间充质干细胞及其迁移的研究进展

临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期
综述
DOI :10.19347/ki.2096-1413.202106064基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（No.81903949）；浙江省基础公益研究计划项目（No.LQ19H290004）。

作者简介：戚亚钦（1999-），女，汉族，浙江绍兴人。

研究方向：临床医学。

*通讯作者：方燕，E -mail :fangyan@.
间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs ）是具有自我更新能力并表现出多向分化潜能的成体非造血干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、外周血、脐带、胎儿组织、肌肉等中。

MSCs 具有来源丰富、获取方便、增殖率高等特点，已成为组织工程和临床研究的理想种子细胞[1]。

近年来，随着国内外对MSCS 的研究越来越深入，以MSCs 为基础的细胞移植替代治疗显现出良好的效果，MSCs 在临床试验中的安全性和有效性也已得到了更好的证明[2]。

1MSCs 的临床应用
1.1MSCs 在神经系统疾病中的临床研究与应用
目前，许多神经系统疾病如缺血、缺氧性脑病、恶性脑
胶质瘤、神经系统退行性病变等仍无有效治疗方法，预后较差。

脑缺血后神经元的坏死将导致永久性神经功能缺陷，现有治疗手段尚不能逆转神经元和神经胶质细胞变性引起的神经功能障碍[3]。

MSCs 通过旁分泌作用，增加神经生长因子和脑源性
神经营养因子的释放，促进神经障碍中丢失或损坏的神经元的恢复，减少神经元细胞的凋亡[4]。

MSCs 还可通过增加血管生成因子的分泌，促进病灶区新生血管生成；通过抑
制血管内皮的凋亡和氧化应激，减少血管炎性损伤，增加脑血管的完整性[5]。

Xu 等[6]通过建立缺血缺氧性脑病的大鼠模型，证实MSCs 的脑内移植可减小脑梗塞体积，有效改善神经损伤，进而改善大鼠运动功能，为临床进一步研究提供实验依据。

但研究发现，缺血区局部不利的微环境使得能够迁移并存活在损伤区的MSCs 数量很少，严重限制了MSCs 的应用前景[7]。

1.2MSCs 在心血管疾病中的临床研究与应用
近年来，心血管疾病在临床上显示出高发病率和死亡
率的特点，严重危害人类健康。

MSCs 因具有组织修复和炎症抑制等作用，成为治疗心脏疾病的新方向。

现有动物实验模型及临床证据均表明，MSCs 在治疗急性心肌梗死和缺血性心力衰竭方面均有一定效果，可改善心肌缺血，提高射血分数[8]。

MSCs 的功效主要在于其具有多向分化能力，能替代
损害的血管平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞类型，并能分泌多种营养因子、细胞因子，对促进血管生成、抑制细胞
凋亡和调节免疫反应有重要作用[9]。

同时，MSCs 能够减少心肌损伤并自身分化为心肌细胞，避免缺血区细胞损伤导致心脏重构、瘢痕生成，从而发生不可逆的心功能受损。

但
间充质干细胞及其迁移的研究进展
戚亚钦，方燕*
（浙江中医药大学，浙江杭州，310053）
摘要：间充质干细胞（MSCs ）来源广泛，分化能力强，体外扩增迅速，免疫原性低，目前在多种难治性临床疾病的治疗中
广泛应用。

多种信号通路参与了MSCs 在骨髓中的动员及外周血中的定向迁徙，进而发挥其在受损组织区域的免疫调节和组织修复作用。

基质细胞衍生因子-员（SDF-1）和它的特异性CXC 趋化因子受体4（CXCR4）在MSCs 动员和迁移中发挥关键作用，miRNAs 则是该通路重要的上游调控分子，但具体调控机制尚未阐明。

