苯基-2-胺基吡啶衍生物的合成

苯基-2-胺基吡啶衍生物的合成
赵传生
【摘要】研究了一条新的制备苯基-2-胺基吡啶衍生物的方法。

以1，2，4-三氯苯为起始原料，经过6步得到目标产物，并经过1 HNMR和Ms对其进行了结构表征。

反应过程包括Wittig反应、 Staudinger反应、杂Wittig反应、分子内的电环化反应和1，3-质子转移等，并提出了合理的反应机理。

该方法对难以通过偶联方式来制备的苯基-2-胺基吡啶类化合物提供了新的思路。

%A new route of phenyl -2 -amino pyridine derivatives was presented.The desired compound was synthesized through 6 steps which used 1,2,4-trichlorobenzene as starting material and was characterized by 1 H NMR spectra and Ms.Those steps involved Wittig reaction , Staudinger reaction , aza -Wittig reaction , electrocyclic ring -closure of intramolecular and 1,3 -proton shift, ect.A reasonable reaction mechanism was proposed.The method provided a new way of phenyl -2-amino pyridine derivatives which ware was very difficult to synthesize by coupling.
【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2014(000)012
【总页数】3页(P77-78,83)
【关键词】苯基-2-胺基吡啶;Staudinger反应;杂Wittig反应;电环化反应;1,3-质子转移
【作者】赵传生
【作者单位】上海阳帆医药科技有限公司，上海 201203
【正文语种】中文
【中图分类】O625.6
离子通道(Ion channel)是一种成孔蛋白，它通过允许某种特定类型的离子依靠电
化学梯度穿过该通道，来帮助细胞建立和控制质膜间的微弱电压压差［1］。

这些离子通道存在于所有细胞的细胞膜上。

离子通道按照门控方式可以分为电压门控、配体门控和其他门控等。

电压门控离子通道的激活与失活是依赖于跨膜电压电压门，它又可以分为电压门控钠离子通道、电压门控钙离子通道、电压门控钾、超极化激活环核苷酸门控通道和电压门控质子通道等。

电压门控钠离子通道(VGSCs)是跨膜蛋白质，对中枢和外周神经系统这两个神经元的兴奋起关键作用。

该族至少包括9种不同的通道，并且受周围产生和扩散的动
作电位控制的，其中Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9是目前治疗疼痛的最
好靶点。

辉瑞公司在研究电压门控钠离子通道(VGSCs)是发现了一个新的芳基吡啶衍生物PF－1247324［2］，它和癫痫药物拉莫三嗪结构类似，它是选择性的
Nav1.8抑制剂。

文献［3］报道了其千克级制备路线。

我们在研究其衍生物的过程中，按照该方法在制备毫克级别时几乎没有得到产物，大部分为2，3，5－三氯苯硼酸脱去硼酸
的副产物(Scheme 1)。

在查阅文献的基础上我们设计了一条全新的合成路线(Scheme 2)，从头合成PF－1247324的衍生物。

试剂和反应条件:a:n－BuLi，DMF，－78℃，THF;b: (三苯基亚正膦基)乙醛，
CH3 CN，回流;c:叠氮乙酸甲酯，NaOCH3，MeOH，－5℃;d:PPh3，
THF;e:BnNCO，toluene;f: toluene，回流。

1 实验部分
1.1 仪器与试剂
BRUKER AV－400型核磁共振仪(TMS为内标);ESI－Ms Agilent G1956B单四级杆质谱仪;柱色谱及薄层色谱硅胶均为青岛海洋化工产品，其他试剂均为市售化学
纯或分析纯。

柱层析所用比例为体积比。

1.2 化合物的合成
(1)实验1:叠氮乙酸甲酯的合成
将溴乙酸甲酯 (10.7 g，70 mmol)溶于丙酮110 mL中，在0℃以下，滴加
NaN3(11.4 g，175 mmol)的水60 mL溶液，滴加完毕，加热回流4 h，TLC检
测至反应完毕。

