发生的可能性。

第三节 EGFR TKIs减量或停药
EGFR TKIs在亚洲人群中耐受性好，严重不良事件发生率低。

有关厄洛替尼TRUST的东亚人群亚组数据提示需要减量的只有14%,减量的原因绝大多数为皮疹（91.5%,107/117）,而其它事件仅占(8.5%,10/117)。

因此，临床上主要根据皮疹的程度来调节EGFR TKIs的剂量。

当出现下列情况时，应停药或减量：
(1)EGFR TKIs减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择：厄洛替尼可减至100mg/日，吉非替尼可250mg隔日一次, 西妥昔单抗则减至总剂量的75%/周。

只有皮肤反应持续2～4周无法缓解才中断治疗。

(2)EGFR TKIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止。

因为皮疹可能持续很长时间。

部分患者仅需暂时停药，待皮疹恢复到1度以下后即可继续用药，但应减量。

(3)当病人出现可疑间质性肺炎时，应立即停药。

若排除ILD后，可考虑恢复使用。

一旦确诊为EGFR TKI性ILD时，应永久停用。

(4)当病人出现严重肝功能异常或损害时，应停药。

待肝功能恢复正常后，应减量使用。

(5)当病人出现≥3度腹泻，经内科处理不能控制时，应停药。

待腹泻停止后，减量使用。

总之，表皮生长因子受体抑制剂耐受性好，其不良反应易于处理。

其主要不良反应为皮疹与腹泻，且多为轻/中度，只有少数患者因不能耐受这些不良反应，而需要减量或停药。

少见不良反应有间质性肺炎，一旦发生死亡率高，应引起临床医生高度重视。