钒-药物分子配合物生物活性研究进展

钒-药物分子配合物生物活性研究进展
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钒-药物分子配合物生物活性研究进展
*
冯静楠周荫庄
(首都师范大学化学系北京 100037
摘要无机钒化合物具有降血糖、抗癌、抗炎和抗菌等作用,但生物利用度低,且有一定的毒性,影响
了其在药物领域的应用。

选择药物分子作为钒的配体,不仅可提高钒化合物的生物利用度,而且可增强或改进
药物分子的活性,同时可能降低钒的毒性,从而成为近年来钒化学领域一个新的研究方向。

本文主要介绍钒与
不同类型药物分子形成配合物的生物活性及相关工作。

关键词钒药物分子生物利用度毒性
Advanced Research in Bioactivity of the V-drug Molecule Complexes *
Feng Jingnan, Zhou Yinzhuang
Department of Chemistry, Capital Normal University, Beijing 100037 Abstract Vandium-containing inorganic compounds possess many potential therapeutic effects, such as
lowering-glucose, anti-cancer, anti-inflammation and anti-bacterial, but their toxicity and low bioavailability prevent
the application in medicine. Choosing drug molecules as the ligand to combine with the vanadium atoms can not only
improve the bioavailability of the vanadium compounds, but also enhance the action of the drugs, and lower the
toxicity of vanadium. Thus, it has become a new research aspect of the vanadium chemistry area. The research on the
bioactivity of the V-drug complexes is reviewed in this paperKey words Vanadium, Drug molecule, Bioavailability, Toxicity
钒是一种具有独特化学性质和生物活性的人体必需微量元素。

钒化合物的主要生物作用有:降血糖、
[1]
抗癌、抗炎和抗菌等,其中降血糖作用尤为引人注目。

然而,无机钒化合物在有机体中的吸收利用率
[2] [3,4]
较低(胃肠道吸收通常仅为口服剂量的 1%以下) ,且有一定的毒性 ,影响了其在药物领域的广泛
应用。

因此,提高钒化合物的生物利用度并降低其毒性颇显重要,解决此问题的常用方法是选择合适的
[5]
配体,以调节钒离子的物理化学性质。

研究表明,与普通有机分子相比,药物
分子作为配体,不仅可
提高钒化合物的生物利用度,而且可增强或改进药物分子的活性,同时可能降低钒的毒性。

因此,将药
物分子与钒配位成为近年来钒化学研究领域一个新的热点。

本文综述了钒与不同药物分子(包括降糖药、
抗炎药、抗菌药等)所形成的配合物的生物活性及相关工作。

1钒-药物分子配合物的生物活性研究
1.1 钒-降血糖药物
[6]
糖尿病是一种平衡紊乱疾病,已成为影响人们健康的一个重要方面。

目前,降糖药物主要有胰岛
素及其类似物、胰岛素促泌剂(如磺脲类药物) 、胰岛素增敏剂(如噻唑烷二酮类化合物)、减少糖源药
北京市教育委员会科技发展计划面上项目(KM200510028005)
2007-01-12 收稿,2007-04-16 接受1////. 《化学通报》在线预览版
[7]
物(如二甲双胍)等。

研究表明,多数降血糖药物在与钒作用形成配合物后都具有比母体药物更强的
[8]
口服降糖活性。

首次将钒与治疗糖尿病的药物配合,并研究了其降糖活性的是 Chris Orvig 等报道,将
钒与麦芽醇形成的配合物 BMOV 具有比无机钒更好的口服降糖活性,他们选
择的降血糖药物为双胍类
[9]
化合物。

二甲双胍(metform)与钒作用得到的配合物具有非常明显的口服降血糖活性。

通过腹膜注射
2+
的方法,VO metf 对约 40%的 STZ-小鼠产生了一定降血糖效应,但不如BMOV 的效果好,而且使
2
2+
一半的小鼠产生了腹泻现象。

然而通过口服填喂 VO metf ,所有 STZ-小鼠的血糖都明显降低,其效
2
果与 BMOV 不相上下,且无腹泻现象,不过药性不能持久,三天后又反弹至原来的血糖水平。

值得注
意的是,二甲双胍在测试的所有浓度范围内均没有降血糖效应,这是因为所用的剂量太小。

也就是说,
2+
VO metf 不仅具有良好的降血糖效应,而且大大降低了降血糖所需的口服药量(每天人口服 metform
2
的剂量大于 2g,而那只相当于 mg 级的钒在起作用) 。