加入乙酸乙酯100 mL提取，水相用乙酸乙酯50 mL萃取一次，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到产品 (8.19 g，收率:100%)，不用纯化直接投入下步反应。

(2)实验2:2，3，5－三氯苯甲醛(1)的合成［4］
将1，2，4－三氯苯 (18.1 g，100.0 mmol)溶于干燥的四氢呋喃200 mL中，冷至－78℃，加入2.5 M的正丁基锂的正己烷溶液(44 m L，110.0 mmol)，－78℃反应1 h，然后加入DMF(36.5 g，500.0 mmol)，缓慢升至室温，继续反应5 h。

反应结束后加入冰水，乙酸乙酯100 mL×2萃取，浓缩，干燥得粗品，正己烷重
结晶，得黄色固体 (14.96 g，71.6%)。

1 HNMR(CDCl3，400 MHz):δ10.41(s，
1H)，7.79(d，J= 2.54 Hz，1H)，7.69(d，J=2.4 Hz，1H).ESIMsm/z:208.9
［M+H］+。

(3)实验3:(E)－3－(2，3，5－三氯苯基)丙烯醛(2)的合成［5］
将2，3，5－三氯苯甲醛(10.5 g，50.0 mmol)和(三苯基亚正膦基)乙醛(15.2 g，50.0 mmol)溶于无水乙腈200 mL中，冷热回流，TLC检测，原料反应完全后冷却，旋干，柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)，得黄色固体 (8.07 g，68.7%)。

1 H－NMR(CDCl3，400 MHz):δ9.81(d，J=7.5 Hz，1H)，7.65(d，J=16.0 Hz，
1H)，7.57(d，J=2.4 Hz，1H)，7.41(d，J=2.4 Hz，1H)，6.91(dd，J=16.0 Hz，7.5 Hz，1H);ESIMsm/z:234.9［M+H］+。

(4)实验4:(2Z，4E)－甲基2－叠氮－5－(2，3，5－三氯苯基)戊－2，4－二烯酸
酯(3)的合成
将(E)－3－(2，3，5－三氯苯基)丙烯醛(4.70 g，20.0 mmol)和叠氮乙酸甲酯(6.90 g，60.0 mmol)溶于MeOH 50 mL中，冰盐浴冷至下－5℃，缓慢滴加NaOCH3(3.24 g，60.0 mmol)的甲醇溶液50 mL。

滴加完毕后保温反应2 h，加入冰水混合物60 g，用乙酸乙酯60 mL×2萃取，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1～5∶1)得到产品黄色固体 (4.51 g，收率:68%)。

1H－NMR(CDCl3，400 MHz):δ7.55(d，J=2.4 Hz，1H)，7.39(d，J=2.4 Hz，1H)，7.14(dd，J=5.4 Hz，1.2 Hz，2H)，6.72～6.77(m，1H)，
3.89(s，3H);ESIMsm/z:331.9［M+H］+。

(5)实验5:(2Z，4E)－甲基5－(2，3，5－三氯苯基)－2－((三苯基正膦亚基)氨基)
戊－2，4－二烯酸酯(4)的合成
将(2Z，4E)－甲基2－叠氮－5－(2，3，5－三氯苯基)戊－2，4－二烯酸酯(3.32 g，10.0mmol)溶于甲基叔丁基醚30mL，加入PPh3(2.62 g，10.0mmol)室温反应，TLC检测，反应结束。

旋干溶剂，加入正己烷20 mL，搅拌30 min，过滤，干燥，得黄色固体 (4.71 g，收率:83.2%)。

不再继续纯化，直接用于下步反应。

(6)实验6:(2Z，4E)－甲基2－(((苯甲基亚氨基)亚甲基)氨基)－5－(2，3，5－三氯
苯基)戊－2，4－二烯酸酯(5)的合成
将(2Z，4E)－甲基5－(2，3，5－三氯苯基)－2－((三苯基正膦亚基)氨基)戊－2，4－二烯酸酯(4.52 g，8.0mmol)，溶于甲苯45 mL中，加入苄基异氰酸酯 (0.95 g，8.0 mmol)，室温反应，LC－Ms检测，反应结束后，直接下一步反应。

