静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识

《血管与腔内血管外科杂志》2021年1月第7卷第1期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.1, Jan 2021
静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识
中国微循环学会周围血管疾病专业委员会
摘要：慢性肾脏疾病（CKD）患者静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率、复发率及抗凝治疗后出血并发症的发生率均较高。

对于VTE合并CKD患者的抗凝治疗是临床面临的重大挑战。

为指导和规范VTE合并CKD患者的抗凝治疗，经多次讨论，基于现有的文献资料证据与专家临床经验总结，制定《静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识》，内容包括VTE合并CKD的肾功能评价方法、VTE与CKD的相关性、抗凝药物种类、出血风险评估、抗凝剂相关性肾病、抗凝药物的选择、其他临床抗凝实践要点及展望等多方面，供临床参考。

关键词：慢性肾脏疾病；静脉血栓栓塞症；抗凝治疗
中图分类号：R543 文献标志码：A doi: 10.19418/ki.issn2096-0646.2021.01.01 Microcirculation Expert Consensus for Anticoagulation Strategy in Patients with V enous Thromboembolism and Chronic Kidney Disease
Peripheral V ascular Disease Committee of Chinese Society of Microcirculation
Abstract: Patients with chronic kidney disease (CKD) have higher incidence and recurrence of venous thromboembolism (VTE), and higher bleeding complications after anticoagulation treatment. Anticoagulation treatment for patients with VTE and CKD is a major clinical challenge. In order to standardize the anticoagulant strategy for patients with VTE and CKD, based on the existing literature and clinical experience, the expert consensus on microcirculation expert consensus for anticoagulation strategy in patients with venous thromboembolism and chronic kidney disease was formulated, which includes the evaluation method of renal function, the correlation between VTE and CKD, the types of anticoagulant drugs, bleeding risk assessment, anticoagulant associated nephropathy, the selection of anticoagulant drugs, other practical points and prospects for clinical reference.
Key words: chronic kidney disease; venous thromboembolism; anticoagulation treatment
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是常见的周围血管疾病，可能导致肺栓塞和（或）血栓后综合征，严重影响患者的生活质量和生命健康。

DVT和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。

随着老龄化的加剧，慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐渐升高，在中国，其发病率为10.8%[1]。

CKD患者有较高的VTE风险，而且在接受抗凝治疗时，受肾功能不全和合并症等因素的影响，出血并发症发生率高，这使VTE合并CKD患者的抗凝治疗存在较大挑战性。

目前，对于VTE合并CKD患者，还缺乏高质量研究证据和指南指导抗凝治疗。

4~5期CKD 及终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者通常被VTE抗凝治疗的Ⅲ期临床研究排除在外。

而在临床工作中，亟待建立VTE合并CKD患者的抗凝治疗策略。

为指导和规范VTE合并CKD患者的抗凝治疗，经中国微循环学会周围血管疾病专业委员会相关专家多次讨论，并基
[基金项目] 2019中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费临床预转化医学研究基金项目（2019XK320020）
[作者简介] 陈跃鑫，主任医师、硕士生导师，主要从事血管外科疾病的临床和研究工作，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院[通信作者] 郑月宏（Zheng Yuehong，corresponding author），主任医师、科主任、博士生导师，E-mail：yuehongzheng@ •专家共识•
2《血管与腔内血管外科杂志》2021年1月 第7卷 第1期
于现有的文献资料与专家临床经验总结，制定《静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识》，供临床参考使用。

1共识形成方法
本共识由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会发起，共识专家组由该委员会委员及其推荐的相关领域专家共同组成，按照“共识形成方法”[2]，达成共识意见。