[10] [11] [12,13] [14]
其后,人们又陆续报道了其他降血糖药物,如噻唑烷二酮、槲皮素、姜黄素和大蒜素
等。

与钒配合后的口服降糖活性。

噻唑烷二酮是具有五元杂环的一类化合物,其中,Pioglitazone 和
[15] [10]
rosiglitazone(图式 1)已有市售,用于治疗第 II类糖尿病。

Tim等对两种具有降血糖作用的噻唑烷
1 3
二酮类化合物 HL 、HL 以及它们与钒形成的配合物(图式 1)的研究表明,配合物的降血糖能力高于
1 2+ 1
配体单独的作用。

L 与 VO L 的效果相近,但是测得的 12h 数据表明,钒配合物的效果要高于配体;
2
3 2+ 3 3
L 与 VO L 的降血糖活性均很强,与 BMOV 相当,在 12~48h 间,L 的降血糖活性明显减弱,而
2
2+ 3
VO L 的活性虽略有减弱,但仍远好于配体。

2
O
O
N O
O O
HN
S
S
NH
NH Pioglitazone O
1
O
HL
O
OH
O
O
N N
S
NH
O
O
O
S
Rosiglitazone
NH
3
O
HL图式1 部分噻唑烷二酮类化合物及两个降糖活性好的前驱物的结构
Scheme 1 Several thiazolidinediones and two precursors that possess good hypoglycemic activity与二甲双胍、噻唑烷二酮相比,自然存在的抗糖尿病药物??槲皮素、姜黄素和大蒜素等与钒的配
合物则不仅表现出非常好的抗糖尿病的活性,而且没有明显的毒性。

[16]
槲皮素quercetin是很多植物和水果,包括某些药用植物的一种组分,具有吡喃酮的基础结构 ,
由图 1 可见,槲皮素与钒的配合物最大降血糖程度达到 60%,不仅远远高于槲皮素、VOSO ,而且比
4
BMOV 的降血糖活性还好。

长期摄入钒配合物有潜在的毒性,而槲皮素本身具有的抗氧化活性则有可能
[11]
解决这个问题。

2////. 《化学通报》在线预览版
[13]
姜黄素curcumin为姜黄turmeric的提取物,有降血糖活性,其结构如图式2。

Majithiya 等研究
2+
表明,以每天 0.05、0.1、0.2 mmol/kg 的剂量对 STZ-糖尿病小鼠注射 VO cur ,产生了明显与剂量相
2
关的降糖效应,且不影响正常小鼠的血糖。

然而,需要每天 0.5 mmol/kg的VOSO 才能达到与此相同的
4
[10] 2+
降糖效果。

Thompson 等发现,即使把向 STZ-糖尿病小鼠注射 VO cur 的量增大至 1.2 mmol/kg,也
2
2+
未发现任何毒副作用。

此外,以 0.2 mmol/kg 的剂量对 STZ-糖尿病小鼠注射 VO cur ,4 星期后甘油
2
三脂和胆固醇的含量明显降低,但不影响正常小鼠的脂含量,而且明显降低了心脏收缩舒张的血压。

显
然,这对通常具有较高的甘油三酯和胆固醇水平以平心脏血压的糖尿病病人
的治疗来说是有重要意义
的。

OH
OH
HO O
OH
OH O
槲皮素图1 槲皮素及其与钒形成的配合物的降血糖活性和与 VOSO 、BMOV 进行比较
4
Fig. 1 Hypoglycemic activity of quercetin and its vanadium conjugate compared with VOSO and BMOV
4
H
C
O HO C C C C C C OH
H H H H
O
O
O
O O O
OMe
O Me O
V
V
Me O OM e
O
O O
O
O
H
HO C C C C C
C OH
O
H
H H
C
H
VOcur
2
VO al x
22+ 2+
图式2 VO alx 与 VO cur 的结构2 2
2+ 2+
Scheme 2 Formulas of the VO alx and VO cur
2 2
[14] 2+
Adachi 等研究发现,糖尿病小鼠口服大蒜素(allixin)与钒的配合物 VO alx(剂量为每天 59~
2
137 μmolV/kg),4 星期后小鼠的血糖、胰岛素和胆固醇的含量、血压均恢复到了正常水平,并且使肥胖
的糖尿病小鼠体重减轻。

需要指出的是,在整个实验中,没有小鼠死亡,肝肾也无损害,也就是说
2+
VO alx 在实验剂量下对小鼠是安全的。

2
以上研究表明,降血糖药物与钒形成的配合物不仅具有比无机钒盐和母体药物分子更强的降血糖活
3////. 《化学通报》在线预览版
性,而且降低了钒化合物可能引起的毒性。