本文围绕MSCs 的临床应用及调控其迁移的分子机制新进展综述如下，希望为今后相关研究提供参考及借鉴。

关键词：间充质干细胞；迁移；基质细胞衍生因子-1；特异性CXC 趋化因子受体4；miRNAs 中图分类号：R730文献标志码：A 文章编号：2096-1413(2021)06-0184-03
Research progress of mesenchymal stem cells and their migration
QI Yaqin,FANG Yan *
(Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China)
ABSTRACT:Mesenchymal stem cells (MSCs)have a wide range of sources,strong differentiation ability,rapid expansion in vitro and low immunogenicity.Currently,they have been widely used in the treatment of various refractory clinical diseases.Multiple signaling pathways are involved in the mobilization of MSCs in bone marrow and the directional migration of MSCs in peripheral blood,thus exerting their immunomodulatory and tissue repair roles in the damaged tissue regions.Stromal cell-derived factor-1(SDF-1)and its specific CXC chemokine receptor 4(CXCR4)are played key roles in the mobilization and migration of MSCs,and miRNAs are important upstream regulatory molecules in this pathway,but the
specific regulatory mechanism has not been clarified.In this paper,the clinical application of MSCs and the molecular mechanisms regulating their migration are reviewed as follows,hoping to provide references for future studies.
KEYWORDS:mesenchymal stem cells;migration;stromal cell-derived factor-1;specific CXC chemokine receptor 4;miRNAs 184--
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MSCs来源的分泌物质的治疗效果取决于其将遗传物质、生长和免疫调节因子传递到靶细胞的能力，进而激活抗凋亡和促存活途径，促进组织修复和再生[10]。

由心肌损伤导致的局部缺血、炎症、纤维化等不利环境会严重影响MSCs的功能，因此如何提高MSCs的迁移率和存活率来维持其修复功能，需要更多的研究和更充分的临床随访观察来证实[11]。

1.3MSCs在骨科疾病中的临床研究与应用
股骨头坏死、骨关节炎、骨折不愈等是骨科常见疾病，包括炎症治疗、修复和重塑等多个复杂过程，涉及多条细胞内信号通路[12]。

目前该类疾病的临床治疗方法效果不佳且费用昂贵。

在过去的20年中，干细胞疗法已成为骨骼修复方法之一。

MSCs具有多方向分化性，在特定环境中可以分化为成软骨细胞和成骨细胞，一些体外和体内实验表明，MSCs在骨修复和再生中起潜在作用。

最近，有研究认为，MSCs的免疫调节作用是促进骨修复和再生的主要机制，MSCs可通过旁分泌信号与免疫细胞进行相互作用[13]。

研究表明，MSCs可能通过NF-κB和STAT-3途径促进单核细胞分化为具有抗炎作用的M2表型，从而抑制TNF-α、IL-6、IL-12p70和IFN-γ等炎性细胞因子，进而在损伤部位形成促进骨修复的良好微环境[14]。

MSCs的抗凋亡作用也可加速骨损伤修复，可能与组织中TNF-α低表达有关[15]。

目前，直接注射是MSCs的主要使用方法。

一些研究还通过将MSCs种植到可生物降解的支架上，继而在体外构建出具有良好生物兼容性的骨组织修复材料，促进骨损伤的修复，这为未来治疗方法提供了新方向，但关于不同生物材料支架的选择目前仍有争议[16]。

1.4MSCs在新冠肺炎中的临床研究与应用
新冠肺炎作为21世纪上半叶发生的流行性疾病，至今尚未发现标准治疗方案，其所引发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是该病主要的致死原因。

ARDS的本质是由于严重炎症反应引起自身免疫失调，导致细胞因子风暴，损害多种正常细胞和组织。

研究证明，MSCs处于炎性环境时，可通过释放各种介质参与调节多种先天免疫细胞和具有抑制功能的髓系细胞等[17]，如其可通过分泌一些可溶性调节因子来抑制活化状态B淋巴细胞的分化和B淋巴细胞的增殖[18]。

由于MSCs既能通过促进免疫反应消灭病毒，又能通过抑制免疫反应保护正常细胞并修复受损肺组织，因此显现出巨大的应用优势。

通过近期开展的临床试验，发现经过MSCs 治疗的患者，临床症状及生命体征得到明显改善，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞数量恢复至正常水平[19]。

此外，MSCs移植在糖尿病、肾病、肝病、皮肤修复、自身免疫性疾病及肿瘤等治疗中均有显著效果[20]。

但将MSCs 的治疗潜能转换为实际临床应用还需要不断探索，关于MSCs针对不同疾病的最佳移植时间、途径、数量、迁移、诱导分化、安全性等问题，以及不同疾病分化后的细胞在体内的作用机理等问题上，尚需进一步研究。

