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原料药检验项目解析
⑴性状：（外观、理化性质）
外观、臭、味，
是一种感观规定,没有确切的法定检验方法。

USP中虽列有“气味的检查方法”，但明确指出气味仅是说明性的，不构成法定标准的组成部分。

USP自20版起，已将“性状”和“溶解度”自正文品种中删去，而汇总列于全书后部的参考表中，并说明它们不是纯度的标准和检查方法，不作为法定标准。

CP考虑到药品的外观性状与其质量间有一定关联，可对药品的质量作出初步评价，故在正文中仍予以保留，但在凡例中明确“遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。

对于外观的描述，气或液体一般用“无色”，固体药物用“白色”或“类白色”，尽量避免用特殊的形容词如琥珀色等，有色药物应根据应有的色泽加以描述。

臭，是指药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入异臭，具有特有味觉的药品，必须加以记述，如酸、辣、等，但毒药、剧药、麻醉药可不作“味”的记述。

凡有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质均应择要记述。

熔点：
不同晶型间熔点一般不同，可用于基本的晶型判断。

在一定程度上反映药品的纯度，熔距越短或终熔点越接近高限，纯度越高。

根据熔点、熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂程度，熔点范围一般为3℃— 4℃，个别品种可放宽至6℃；熔距不可过宽，一般不超过2℃。

适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。

对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。

通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。

有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。

对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种可以使用DSC热分析法予以说明。

熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。

溶解度：
会因结晶溶剂的不同导致结果的差异性，一般不做硬性规定，酌情处理。

溶剂选择上，应尽量采用与药品溶解特性密切相关、与精制、质量测定、制剂处方与工艺有
关的溶剂。

一般采用药典凡例中分等级的方式（极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶），品种应简化，并避免使用昂贵或不常用的溶剂，在酸或碱性溶液中的溶解度放在最后，所用酸或碱性溶液要注明浓度（不要用稀酸或稀碱）。

操作时样品一定要研细后进行。

溶解度在一定程度上反映药品的纯度。

CP与BP和USP的“不作法定要求”有所不同，并明确“遇有对在特定溶剂中的溶解性能需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定，如甲醇溶液的澄清度（奋乃静）。

其他理化性质如比旋度、相对密度、馏程、折光率、黏度等均一定程度反映物质的质量或某种特性，在必要时考虑进行列入质量标准。

⑵鉴别：
鉴别是为了验证已知药物的真伪，而不是鉴别未知药物的组成和结构，只要选用专属性较强的方法，就可以鉴别真伪。

不宜罗列过多条目，通常标准中采用2-4种方法进行鉴别（USP平均每个品种只收载1.72个、BP收载1.84个）。

不过由于仪器的广泛使用，最新的标准一般均采用色谱方法进行鉴别。

⑶检查：
所有检查均可归纳为有效性、杂质、安全性三方面。

有效性检查：主要与药物的状态和结构有关。

1、颗粒细度或粒度检查用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性药物，控制细度，要求达到微粉化，以利于吸收。

粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，粒度分布，并规定限度。

2、结晶性检查中国药典列入附录《结晶性检查法》，在偏光显微镜下检测，用以检查是否为
晶体，但不能区别晶体。

3、晶型
各晶型具有相同表观溶解度，或者各晶型皆易溶于水，此时各晶型一般不会影响药物的体内生物利用度，便无需拟定。

如各晶型具有不同表观溶解度，即有属于低溶解性的晶型，此时则应在质量标准中拟定晶型
检测。

定可通过熔点、红外光谱、粉末X–射线衍射、热分析等方法进行检测，并应与国外文献图谱/数据或国外上市原料药比较.
不能用国外上市制剂提取得到的原料药作对照。

晶型研究目的:
A、保证在制备和贮存过程中，药物在剂型中物理化学稳定性。

B、提高药物的生物利用度，减少毒性，增进治疗效果。

C、保证每批生产的药物间的等效性。

D、改善药物粉末的压片性能。

4、制酸力：抗酸药的主要质量指标，在指定的实验条件下，以每1g供试品消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）的毫升数表示，如硫糖铝。

