cGAS-STING信号通路与肿瘤关系的研究进展

cGAS-STING信号通路与肿瘤关系的研究进展
陈娟娟;张平安
【摘要】环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)作为广泛的DNA识别受体,能够识别肿瘤DNA、病原体DNA、线粒体泄露DNA等而引发宿主防御功能.cGAS识别DNA后能够催化合成第二信使环二核苷酸(cGAMP),随后cGAMP活化干扰素基因刺激因子(STING),促进Ⅰ型干扰素(IFN)的表达以调节固有免疫功能.近年
来,cGAS-STING信号通路与肿瘤的发生、发展及转移有关的报道越来越多,机体能够通过调节STING信号通路的激活,增强天然抗肿瘤免疫.因此对STING信号通路的研究,不仅可以加深对固有免疫抗感染机制的理解,而且还可以为肿瘤免疫的药物设计提供理论基础,有望为靶向cGAS-STING信号通路提供新的肿瘤治疗方案.【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2019(017)004
【总页数】5页(P380-383,467)
【关键词】固有免疫;cGAS-STING信号通路;肿瘤免疫与治疗
【作者】陈娟娟;张平安
【作者单位】武汉大学人民医院检验科,武汉 4300600;武汉大学人民医院检验科,武汉 4300600
【正文语种】中文
【中图分类】R730.3
环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS）作为广泛的DNA识别受体，能够识别肿瘤DNA、病原体DNA、线粒体泄露DNA等而引发宿主防御功能。

cGAS识别DNA 后能够催化合成第二信使环二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP），随后cGAMP活化干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING），促进Ⅰ型干扰素（interferon，IFN）的表达以调节固有免疫功能。

一方面，Ⅰ型IFN能够增强抗肿瘤细胞毒性T 淋巴细胞免疫应答；另一方面，Ⅰ型IFN也能促进STING信号通路的激活，招募效应T细胞在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中杀伤肿瘤细胞。

相关研究表明，STING信号通路可以通过肿瘤类型和免疫检查点封锁在天然抗肿
瘤免疫中发挥关键作用[1]。

然而，也有一些肿瘤能够逃避这一信号通路所介导的
免疫应答，且在一定程度上可以促进肿瘤的发生、生长和转移。

因此，本文对有关调控STING信号的肿瘤治疗途径，以及将基于STING的靶向治疗方法整合到组
合疗法中以获得持久的抗肿瘤免疫应答等研究进行综述。

1 天然抗肿瘤免疫应答
肿瘤细胞在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞会呈现出分子生物学或基因方面的改变，这一变化可使肿瘤细胞逃避机体的免疫应答，降低机体对抗肿瘤药物的敏感性；同时，还可导致宿主针对肿瘤细胞产生相对低效的免疫应答。

若能增强机体的天然免疫应答能力以清除肿瘤细胞，那将大大减少化疗、放疗带来的不良反应。

细胞因子，包括白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因
子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等[2-3]，在肿瘤生长和转移的后期可以对其进行包括免疫逃避、血管生成和转移前TME在内的调控。

这些过程可以受IFN、细胞信号
转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、干扰素调节因子 3（interferon regulatory factor 3，IRF3）、IRF7
及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等多种因子的影响[4]，尤其以Ⅰ型IFN最为重要[5]。

Ⅰ型IFN可以在细胞因子的介导下对肿瘤的转移产生促进作用，同时也可产生抗肿瘤免疫应答。

研究表明，STING是Ⅰ型IFN重要的上游调节分子，可由IRF3及NF-κB核转移信号转导诱导Ⅰ型IFN的产生，最终促进肿瘤细
胞和邻近细胞表达干扰素刺激基因（interferon stimulating gene，ISG）[6]。

虽然已经发现了多种细胞内DNA感受器，但体内敲除试验表明核苷酸转移酶cGAS 是细胞质中感受双链DNA（double-stranded DNA，ds-DNA）主要的、不可缺少的传感器[7]，当dsDNA被cGAS识别后，能够催化合成cGAMP，随后cGAMP激活STING，促进Ⅰ型IFN的表达以调节固有免疫功能。

cGAS-STING
信号通路不同于其他通路，它不通过蛋白质与蛋白质相互作用转导，而是通过由cGAS催化合成的第二信使cGAMP转导[8]，然后直接传递至STING[9]。

