姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展_韦星船

第 5期
韦星船等 :姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展
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对于将分子结构中的苯环替换成其它的具有 不同取代基的呋喃 、吡喃 、噻吩等杂环化合物的姜 黄素衍生物和类似物的抗氧化活性的研究的报道 比较少 , 由此可以看出在抗氧化活性方面 具有不 同取代基的苯环是必需基团 。
可见酚羟基是姜黄素衍生物与类似物抗氧化
Ka-HengLee等 [ 12] 合成了苯环 上带有 F、Cl、 CHO、CH3等不同的取代基的具有 1、2、3系列结构 的化合物 , 通过测试它们对 NO、DPPH自由基的清 除能力 、酪氨酸酶的抑制能力 , 发现这些经过结构 改变的化合物的活性并没有多大幅度的 提高 , 只 有苯环上具有 2, 5-二甲氧基取代基的化合物的清 除自由基的能力较高 。
Advancesintheresearchofstructure-activityrelationship ofcurcuminderivativesandanalogues
WEIXing-chuan1, 2 , DUZhi-yun1 , TUZeng-qing1 , ZHANGKun1＊ , XUXue-tao1
通过酚羟基与氧自由基反应形成共振稳定的半醌
式自由基而中断链式反应 (见图 2)。 针对姜黄素水溶性不高的缺点 , K.S.Parvathy
等 [ 18] 在微波照射条件下通过相转移催化反应 , 利 用葡萄糖中的羟基和姜黄素中的羟基结合形成糖
苷键 , 对姜黄素进行糖化修饰 , 以较高产率合成了 两种糖合姜黄素化合物 , 体 外活性试验得出经过 结构修饰的化合物 17.1和 17.2 (见图 4)的水溶 性增加了 , 但其抗氧 化 、抗菌 、抗诱变的性能和姜 黄素的类似物或有所增加 , 但对自由基的清除能 力变化不大 。
3 4.1:R1 =R2 =3、4-OH 4.2:R1 =R2 =2、5-OH
5.1a:R1 =R2 =3-OCH3, 4-OH 5.2 5.1b:R1 =R2 =2、3, 4-OCH3
5.3 6.0
姜黄素及其衍生物与类似物的抗氧化活性不 仅可以通过研究其对 DPPH(1, 1-二苯基 -2-三硝基 苯肼 )自由基清除的能力 , 也可以用其它的方法来 进行研究 , 例如研究发现姜黄素衍生物与 类似物 和由它而合成的双乙酰基衍生物比姜黄素母体具 有更好的抗 SOD(SuperoxideDismutase, 超 氧化物 歧化酶 )活性[ 5] , OH自由基的清除能力 [ 6] , NO自 由基的清除能力[ 7] , 以上这些基团均能引 起脂质 过氧化 , 参 与动脉粥样硬化的形成 。那么 在评价 姜黄素衍生物与类似物的抗氧化活性大小的时候 就可以转化为研究它们对以上各种基团的清除能 力的强弱 。 1.1 苯环取代基的影响
作用的活性基团所在 , 而在 和其同环的苯环上增 加一个供电子或者吸电子基团对其活性的发挥有 着很大的影响 , 在对姜黄素 类似物衍生物与类似 物进行结构优化时必须考虑到保留其中的有效官 能团 。
1.1:R1 =R2 =4-OH 2.1:R1 =H, R2 =H, 2.2:R1 =OH, R2 =OH 1.2:R1 =R2 =2-F 2.3:R1 =R2 =2-OMe, 5-OMe 1.3:R1 =R2 =3、4-OCH3
第2
22 卷第 010年 5
5期 月
化学研究与应用 ChemicalResearchandApplication
文章编号 :1004-1656(2010)05-0527-12
VoMl.ay2,2,2N01o0.5
姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展
韦星船1, 2 , 杜志云 1 , 涂增清 1 , 张 焜 1＊ , 徐学涛1
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化学研究与应用
(1.FacultyofChemicalEngineeringandLightIndustry, GDUT, Guangzhou510006, China;
2.SchoolofChemistryandChemicalEngineering, GuangzhouUniversity, Guangzhou510006, China)
早在 1976年 , Sharma等 [ 8] 就研究发现 , 姜黄 素苯环上的羟基在抗氧化活性中是不可缺少的官 能团 , 并且当苯环有两个或更多的羟基时 其抗氧 化活性比姜黄素本体强 。 近几年来 , 对姜 黄素及 衍生物与类似物的合成和结构与生物活性之间的 关系的 研 究越 来 越引 起人 们 的 重视 , Wright[ 9] ,
Abstract:Basedontheadvancedresearchontherelationshipbetweenthestructureandthepharmacologicalactivityofcurcumin derivativesand analogues, the relationship between thestructure and the anti-oxidation, anti-inflammatory and anti-cancer pharmacologicalactivitiesofcurcuminderivativesandanaloguesweresummarized, andtheimpactofthestructuralmodificationof curcuminanditsderivativesandanaloguesontheiractivitieswasalsoincludedinthispaper.Massiveexperimentalstudyresults revealedthatthepharmacologicalactivitiesofcurcuminderivativesandanalogueshadacloserelationshiptotheirfunctionalgroups thatwereincludedinthestructures.Thisprovidedagoodwayfordesigningnewdrugs.