ESIMs m/z:421.1［M+H］+。

(7)实验7:甲基6－(苯甲基氨基)－5－(2，3，5－三氯苯基)甲基吡啶酸酯(6)的合
成
将实验6中的甲苯溶液加热回流反应36 h，旋干甲苯溶液，柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯=10∶1～3∶1)得淡黄色固体(2.25 g，收率:67%)。

1 H－NMR(DMSO，400 MHz):δ 7.93(d，J=2.4 Hz，1H)，7.47(d，J=2.4 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.24～7.35(m，5H)，7.17～7.20(m，1H)，6.72～6.75(m，1H)，4.46～4.62(m，2H)，3.82(s，3H);ESIMsm/z:421.0［M+H］+。

2 结果与讨论
2，3，5－三氯苯甲醛的合成按照文献报道的方法，以1，2，4－三氯苯为原料，通过正丁基锂拔氢后和DMF反应得到。

反应粗品经过LC－Ms检测，产物是2，3，5－三氯苯甲醛和2，4，5－三氯苯甲醛的混合物，其中2，4，5－三氯苯甲
醛大概有10%左右，两个产物极性差别很小而且极性较小。

通过摸索我们用正己
烷重结晶得到单一异构体的产物。

(E)－3－(2，3，5－三氯苯基)丙烯醛的合成按
照文献利用无水氯仿做溶剂，产物收率只有10%左右，在反应的过程中有不溶物，因此我们寻找了多种万能溶剂，发现乙腈的反应效果较好，以68.7%的收率的到
了单一构型的化合物。

产物完全为(E)式结构，可以通过核磁的耦合常数确认。

叠氮化合物3和三苯基膦经过经典的Staudinger反应得到膦亚胺中间体，然后和苄基异氰酸酯发生杂Wittig反应得到重要的环化反应前提碳二亚胺化合物5。

化
合物5通过分子内的电环化关环反应得到中间体，该中间体经过分子内的1，3－
质子转移得到目标化合物6。

在反应过程中经过TLC和 LC－Ms检测反应过程中
发现:化合物5通过分子内的Diels－Alder反应得到中间体是一个相对较快的过程，而分子内1，3－质子转移转化为最终产物的过程较慢，是该反应步骤的限速过程。

该部分可能的反应机理见Schem 3。

3 结论
本文以1，2，4－三氯苯为其实原料，用正丁基锂拔氢和DMF反应引入醛基，2，4，5－三氯苯甲醛发生Wittig反应，得到不饱和醛，然后和叠氮乙酸甲酯反应生成二烯酸酯。

二烯酸酯经过经典的Staudinger反应、杂Wittig反应、电环化反
应和分子内1，3－质子转移得到目标化合物苯基－2－胺基吡啶类化合物。

从机
理上来看，该方法是通用的。

该方法对合成难以通过偶联方式来合成苯基－2－胺基吡啶类化合物提供了一种新的思路。

参考文献
［1］ Hille，Bertil.Ion channels of excitable membranes，Third Edition.［M］.Sinauer Associates Inc.，2001:5.
［2］ Lane，C.A.L.，Maw，G.N.，Rawson，D.J.，et al.Pyridine derivatives.WO:2006011050［P］.2006－02－02.
［3］ Jonathan，F.M.，Adam，T.G.，Melanie，S.G.，etal.Optimisation of Permanganate Oxidation and Suzuki－Miyaura Coupling Steps in the Synthesis of a Nav1.8 Sodium Channel Modulator［J］.Org.Process
Res.Dev.，2010，14(1):263－271.
［4］Burton，A.J.，Cardwell，K.S.，Fuchter，M.J.，etal.Tetrahedron Lett.，2003，44(30):5653－5656.
［5］ Hilt，G.，Schmidt，A.Scope and Limitations of 1，3，5－Hexatriene
Derivatives in Regioselective Cobalt－Catalyzed Reactions［J］.Org.Lett.，2013，15:2708－2711.。