且cGAMP并不受限于固有的细胞信号转导方式，并可以通过缝隙连接介导的信号转导产生更广泛的区域免疫应答[10]。

2 cGAS-STING信号通路与抗肿瘤免疫
当肿瘤细胞细胞质DNA泄露后，易被cGAS识别，激活强有力的下游IFN应答[11]。

相关研究发现，微核在肿瘤细胞中普遍存在，当肿瘤细胞中的DNA损伤，染色体错误分离和细胞周期停滞引起微核泄露后，cGAS-STING信号通路即被激
活[12]，随后机体表达大量Ⅰ型IFN，通过调节固有免疫应答来清除肿瘤细胞。

而肿瘤细胞为了逃避这种DNA识别机制，则通过基因变异来破坏cGAS-STING信
号轴并使Ⅰ型IFN基因座发生突变和缺失[3]。

在人结肠腺癌和黑色素瘤细胞系中，肿瘤细胞能通过多种机制导致cGAS-STING信号转导异常，包括STING转移至高尔基体的信号传输中断，cGAS和STING启动子区域的超甲基化以及cGAS和
STING蛋白表达降低导致的IFN和下游ISG的表达降低[13]。

有研究证实了STING依赖性肿瘤细胞渗透的直接抗肿瘤作用，在前列腺癌小鼠模型中使用免疫排斥试验，发现与注射后的野生型细胞相比，STING基因敲除的肿瘤细胞优先富集[13]。

同样该项研究也显示，当敲除小鼠细胞内的STING时，其体内巨噬细胞吞噬作用降低[13]，这表明STING除了能调节树突状细胞（dendritic cell，DC）及CD8+T细胞的功能以外，还能对其他免疫细胞群的功能产生影响。

随着机体对DC-CD8+T细胞的交叉呈递和启动，浸润的淋巴细胞能够调节cGAS-STING介导的IFN表达。

在体内试验中，cGAS缺陷型小鼠体内DC表达IFN-γ的能力下降[14]，STING缺陷型小鼠体内适应性免疫反应显著受损，IFN-γ应答能力下降，肿瘤特异性CD8+T细胞浸润减少，且出现细胞毒性功能缺陷型淋巴细胞[14]。

机体能通过调节cGAMP的含量促进肿瘤特异性CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞及DC的浸润，增加Ⅰ型IFN和ISG的表达[15]。

过继转移实验证实了cGAS-STING通路与淋巴细胞浸润的相关性，在二甲基苯蒽（dimethylbenanthracene，DMBA）模型中STING缺陷型野生小鼠的骨髓能够抵抗肿瘤发展[16]。

已有研究表明STING能够调节T细胞的表达，组成型激活的突变体STING会导致T细胞增殖下降，记忆表型偏移[17]。

在前列腺癌细胞中，通过DNA结构特异性酶切割基因组DNA，可促使细胞质中DNA积累，随后激活STING，表达大量Ⅰ型IFN，促进T细胞的免疫应答[18]。

在急性粒细胞白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）中，内源性cGAMP的合成促进了抗肿瘤免疫。

此外，外源性注射cGAMP可以诱导恶性细胞凋亡，通过STING通路调节T细胞应答，增强抗肿瘤反应[19]。

在肿瘤细胞中激活STING后其抗肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡能力仍需进一步探索；如果激活STING后的这些免疫应答能够在肿瘤细胞中实现，那么将有望通过调节STING信号通路来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸。

3 cGAS-STING信号通路与肿瘤的发生和发展
Ⅰ型IFN应答能够作为刺激肿瘤反应的关键诱导剂，且其上游cGAS-STING信号通路也可以在特定阶段促进肿瘤的发生和发展。