同样有报道指出在酚羟基的邻位增加一个烷 氧基一样能起到增强其抗氧化活性的能力[ 15] , 紧 邻酚基的甲氧基可增强自由基清除功能 。 Youssef KM等[ 16] 通过对苯环上具有不同取代基的 1、3系 列 (见图 1)化合物进行研究同样发现那些苯环上 具有 3-OCH3 -4-OH结构的化合物具有更强的抗氧 化能力 。邓兵等 [ 17] 合成了 6个具有 2系列结构的 姜黄素衍生物 , 研究发现羟 基邻位具有甲氧基的 供电子基团的 2系列化合物 DPPH自由基的清除 能力明显增强 , 其中具有 3, 4-二酚羟基的活性最 强 , 作者解释为可能是由于 邻位酚羟基能形成分 子内氢键从而使苯氧自由基更加稳定或者邻酚类
收稿日期 :2009-12-10;修回日期 :2010-02-02 联系人简介 :张焜(1963-), 教授 , 主要从事天然产物化学及药物化学研究 。 Email:kzhang@
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化学研究与应用
第 22卷
吸收的能力差 , 导致其生物可利用度低 , 这些不足 严重影响了它的临床应用 。 因此 , 在保持 姜黄素 原有药效的基础上合成新的姜黄素衍生物与类似 物就成了近期研究的热点 , 目前国内外许 多研究 机构合成了大量的姜黄素衍生物与类似物 , 同时 对它们的理化性质和生物活性进行了测定 , 已经 取得了一定的效果 。姜黄素衍生物与类似物的结 构与药理作用之间的构效关系也引起了许多学者 的关注 , 本文就目前对姜黄素衍生物与类 似物的 结构与药理作用 之间关系 的研 究进展 作简要 的 论述 。
抗风湿 、抑菌 、抗低血压 、低 胆固醇以及抗老年痴 呆症等 [ 1] [ 2] [ 3] 广泛的药理作用 。
但姜黄素水溶性差 、结构不稳定 , 致使它在食 品和药品领域中的应用受到很大的限制 。姜黄素 在酸性和中性 pH环境中几乎不溶 , 能溶于乙醇 、 乙酸乙酯等有机溶剂中 , 但 是其颜色通常变成深 红色且容易分解 。 虽然姜黄素可以作为一种有效 的抗癌药物 , 但其选 择性低 、药效不持久 、被机体
(1.广东工业大学轻工化工学院 , 广东 广州 510006; 2.广州大学化学化工学院 , 广东 广州 510006)
摘要 :根据目前对姜黄素衍生物与类似物的结构与药理作用的 关系的研 究现状 , 论述了姜 黄素衍生 物与类似 物的结构与其抗氧化 、抗炎和抗肿瘤的药理作用的关系 , 包括对姜黄 素及其衍 生物与类似 物的结构 修饰与其 活性之间的关系的论述 。 大量的实验结果显示姜黄素衍 生物与类似 物的药理 作用与其结 构中所具 有的官能 团有着密切的关系 , 这为新药开发提供了一个很好的方向 。 关键词 :姜黄素衍生物与类似物 ;药理作用 ;构效关系 ;结构修饰 中图分类号 : 文献标识码 :A
Keywords:curcuminderivativeandanaloguess;pharmacologicalactivity;structure-activityrelationship;structuralmodification
姜黄 (CurcumalongaL)为姜科姜黄属植物 , 主要用于食品 及色素 , 其根 茎可入 药 , 主产于 中 国 、印度 、日本等国家 。 1870年首次从姜属植物姜 黄中分离出姜黄素 (Curcumin, [ 1, 7-二 (4-羟基 -5甲氧基 )苯基 ] -1, 6-庚 二烯 -3, 5二酮 ), 姜黄 素又 称二阿魏酰 基甲烷 (Diferuloylmethane), 1910 年 Lampe等首先阐明其化学结构 。现已证明姜黄素 具有抗氧化 、抗炎 、抗肿瘤 、利胆 、抗肝细胞毒性 、
1 姜黄素衍生物与类似物的结构与 抗氧化活性的关系
姜黄素及其衍生物与类似物的抗氧化活性的 作用机理主要有抑制空气氧化脂质作用 、抑制 Fe、 Cu离子诱导脂质过氧化作用 、抑制亚硝酸盐诱导 氧化作用 、抑制细胞氧化修饰低密度脂蛋白作用 、 抗氧化损伤 DNA的作用以及清除自由基离子的 作用等[ 4] , 综合各种姜黄素及其衍生物与 类似物 的抗氧化活性的实验研究成果 , 其结构与 抗氧化 活性关系有一定规律 。
7.1a:n=0, R=H; 7.2a:n=0, R=OCH3 7.3a:n=0, 7.3b:n=2, 7.3c:n=3OCH 3
7.1c:n=3, R=H; 7.2c:n=3, R=OCH3
图 1 1-7系列化合物的结构
Fig.1 Structuresofcompoundsseries1-7
Priyadarsini[ 10] , SrinivasanM[ 11] 等先后在 2002 年 、 2003年 、2007年报道了酚羟基在抗氧化活性中具 有重要的作用 , 这和早 期 Sharma报道的相 一致 。 Ka-HengLee等[ 12] 的解释为酚羟基能游离出一个 氢离子 , 使剩下的苯环自由基结构更加稳定 , 从而 能更好的发挥 抗氧化活性 。 此外 , 酚羟基的位置 对其抗氧化 活性也有一定影 响 , RukkumaniR[ 13] 等用体内法研究发现 , 若苯环含有一个羟基时 , 苯 环上的 羟基若在 2位 , 其抗氧化活性比羟基在 4 位活性更高 ;VenkateswarluS等 [ 14] 报道 , 若苯环含 有两个羟基时 , 具有邻苯二 酚结构的化合物活性 要比含有对苯二酚结构的化合物抗氧化活性高 。