5、热稳定度：个别药品由于生产工艺的不同，影响成品对热稳定性差异很大，制订本项目以保证其制剂的质量，如二巯基丙醇、葡萄糖酸锑钠）。

6、吸着力：吸水力或凝冻浓度，如药用炭、琼脂、明胶。

7、疏松度：用以控制某些药物如硫酸钡作为胃肠道造影剂所应具有的物理性能。

8、锥入度：如用作软膏质的黄凡士林项下规定的物理性能要求
9、特性粘数或平均分子量：为反映高分子聚合物物理性能的主要指标。

10、含氟量：用于控制有机氟化物中的含氟量，制订限度范围一般控制在理论值的90% —
110%，并采用二位有效数字，如诺氟沙星。

11、含氯量：测定含氯化物中的含氯量，限度范围应根据测定方法和取样量，一般控制在理论
值的90% —110%，并采用二位或三位有效数字。

如维生素B。

12、含氮量：用于含氮有机药品或蛋白质类生化药品，可作为含量的补充，限度采用三位有效数字。

如肝素钠。

13、乙炔基：在含有乙炔基的药物中，因乙炔基为有效基团，国外药典常用含量法测定，我国
药典常采用电位法。

如炔诺孕酮。

14、吸收度或杂质吸收度：用指定浓度的供试品溶液在最大吸收波长处的吸收度，作类似于含量测定的质量控制，可称为吸收度，而用作检查杂质的，可称为“杂质吸收度”，如青霉素钠。

杂质检查：是所有质量标准中最重要的内容，结构和工艺密切相关。

1、酸度、碱度或酸碱度（溶液的pH值）：重点是盐类、酯类、酰胺类（在特定的酸碱度条件下可能不稳定），或在最后生产工艺中经酸或碱处理药品，需进行此项检查，检查方法有酸碱滴定法、pH值法、指示剂法。

酸碱滴定法：以消耗酸、碱滴定液的量作为限度指标。

在方法中要规定取样量（二位有效数字）和选用的指示剂，并明确指示剂的变色，对于微溶或不溶于水的原料药，除采用中性有机溶剂外，也可规定加水并经处理后制备供试品溶液的方法。

pH值法：常用于供制备注射剂的原料药品种，方法中要规定供试液的浓度或其制备方法，pH 限度可适当参照其注射液的规定，对于水不溶性药品，应叙述供试液的制备方法。

指示剂法：方法简便，限度较宽，方法中应注意所选用的指示液必须是供比色法测定pH值用的，在指示液的配制中加有定量的氢氧化钠，并规定指示液的加入量和呈现的颜色。

2、溶液澄清度与颜色
制备注射液的原料药更应做检查。

溶液澄清度是要求以规定溶剂（特别是水）为溶剂，将原料药制成一定浓度的溶液，并与指定的浊度标准液比较，或在指定波长下测定透光率。

根据药物在特定溶剂中的溶解性能，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。

溶液的颜色是检查以规定溶剂（特别是水）为溶剂制成供试液的颜色，并与标准比色液比较，或在规定的波长下测定吸收度。

溶液的澄清度与颜色是指制成供试溶液后，既检查澄清度，又检查颜色，多用于供制备注射用原料药的质量控制。

对于某些非注射给药的原料药，由于要求较宽，在制成供试液后，允许有少量不溶物，可称为“××中不溶物”，又可利用某些杂质在特定溶剂中的溶解性能，通过蒸发称重，进行杂质检查的，称为“××中溶解物”，用于无机药物和可溶性盐类药物。

3、无机阴离子
药物中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解物，要根据实际情况有选择地加以制订。

如氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物等，操作均按药典方法，但要说明用的第几法，并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法。

4、干燥失重与水分
“干燥失重”系指在规定的条件下，测定药物中所含能被驱去的水或其他挥发性物质。

水分系指用费休氏法或甲苯法测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。

为了真实反映含量，一般均应加以规定，尤其是对具有吸湿性或含有结晶水，以及因含水量高将影响其稳定性的药品，更应订入质量标准中。

含结晶水的，并因风化失水过多时将影响用药剂量的药物，其水份应定有高、低限。

遇热易变色破坏或分解的药品，不能在105℃下恒重，宜采用费休氏水分测定法或减压干燥法
测定。

5、炽灼残渣
系指硫酸化灰分，以转化成硫酸盐的重量计算，用以考查有机药物中混入的各种无机杂质，是控制无机杂质的一种简便方法；但取样量大，对用药剂量小而又价格昂贵的药品，一般可不订入质量标准，但应提供研究的数据。

