阿司匹林临床应用现状及局限性

阿司匹林临床应用现状及局限性

汪 洋，商洪才，项耀祖，张伯礼

（天津中医药大学中医药研究中心，天津 300193）

摘 要：阿司匹林是抗血小板治疗的经典药物，在心脑血管系统疾病应用最多，但近年来关于阿司匹林抵抗的报道渐多，本文主要对阿司匹林应用现状及阿司匹林抵抗研究最新进展进行了概述，并对中医药在抗血小板应用前景进行了分析。

关键词：中医药；心血管病学；阿司匹林抵抗；环氧合酶

中图分类号：R285.1文献标识码：A 文章编号：1673－7180(2007)11－0785－7

0引言

血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同，临床表现各异。一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计[1]，由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周血管病；也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，首要启动环节是血小板激活。因此抗血小板治疗对于预防血管事件发生至关重要。欧洲心脏病学会(ESC)2004年公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告[2]指出，抗血小板长期治疗能够使血管事件的联合终点降低25%，并推荐阿司匹林用于预防性抗血小板治疗中。但此次ESC年会上公布的数字显示，50%稳定型心绞痛患者、75%有血管性疾病史的外周动脉疾病患者和80%有血管性疾病史的糖尿病患者未接受阿司匹林治疗。为做到合理使用抗血小板药物，以达到最好的获益/风险比，以下对阿司匹林临床应用现状及局限性进行总结分析。

1临床常用抗血小板药物的总结

常用抗血小板药物的分类与作用机制：(1) 阿司匹林可能从3个方面发挥抗血小板作用：①抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；②抑制环氧化酶-1(COX-1)；③抗炎症作用。(2) 抵克力得与氯吡格雷：使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。(3) GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂：抑制血小板GPⅡb/Ⅲa受体。(4) 其它抗血小板药物，如TP(TXA2/PGH2)拮抗剂及P2Y12的直接拮抗剂（可能比氯吡格雷更有效），尚在研究中。

阿司匹林是目前研究最深入，应用最广泛的抗血小板药物。自1897年问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。自上世纪70年代发现其对血小板的抑制作用之后，人们对阿司匹林的血小板功能抑制机制及其临床应用展开了广泛研究。临床试验证实阿司匹林对心梗、中风、心血管死亡事件、急性心梗、不稳定心绞痛及脑栓塞的一级、二级预防作用确切，一项最近的荟萃分析结果表明，在高危血管病患者中，阿司匹林治疗可使非致命性心梗发生率降低34%，非致命性中风降低25%及死亡事件的发生降低18%[3]。另一个大规模临床试验荟萃分析结果也证实，阿司匹林可使高危患者心源性猝死、心肌梗死及脑卒中的危险性降低25%[4]。

目前阿司匹林在心血管系统疾病，尤其是缺血

基金项目：国家十五科技攻关计划项目（2004BA716B01）作者简介：汪洋（1975－）, 男, 博士

通讯联系人：张伯礼, 教授. E-mail：shanghongcai@

性心脏病治疗中广泛应用，但是在使用阿司匹林过程中，发现阿司匹林的抗血栓作用对不同患者的作用是不一致的，有些患者尽管服用阿司匹林，再发血管事件的危险度仍然较高（两年后为8%-18%）[5]。提示抗血小板治疗可能并非对所有患者有效。

2目前对阿司匹林抵抗的认识

2.1 阿司匹林抵抗概况

一些前瞻性研究结果证实发生临床事件的危险性随着阿司匹林疗效的减退而升高[6]，这也是“阿司匹林抵抗”概念提出的基础。由于缺乏正式的诊断标准，阿司匹林抵抗一般被描述为无法产生预期的生物学效应（即血小板功能被抑制）或者无法防止动脉血栓事件（临床血管事件）的发生，阿司匹林抵抗是一个潜在的有重要意义的临床问题。