其中如何提高移植MSCs在病灶部位的迁移率及存活率是目前很棘手的问题之一。

2影响MSCS迁移的分子机制
研究发现，移植前通过低氧、药物、外泌体等预处理可以促进MSCs迁移及成活，具体机制与多条信号通路有关[21]，其中典型代表为基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/CXC 趋化因子受体4（CXCR4）信号轴[22]。

2.1SDF-1/CXCR4信号通路对MSCs的影响
趋化因子SDF-1属于细胞因子超家族的相对分子质量（8000~10000）较低的蛋白质，在细胞生长发育、迁移、动态平衡和免疫监测过程发挥关键调节作用。

SDF-1作为一种重要的干细胞归巢因子，其信号转导首先是通过与其特异性受体CXCR4结合而开始。

SDF-1在大多数继发损伤组织中的表达升高，并有助于干细胞从骨髓动员和迁移到组织损伤部位。

Jin等[23]通过建模表明SDF-1是一种通过SDF-1/CXCR4轴作用于MSCs的有效体内引诱剂。

Zhang等[24]通过在野生型大鼠和SDF-1基因敲除大鼠上建立模型，检测CXCR4和成骨相关因子（BMP-2，Runx2，OPN）的mRNA和蛋白的表达水平，结果表明上调的SDF-1可促进SDF-1/CXCR4通路的激活，介导骨髓间充质干细胞（BMSCs）的迁移并动员多种因素参与损伤处的成骨。

阻断或沉默CXCR4表达可显著抑制MSCs的迁移能力，过表达CXCR4可以增强MSCs的归巢性[25]。

2.2miRNAs可通过调控SDF-1/CXCR4轴促进MSCs迁移miRNAs是一组含20~25个核苷酸的单链非编码RNA分子，其通过3'非翻译区与目标mRNA相互作用，进而通过促进靶mRNA的降解和抑制转录后翻译的调控方式在生物体生长发育以及干细胞分化中起到重要调控作用[26]。

基于脑梗死后神经祖细胞miRNAs表达谱变化的最新发现以及miRNAs在缺血诱导的增殖分化中的作用，有研究证明miRNAs可以通过影响包括Notch、Wnt、Sonic hedgehog（Shh）在内的信号通路来调节神经干细胞的功能[27]。

同时基于第2代测序技术的miRNA测序，可以了解到miRNAs可能与SDF-1/CXCR4信号通路密切相关。

有研究通过Pearson相关分析以及荧光素酶报告基因检测发现，miR-27b可通过直接结合SDF-1的3’UTR端，从而抑制SDF-1mRNA表达，进而抑制MSCs的定向迁移[28]。

生物信息学研究提示，miR-150能靶向结合CXCR4基因的3'UTR位点，武天慧等[29]通过检测糖尿病肾病小鼠和正常小鼠MSCs中miR-150、CXCR4、SDF-1的表达量，以及观察MSCs迁移数量的变化，进一步证明miR-159通过调节迁移相关的蛋白表达机制参与MSCs的定向趋化。

王献刚等[30]通过在牙髓干细胞（hDPSCs）中转染miR-206in-hibitor和miR-206mimics，分析验证miR-206作用的靶基因CXCR4的表达量改变，结果证实miR-206通过负向调
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控CXCR4抑制了hDPSCs的迁移。

Li等[31]的研究表明，miR-149的超甲基化可激活SDF-1/CXCR4促进间充质干细胞的成骨分化和迁移。

3讨论
MSCs因其强大的分化能力、旁分泌作用以及组织归巢性，在许多难治性疾病中显示出巨大的治疗潜力和良好应用前景，成为组织工程的研究热点。

虽然与MSCs移植相关的部分临床研究在治疗效果上已经取得很大进展，但有关MSCs治疗各领域临床疾病的完整分子通路尚处于初步探索阶段。

SDF-1/CXCR4信号轴作为促进MSCs靶向迁移的重要通路，可受多个miRNAs靶向调控，但其调控的具体生物信号通路及不同miRNAs间的相互作用影响仍需进一步研究。

综上所述，随着科研实验及临床研究的不断深入开展，各类调控MSCs迁移具体机制的研究将会明朗化、可控化，MSCs的临床应用在将来也会取得不断突破，获得更大成果，最终实现在人为控制下使MSCs向着目标器官或组织进行迁移，使更多饱受疾病折磨的患者获益。

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