植物类降糖药物,特别是姜黄素与钒的配合物在糖尿病引发
的并发症上也有相当好的潜在治疗价值。

1.2 钒-非甾类抗炎药物
非甾类抗炎药物(NASIDs)是一种重要的抗炎药物,其主要临床应用是对肌
肉、骨骼等炎症的治
[17]
疗。

钒在哺乳动物中主要储存在骨骼和肾脏中,因此对钒与 NASIDs 的配合物的性质研究集中于它们
对骨骼细胞的生物效应。

[18,19]
Etcheverry 等研究了 Aspirin 和 Ibuprofen、Naproxen、Tolmeti图式 4与钒形成的配合物对两种
类成骨细胞 UMR106 和 MC373E1 的作用。

研究表明,随钒与它们形成的配合物的浓度不同,对类成骨
2+
细胞产生了不同的作用。

低浓度(10 μmol/L)时, VO -Aspirin激发 UMR106 细胞的增殖,高浓度时(150~
2+
100 μmol/L)则展现出细胞毒性;VO -Aspirin 在所有浓度条件下均抑制了MC373E1细胞的增殖,且在
2+
很低浓度(10 μmol/L)时,便使其产生明显的形态学变化,细胞质浓缩变为纺锤形。

VO -Tol 的浓度
2+
100 μmol/L时,不影响 UMR106 的生长,随着浓度的增加,对细胞增殖的抑制程度逐渐增强。

VO -Ibu
在低浓度(2.0-2.5 μmol/L) 时对 UMR106和 MC373E1细胞的增长均有激发作用,在高浓度 (75-100 μmol/L)
2+
时只对 MC373E1 细胞有毒,不影响 UMR106 细胞。

VO -Nap在低剂量 50 μmol/L时只激发 MC373E1
细胞的增长,对 UMR106 细胞无作用,而当其剂量达到 50 μmol/L 时对两组细胞均有细胞毒性作用。

从上述研究结果看,Aspirin、Ibuprofen、Naproxen、Tolmetin 与钒的配合物对于这两种类成骨细胞
均展现出了双向效应:低浓度时激发类成骨细胞的生长、分化和形态转换,而高浓度时则抑制类成骨细
胞生长,展现出细胞毒性。

2+ 2+
VO -Aspirin和 VO 对 UMR106 细胞增殖的抑制效率也有区别。

在低浓度(50 μmol/L)条件下,
2+ 2+
它们对细胞的增殖抑制率基本相同;但在较高剂量时,VO -Aspirin 的抑制率要明显高于 VO
2+ 2+
(VO -Aspirin:75 μmol/L,p0.001;VO :100 μmol/L,p 0.01)。

COOH
H C
3 3 OCOCH
3
HCH C CH 2
H C
3
CO H
2 Ibuprofen CH
Aspirin 3 CH
CO H
O O 2
CH
3
S
N
O Naproxen
OH N N
C CH CO H
2 2
H
N
H C
3
CH
3
Piroxicam
Tolmetin图式4 本文中提到的一些非甾类抗炎药(NASIDs)
Scheme 4 Several mentioned NASIDs
另外,一些 NASIDs 还可以预防癌症,如规律地摄入 ibuprofen 可以预防乳腺癌、在体外实验中减
[20] [21]
少肺癌巨细胞的增长 , Piroxicam可以抑制恶化的人类口腔细胞的增殖等。

研究表明,钒与 Piroxicam
2+
的配合物 VO -pir抑制白血病细胞 HL-60 的增殖效应强于母体药物 pir,且具有比 pir更强的细胞毒性,
4////. 《化学通报》在线预览版
[22]
但在 48h 内,并未明显激发细胞的坏死,这与配合物对细胞引入了程序性死亡效应有关。

1.3 钒-喹诺酮类抗菌药物
[23]
在 100 多年前对酵母真菌的研究中,人们便初步认识到钒及其配合物具有一定的抗菌作用 ,但之
[24]
后却少有报道。

近年来,有研究表明,钒-喹诺酮类抗菌药物不仅在抗菌、降糖等方面有很好的活性,
[26,27]
而且具有低毒的特点。

喹诺酮类化合物是广泛应用于临床的合成广谱抗菌试剂,具有 4-氧-1,4-二氢
[25]
喹啉骨架。

这里介绍钒与环丙沙星(ciprofloxacin)和诺氟沙星(norfloxacin)(图式 5)形成配合物
2+
(VO -cip、V-norf)的一些研究结果。