Patrono[6]认为阿司匹林抵抗的定义应包括三方面的内容：①阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防未能完全预防栓塞或其他血栓事件的发生；②服用阿司匹林患者血小板聚集功能未受到抑制；③服用阿司匹林后凝血时间未见延长。不难看出，该定义尚有不足之处，若从①来讲，要判断阿司匹林抵抗需长期随访，不能早期诊断；若从含义②③来讲，因影响因素太多而影响判断的准确性。2002年，Eikelboom [7]等指出“一个恰当的阿司匹林抵抗定义既应包括在使用中有显著预防动脉粥样硬化性血管事件的剂量，还应包括实验检查表明这种治疗性抗血小板阿司匹林剂量反应不佳或无反应，即强调诊断阿司匹林抵抗必须有一个合适的剂量和恰当的实验室检查方法”。综合以往观点，当前定义阿司匹林抵抗主要从以下两个方面：一方面是实验室检查，包括阿司匹林不能使凝血时间延长、不能抑制TXA2的生物合成或体外不能对血小板功能检测指标产生预期的影响；另一方面是服用阿司匹林后临床仍有血栓事件的发生。

阿司匹林抵抗的发生率没有确切的数据，大部分研究报道发生率一般在5%-45%之间[8]。阿司匹林抵抗发生率的差距主要是因为测定方法不同，这些方法包括凝血时间的测定、血小板聚集率的测定、血小板诱导活化产物的测定如尿中11-TXB2的水平的测定、血小板功能分析仪的运用以及8-iso-PGF2 的测定等等，其判定阿司匹林抵抗的方法也不尽相同。以血小板聚集率的测定为例：Gum[9]等利用血小板聚集实验判定阿司匹林抵抗的标准为：体外应用l0μmol/L ADP 诱导血小板聚集率≥70%和5×10-3g/L花生四烯酸诱导血小板聚集率≥20%者属于阿司匹林抵抗，符合其中一项者即“阿司匹林半反应者”即半抵抗(ASR)。国内朱正炎[10]等测定326 例患者的血小板聚集率，阿司匹林抵抗的发生率为4.9%，ASR 的发生率为27.6%。

关于阿司匹林抵抗发生的原因有多种认识，归纳总结大概有以下几种：第一、血小板被其它途径激活，不能被阿司匹林阻断；第二、有些患者需要比常规剂量更大的剂量才能得到最佳抗栓效果，没有证据表明阿司匹林抗栓作用与剂量相关；第三、某些患者尽管应用常规剂量阿司匹林仍能生成TXA2。

2.2 阿司匹林抵抗发生机制

阿司匹林抵抗发生机制方面，国外学者开展研究较早，他们认为主要包括以下几点：

2.2.1 阿司匹林剂量不足

尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制COX-1，但是某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的抗血小板效果。Helgason等[11]研究表明，对低剂量阿司匹林只有部分反应的28例脑卒中患者，将其阿司匹林剂量增加到1300mg，其中25例患者的血小板聚集反应被完全抑制，表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量反应性。然而，仍有8%的患者表现为阿司匹林抵抗。华法林-阿司匹林治疗及再梗死研究Ⅱ(Warfarin-Aspirin Reinfarction Study WARIS-Ⅱ)共入选143例患者，每天口服阿司匹林治疗，其中14例患者的血小板聚集功能未被抑制，再增加阿司匹林75mg或160mg，则有12例患者的血小板聚集功能被抑制，但仍有2例例外。但也有几个试验并没有证实这种剂量效应。Weksler等[12]研究表明：有脑缺血病史的患者，每天口服阿司匹林40mg，3～7d，抑制血小板聚集和TXA2生成的效果与服用较高剂量的阿司匹林一样。有研究[15]对比分析了低剂量(81～325mg)和高剂量(650～1300mg)阿司匹林对颈动脉内膜切除术患者的疗效。结果表明，低剂量治疗组的脑卒中、心肌梗死或死亡的联合发生率低于高剂量治疗组，30d时为5.4%：7.0%(P=0.07)，3个月时为6.2%：8.4%(P=0.03)。11个随机、安慰剂对照试验的Meta分析[13]结果发现：每天口服阿司匹林50～1500mg对脑卒中的二级预防作用相似，呈平坦的剂量-反应曲线。抗血小板试验组联合分析[17](Antiplatelet Trialists Collaborative review)发现每天口服阿司匹林75～325mg或500～1500mg预防发生血管事件的作用相似。Berglund