在炎性结肠炎相关肿瘤小鼠模型中发现，STING缺乏与肿瘤发展的易感性有关，
且小鼠体内IL-22以及调节性IL-22结合蛋白的表达均下降[20]。

而在非炎性路易斯肺癌（Lewis lung cancer，LLC）小鼠模型中STING激活与肿瘤生长有关[21]。

鉴于cGAS-STING在病毒感染中的明确作用，推测这条途径可能与病毒诱发肿瘤
产生有关；与此一致的是，STING缺陷型结直肠癌和黑色素瘤细胞对病毒感染的
易感性增加[22-23]。

另外，已知的病毒致癌基因人乳头状瘤病毒E7（human papilloma virus E7，HPV E7）和腺病毒E1A通过直接结合STING抑制cGAS-STING通路[24]。

在HPV感染的舌鳞状细胞癌中STING的表达和活化与调节性T 细胞浸润和IL-10分泌增加有关[25]，STING缺陷型骨髓来源树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cell，BMDC）表达的炎性调节蛋白IL-22结合蛋白
减少[20]。

慢性幽门螺杆菌感染是诱发胃癌的高危因素，它能引起体内STING上
调和下游IFN信号转导；然而，同一项研究还指出，胃癌患者的STING表达下降，且与肿瘤大小、发展和转移相关[26]。

4 cGAS-STING信号通路与肿瘤转移
cGAS-STING除了在肿瘤发生和发展中起作用外，还与肿瘤转移有关。

STING依
赖性肿瘤的发展可以通过免疫性调节吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）来调节，该酶可被STING激活[21]。

IDO能够催化L-色氨
酸转化为N-甲酰犬尿氨酸促进肿瘤细胞免疫逃逸并限制T细胞增殖[27]。

值得关
注的是，IDO的表达在肿瘤引流淋巴结中升高，并且STING和IDO同时缺陷的小鼠更能抵抗LLC的远处转移。

连接蛋白43和原钙黏蛋白7介导cGAMP通过缝隙连接从肿瘤细胞转移到星形胶质细胞，随后诱导IFN和NF-κB的表达，促进脑转
移[28]。

与cGAS-STING信号转导一致的是，当敲低肿瘤细胞中cGAS的表达时，会导致共培养星形胶质细胞中IRF3和Ⅰ型IFN磷酸化的减少。

相反，Demaria等[29]证明在肿瘤内注射cGAMP可使小鼠肺转移瘤几乎完全消融并延迟对侧肿瘤生长。

由于cGAS-STING的激活可以对肿瘤转移产生旁分泌作用，进一步探索以确
定这种组织特异性的作用及在临床治疗中的应用有重要意义。

该组织特异性可以被器官特异性驱动，促进肿瘤细胞转移；这一过程是由TME中的细胞因子介导的，其可以通过上调内皮细胞中黏附因子的表达促进黏附作用[30]。

虽然仍不确定旁分泌信号、缝隙连接介导的cGAMP转移及尚未发现的机制对肿瘤转移的影响，但cGAS-STING介导的调节性免疫功能和基于cGAS-STING通路的靶向治疗值得进一步探索。

5 cGAS-STING信号通路与肿瘤靶向治疗
在肿瘤内给予cGAMP和其他环状二核苷酸刺激后，机体表现出显著的抗肿瘤反应，这是cGASSTING参与抗肿瘤免疫的最有力证据。

尽管化疗和放疗并未靶向cGAS-STING信号通路，但是这些药物和射线可能会诱导损伤的DNA激活cGASSTING信号通路并增强抗肿瘤免疫反应导致肿瘤细胞死亡。

目前化疗药物顺铂和依托泊苷均可通过引发DNA损伤和细胞溶质DNA渗漏诱导cGAS-STING
的激活，在实验室中，依托泊苷被广泛应用于研究DNA受损途径，以及探讨与DNA识别、修复和炎性反应有关的基因表达，这些基因包括Ⅰ型IFN、抗病毒
Mx基因家族，以及Mbd21d1（即cGAS）和Tmem173（即STING）[31]。

最
新研究表明，化疗药物多柔比星和柔红霉素能够通过抑制拓扑异构酶Ⅱ和dsDNA 断裂有效激活STING[32]。

在发现STING之前，5，6-二甲基黄酮-4-乙酸（5，6-dimethylxanthone-4-acetic acid，DMXAA）是一种非常有前景的化疗药物，对晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌均有疗效。