2+ [26] 2+
在 VO -cip 的降血糖能力方面,Rehder等的研究表明,VO -cip 是非常有效的模拟胰岛素试剂,
[27]
而且在生理浓度范围(cV1mmol/L)内具有相当低的毒性。

在抗菌活性方面,Turel 等发现,cip
2+ 2+
和 VO -cip 对革氏阴性菌均有较强抑制活性;并且,VO -cip 对于耐盘尼西林的细菌(Streptococcus
Pneumoniae)展现出特定的抗菌活性,其 MIC最小抑制浓度值为 4~2 g/mL,而对其他细菌的 MIC 值
则有其几千倍之多。

由于环丙沙星本身不具有降糖活性,且 VOSO 在与VO-cip 浓度相同的范围内并没
4
2+
有表现出抗菌活性,因此可以说 VO -cip 综合了钒化合物和环丙沙星的特性:低毒、强抗菌活性。

O O
O
F
OH
N N
N
N R
H
H
ciprofloxacin:Rcyclopropyl
喹诺酮类化合物基本骨架 norfloxacin:Rethyl
图式 5 喹诺酮类化合物基本骨架,环丙沙星(ciprofloxacin)和诺氟沙星(norfloxacin)的结构
Scheme 5 Base structure of the quinolones, and formulas of the ciprofloxacin and norfloxacin
[29] [30] [31]
此外,对一些其它金属(如 Mg-Al 、Cu 、Mn 等)与喹诺酮类抗菌药的研究表明,它们与喹
2+
酮类抗菌药形成的配合物的抗菌活性要弱于配体的活性。

钒则不同,VO -cip 不仅抗菌活性与环丙沙星
相当,具有很好的降糖活性,且毒性很低。

[28]
2003 年,陈振峰等在水热条件下得到了结构新颖的 VII-norf。

V-norf为一种中性纳米孔平面刚
性材料,诺氟沙星与 VII直接键合。

由 V-norf 的 X 射线单晶衍射结构(图2)可见,纳米级的平面相
互重叠,且为层间的水分子所联结。

H O与未配位的羰基氧以强的氢键相互作用,形成纳米级的亲水管。

2
V-norf的这种中性纳米孔平面刚性结构的渗透性很差,但在主-客体化学中可能非常有用。

图6 VNorf ?H O沿 a轴的堆积图
2 2
Fig.2 The packing figure of the VNorf ?H O along a axis
2 2
2
孔道具有亲水性,大小为 13.469×13.469 5////. 《化学通报》在线预览版
1.4 钒-其它药物
[34]
1.4.1 钒与抗坏血酸 1995 年,Kramer等报道钒与抗坏血酸的配合物(VOAsc)具有类乌本苷效应,
可作为 Na-K-ATP的抑制剂。

近来发现在 STZ-糖尿病小鼠中,抗坏血酸的新陈代谢异常,在血、肝和肾
[35] [36] 2+
中的含量均明显比正常小鼠低。

Sakurai 等研究表明,在抗坏血酸存在下,钒配合物(VO TMpyP)
[37]
的类胰岛素活性得到了激发和增强。

此外,Cortizo 等充分研究了 VOAsc 对类成骨细胞的作用:低剂
量(25 μmol/L)时,是弱的促细胞分裂剂,长时间作用于骨细胞会产生生骨效应;较高剂量
(50-100 μmol/L)时,VOAsc 明显激发了细胞的程序性死亡效应,但并没有引入活性氧,具有潜在的抗
炎功效。