专家组拟定关键问题和共识提纲后，确定文献检索策略（表1）。

执笔人在复习国内外相关文献的基础上，根据所收集信息，经会议讨论及反复修订，制定共识第一稿。

主要围绕九个方面的内容：（1）共识形成方法；（2）VTE 合并CKD 患者的肾功能评价方法；（3）VTE 与CKD 的相关性；（4）可应用于VTE 合并CKD 患者的抗凝药物；（5）VTE 合并CKD 患者的出血风险评估；（6）抗凝剂相关性肾病；（7）结合估算的肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate ，eGFR ）水平和抗凝阶段选择合适的抗凝药物；（8）其他VTE 合并CKD 的临床抗凝实践要点；（9）展望等内容。

共识第一稿以邮件方式向共识专家组成员发送，由所有专家对第一稿进行函审并提出书面意见，共收集函审意见204条。

由主要执笔人根据第一稿函审意见，在会议上进行逐条讨论确认并修订共识，形成第二稿。

以邮件方式向共识专家组成员发送共识第二稿，征求反馈意见，最终经过再次会议讨论定稿，形成共识终稿。

2 VTE 合并CKD 患者的肾功能评价方法
肾脏疾病影响VTE 的发病率、复发率及抗凝相关出血风险，肾功能水平更会直接影响抗凝药物的代谢和治疗剂量的选择。

因此准确评估患者的肾脏功能对VTE 合并CKD 患者的抗凝治疗至关重要。

目前主要有3种常用的eGFR 计算方法：Cockcroft-Gault （C-G ）公式、慢性肾脏病流行病学合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration ，CKD-EPI ）公式和肾脏病膳食改良实验（modification of diet in renal disease ，MDRD ）方程[3]。

目前，对于VTE 合并CKD 患者，尚无确切证据表明哪种公式是eGFR 最佳计算公式。

C-G 和CKD-EPI 公式是临床最常用的eGFR 计算方法。

目前较多的直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants ，DOACs ）的Ⅲ期临床研究采用了C-G 公式评估eGFR [4-6]。

但需注意，女性、高龄、体重较轻、基线时肌酐水平较低的患者，C-G 公式计算的eGFR 可能比实际eGFR 偏低[7]。

另外，用C-G 公式评价CKD 患者eGFR 时，正常体重人群可以使用实际体重，而超重人群应当使用理想体重计算eGFR [8]。

经过肌酐（creatinine ，Cr ）和胱抑素C （cystatin C ，Cys-c ）校正的CKD-EPI 公式，估算的eGFR 准确率较高[9]。

因此本共识建议将CKD-EPI 或C-G 公式作为VTE 合并CKD 患者的eGFR 估算公式。

在老年患者、体重较轻或超重的特殊人群中，可以考虑联合应用C-G 公式和CKD-EPI 公式来提高对重大出血风险的预测能力[7]。

MDRD 公式在VTE 人群中研究较少，故本共识不做推荐。

eGFR ＜30 ml/（min·1.73 m 2）被称为严重肾功能不全。

eGFR ＜15 ml/（min·1.73 m 2）被定义为ESRD 。

根据eGFR 将CKD 分为5期（表2）。

CKD 分期
eGFR[ml/（min·1.73 m ）]
肾功能水平1≥90正常260~89轻度降低3a 45~59轻中度降低3b 30~44中重度降低415~29重度降低5＜15衰竭5d
透析
透析
专家共识1：建议将CKD-EPI 公式或C-G 公式作为VTE 合并CKD 患者的eGFR 估算公式。

专家共识2：在老年患者和体重较轻或者超重的特殊人群中，建议联合应用
C-G 公式和CKD-EPI 公式来提高重大出血风险的预测能力。

检索条件具体内容语言英语、汉语检索时间2000—2021年
数据库
英文数据库： MEDLINE 、EMBase 、Cochrane Library
中文数据库：万方数据库、中国知网、中国科学引文数据库筛选项目人类
文献类型
指南、共识、荟萃分析、系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究
英文检索词*deep venous thrombosis 、pulmonary embolism 、
venous thromboembolism 、chronic kidney
disease 、renal insufficiency 、renal impairment 、renal function 、anticoagulation 、treatment 中文检索词*
深静脉血栓形成、肺栓塞、静脉血栓栓塞症、
慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾功能损害、肾功能、抗凝、治疗
注：*采用主题词和自由词相结合的方法进行检索
3 Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.1, Jan 2021
3 VTE与CKD的相关性
3.1 CKD患者VTE的发生率和复发率
CKD患者较健康人群，其VTE发病率更高。