原理：在高温灼烧时，物质发生一系列物理和化学变化，最后有机成分挥发逸散，而无机成分（主要是无机盐和氧化物）则残留下来，这些残留物称为灰分。

为各种矿物元素的氧化物。

主要元素有Ca、Mg、K、Na、Si、P、S、Fe、Al、I等，此外，尚有微量元素，总数不少于60余种。

6、金属离子和重金属
药物中对某单一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有其针对性的，如钡盐对人体有毒，铁盐能加速某些药物的氧化、降解；因此根据所用原料和生产工艺，制订检查的内容和要求。

检测方法一般可采用原子吸收分光光度法（如钾、钠、钙、锌）、比浊法或比色法（如铜、镍、铅等）。

重金属系指在规定的实验条件下，能与硫代乙酰胺试液或硫化钠作用显色的杂质，用以检查药物是否污染上金属离子。

一般有四种测定方法，CP收载了前三种：
第一法为最常用的方法，一般用于水溶性药物；在水中不溶的可改用乙醇。

第二法适用于不溶于水或乙醇的药物，或因自身有颜色，可取炽灼残渣项下遗留的残渣进行检查。

第三法是在碱性条件下，用硫化钠试液作为显色剂的检查方法，主要用于溶解于碱而不溶于酸的有机药物的检查。

第四法为微孔薄膜法，可避免供试品原有颜色的干扰，灵敏度高，含铅0.5 –5ug 的梯度明显，取用量中的pb宜在2 –4ug。

7、硒或砷盐
均为毒性杂质，可按中国药典现行版附录规定的方法，进行检测。

硒一般需采用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，用分光光度法，与对照品溶液对照进行检测。

砷盐有二种测定法，第一法为古蔡氏法。

对于具有环状结构的有机药物，因砷有可能以其价键结合在杂环分子中，需经有机破坏后检查，第二法为二乙基二硫代氨基甲酸银比色法，不仅可用于限度检查，也可用作微量砷盐测定。

对于一些外用药或药量较少的口服药，可少用此项检查。

8、有机杂质（有关物质、异构体、有机溶剂残留、）
A、有关物质：
主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合物、副反应产物等。

有关物质检查通常首选采用专属性好，灵敏度高的色谱法，可根据有关物质的性质选用薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法等，有时也可采用显色反应等方法。

B、异构体：
立体异构体是指原子组成和连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子。

它包括光学异构体、几何异构体（又称顺反异构体）、光学异构体又分对映异构体及非对映异构体，其中几何异构体与非对映异构体一般作为不同的化合物对待，而对映异构体往往当成一个化合物（消旋体）处理；光学对映异构体理化性质相同，但药理毒理往往差异很大，如镇痛药哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

又如驱虫药四咪唑的呕吐不良反应即由右旋体产生，几何异构体不仅物化性质有所不同，有时药理作用也差别悬殊，如枸橼酸他莫昔分，有E型和Z型二种构型，Z型是研究的抗癌药物，E型却是工艺中带来的致癌杂质，故对这些异构体杂质应进行严格控制，一般采用手性色谱法。

不能单独使用比旋度方法控制药物的光学异构体纯度。

顺式或反式异构体，以及控制异构体比例，统称“异构体”，大多采用HPLC法进行检测。

C、有机溶剂残留
一般采用GC检验，一般按药典规定的方法进行。

安全性检查：考察生物学杂质。

药品中存在的某些痕量杂质，可对人体产生特殊的生理作用，抗生素药品或供注射用原料药，应检查异常毒性、热原或细菌内毒素、过敏性杂质、降压物质与无菌等项。

方法为药典规定方法。

⑷含量测定：考察有效成分
考察有效成分的量，一般采用化学、仪器或生物测定的方法，要求专属性强、准确度高、方法稳定可重复。