随后有研究报道，DMXAA能激活STING，使其诱导IFN-β的
表达和CD8+T细胞的增殖和浸润[33]。

但DMXAA在Ⅲ期临床试验中失败了，因为DMXAA仅能激活小鼠体内的STING功能，而对人类和大鼠的STING无激活
作用[34]。

为此许多科学家开始对STING激活剂进行研究，包括瘤内注射
MIW815的Ⅰ期临床试验以及利用免疫疗法对恶性实体肿瘤进行检查点封锁[35]。

据研究报道，人工合成的环状二核苷酸衍生物能够激活所有已知的人类STING等
位基因，但仍需在临床试验中进一步探索[6]。

这些合成衍生物在小鼠骨髓源巨噬
细胞（bone marrow-derived macrophage，BMDM）和原代人细胞中能诱导IFN-β的合成，当将该药物注射到小鼠黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌肿瘤中时，能够减小肿瘤体积，并在肿瘤消退后诱导抗肿瘤免疫记忆形成[36]。

环状二核苷酸似乎增强了各种现有的和前瞻性的抗肿瘤疗法的效果，包括疫苗、CD47阻滞剂、氟二氧嘧啶和尿嘧啶[37]。

最引人注目的是，在小鼠的B16黑色素瘤模型中发现，cGAS和STING对程序性死亡受体配体-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PDL1）拮抗剂的抗肿瘤作用至关重要，然而当小鼠体内的cGAS或STING被敲除时，抗PD-L1疗法对肿瘤体积或生长无影响[1]。

目前许多常见的病毒载体，包括单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，
HSV-1）、腺病毒和痘苗病毒等dsDNA病毒均能够激活cGAS-STING信号通路[38]。

cGAS和STING在HSV-1感染中起关键作用，能够增加Mb21d1和Tmem173型小鼠的致死易感性[39-40]。

此外，HSV-1能够根据细胞类型调节STING的稳定性和功能[41]。

在黑色素瘤细胞系中，cGAS-STING缺陷型和相关
的Ⅰ型IFN缺陷型细胞信号的转导与溶瘤细胞内HSV-1复制的增加和细胞溶菌作用增强有关[23]。

自从发现溶瘤细胞内HSV-1变体能够治疗黑色素瘤后，有研究
者推测cGAS-STING有可能成为预后和疗效监测的生物标志物。

由于微小RNA （microRNA，miRNA）的分子量小、特异性强，可在肿瘤治疗中作为肿瘤标志
物或者肿瘤治疗剂[42]。

有研究报道，miRNA-27能够靶向STING的3'UTR位点，
并且miRNA-27的表达水平降低与舌鳞状细胞癌的发展相关[25]。

同时，miRNA-27的转染降低了STING的表达和下游信号的转导，因此被认为是调节cGAS-STING信号转导的另一种潜在治疗剂。

另据研究报道，cGAS-STING激活剂能够促进辅助性T淋巴细胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）的佐剂效应，因此可以与肿瘤的各种治疗方案联合使用。

体内小鼠试验研究表明，STING激活剂可以增加放疗、疫苗疗法及免疫疗法的效果，除了辅助作用外，cGAS-STING信号通路也可以被溶瘤病毒激活以用于新的
治疗方案；如上所述，研究cGAS-STING对肿瘤发展的影响必须考虑肿瘤细胞的
特异性。

cGAS-STING介导的肿瘤发生、发展和转移的新兴作用仍需在临床试验
中进一步探索。

与任何类型的免疫疗法一样，cGAS-STING介导的靶向治疗依赖
于诱导机体产生强大的抗肿瘤免疫反应，同时尽量减少肿瘤的炎性反应。

6 小结
cGAS-STING信号通路与肿瘤的发生、发展及转移有关，机体能够通过调节STING信号通路的激活，增强天然抗肿瘤免疫。

对cGAS-STING信号通路的深入研究，不仅可以加深对固有免疫抗感染机制的理解，而且为肿瘤免疫的药物设计提供了理论基础，使其在基础免疫学、肿瘤生物学及肿瘤临床治疗中发挥更大的作用。

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