1.4.2 钒与雷帕沙星雷帕沙星(Rapamycin)是一种天然的脂溶性大环内酯类抗生素,有较强的免疫抑
[38] [39]
制作用,可用于治疗肾病、肿瘤等。

Connor 等研究发现,钒与雷帕沙星可以协同增强胰岛素诱导
的葡萄糖消耗,从而降低血糖。

1.4.3 钒与姜黄素除前面提到过的降血糖活性外,姜黄素curcumin还可以治疗多种疾病,如关节
[32] [12,33]
炎、肿瘤等。

Thompson等研究了 VOcur 和姜黄素的抗癌、抗炎等活性,结果列于表 1。

由表 1
2
2+ 2+
可知,VO cur 的 IC 值远远小于姜黄素,表明 VO cur 具有比姜黄素本身更强的潜在抗癌、抗炎
2 50 2
价值。

表1 姜黄素和 VOcur 对不同细胞的 IC 值
2 50
Tab.1 IC of the curcumin and VOcur on several kinds of cells
50 2
细胞类型 IC / μmol/L
50
姜黄素 VOcur
2
滑膜细胞 14 μ 4.4 μ
平滑肌细胞 13 μ 2.9 μ
小鼠淋巴瘤细胞 35 μ 11 μ
小鼠白血病细胞(HL-60) 23~61 μ 6.6~10.3 μ
抑制滑膜细胞增殖为抗关节炎活性的量度;平滑肌细胞在血管中异常累积是动脉粥样硬化的生理学特征;小鼠淋巴瘤细胞常用于抗癌药物研究。

2钒-药物分子配合物的作用机理
以上研究结果表明,大多钒-药物分子的配合物在生物活性方面优于无机钒盐和母体药物分子。

然
而对此的机理研究目前尚处于初级阶段,由已经报道的结果来看,大体可分为如下三种:
2.1 V-药物在体内产生添加或协同效应
在钒与姜黄素配合物生物活性的研究中发现,姜黄素和钒作为药物的共同作用是维持氧化/抗氧化的
[40~42]
平衡活性氧与很多疾病相关,以及在信号转换、传导过程中抑制特定酪氨酸磷酸酯酶的活性等 ,
钒-姜黄素在生物体内一起作用于相同的靶点,使姜黄素的作用得到了协同
增强,从而具有了更强的抗
2+
炎、抗癌等作用。

这里需要指出的是,有效作用的剂量差要接近,如对 VO 与一系列双胍的配合物的
降血糖研究并未观察到添加或协同效应,这是由于双胍与钒IV离子起到相同降糖作用所需的剂量差别
[9] [10]
非常大 ,而选择噻唑烷二酮则观察到了这种效应。

2.2 通过抑制特定酪氨酸磷酸酯酶的活性起作用
[43] [18]
磷酸酪氨酸磷酸酶PTPases与降血糖、抗癌、抗炎等很多生物作用相关。

Etcheverry等用 western6////. 《化学通报》在线预览版
2+ 2+
blot 方法研究了 VO -Aspirin 对酪氨酸的磷酸化的影响,结果表明,VO -Aspirin 通过抑制 PTPases,使
2+
分子量为 36~45 kDa 的蛋白质酪氨酸残基磷酸化,而 VO 则是使 26~45 kDa 蛋白质的酪氨酸磷酸化。

2+ 2+
这也说明,VO -Aspirin 与 VO 并非以完全相同的方式对细胞起作用。

VOAsc 对骨细胞的作用也是通
过抑制磷酸酯酶的活性,此外还活化了细胞外单调节激酶(EPK),而 EPK 是
调节骨细胞基因表达、增
[37]
殖、骨化、粘连等的重要激酶。

2.3 与DNA作用
2+
配合物与DNA作用,从分子水平上影响了细胞的增殖和分化。

如VO -pir切断了白血病细胞HL-60
2+
的DNA,使其断成180bp的碎片,24h后细胞死亡,但并无明显坏死,即VO -pir 对HL-60引入了程序性
[22]
死亡效应。

此外,对其他金属如MgII、CuII等与喹诺酮类药物形成配合物的抗菌机理研究表明,
配合物与DNA通过金属联结,固定了DNA双螺旋结构,使DNA旋转酶不能起作用,导致细菌死亡,钒
[25]
离子也有可能起类似的桥联作用。

[27] 2+
钒-药物配合物还有其他的作用机理,如Turel等认为VO -cip干涉了细胞膜上物质的传输,从而导
[35]
致抗菌性;Sakurai等认为,由于抗坏血酸的存在,钒在机体内可以保持生
物活性较强的+4价,而不被
氧化。

虽然目前的研究大多处于体外活性研究阶段,其机理也不十分明确,但是钒-药物配合物可能综
合了两者的优点,具有更优良的药性。

3结语
综上所述,钒与药物分子相互作用不仅增强了钒化合物的生物利用度,使之能够以较低的剂量达到
较好的治疗水平,而且增强了药物分子的作用,在降低血糖、抗癌、抗炎、抗菌等各方面都得到了较好
的实验结果,同时降低了钒的毒性。

但目前的研究仅停留在实验室阶段,尚未进入临床,这与钒配合物
的作用机理、毒性、代谢情况等不够清楚有关。

勿庸置疑的是,钒与药物分子作用从而得到生物利用度
更好、毒性更低的药物是值得期待的。

参考文献
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