VTE 患者中，合并eGFR下降的患者占所有VTE患者的30%~41%，其中eGFR低于30 ml/（min·1.73 m2）的严重肾功能不全患者占8%~11%[10-11]。

eGFR降低且因其他原因住院的患者中35%~45%的患者会发生VTE[10]。

eGFR下降是VTE的独立危险因素，同时CKD患者中促凝血因子和炎性生物标记物如D-二聚体、VⅢ因子和C反应蛋白水平等升高，进一步增加了VTE风险[9, 12]。

随着eGFR的下降和CKD分期增加，VTE的风险逐步升高[13]。

严重肾功能不全患者，患VTE的风险可达到正常人群患VTE风险的2倍[13]。

VTE复发率也与eGFR水平和CKD分期密切相关。

eGFR越低，CKD分期越高，VTE复发率越高。

CKD 2期患者，VTE复发率是eGFR正常患者的2.84倍；而CKD 3~5期患者，VTE复发率升高至eGFR正常患者的5.69倍[14]。

同时，VTE复发率会随着时间延长逐年升高[14]。

一项全球VTE抗凝注册研究显示，CKD 3~5期患者与CKD 1~2期和非CKD患者相比，12个月内VTE 复发率、大出血发生率和全因死亡率显著增加[15]。

CKD 5d期即肾透析患者VTE发病率为8.4%，为普通患者VTE发病率的4.5倍[16]，肺栓塞病死率升高至2.56倍[17]。

即使在肾移植患者中，VTE风险也增加。

文献显示，肾移植患者血栓风险是健康人群的7.9倍，在肾移植术后第1年，血栓风险甚至可以高达26.1倍[18]。

男性、住院、低血红蛋白血症、合并使用雷帕霉素和肾素血管紧张素系统抑制剂等因素进一步增加肾移植患者的血栓风险[18-19]。

同时，肾移植患者的血栓复发风险也显著升高。

目前对于CKD患者VTE发病率和复发率升高的确切原因尚不清楚，可能存在以下几个机制[20]：（1）血管内皮破坏，抗凝功能下降；（2）慢性炎性反应导致纤维蛋白原、VⅢ因子和血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）等凝血因子增加；（3）纤溶酶原激活物抑制剂水平升高；（4）血液黏稠度增加；（5）血小板活化并聚集等。

专家共识3：CKD患者VTE发病率和复发率升高，eGFR 下降是VTE的独立危险因素。

专家共识4：eGFR越低，CKD分期越高，VTE发病率和复发率越高。

专家共识5：肾透析患者和肾移植患者，VTE发病率和复发率升高。

3.2 VTE合并CKD患者抗凝治疗的出血风险
合并CKD的VTE患者，在接受抗凝治疗时出血风险增加。

严重肾功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]的VTE患者，抗凝所致大出血风险的比值比（odds ratio，OR）为2.26，致死性出血风险的发生率为1.4%[7]。

一方面，肾功能不全会影响抗凝药物的代谢和血药浓度；另一方面，VTE合并CKD的患者中，高龄患者占比高，患者合并疾病和合并用药多，这些都是导致抗凝治疗过程中出血风险进一步升高的原因[10]。

合并VTE的肾透析患者，抗凝治疗出血风险是其他肾透析患者的2倍，全因死亡率是其他肾透析患者的2.4倍[16]。

专家共识6：VTE合并CKD患者抗凝治疗出血风险升高。

4可应用于VTE合并CKD患者的抗凝药物
抗凝治疗是VTE患者治疗关键，由于CKD患者的VTE发病率高、复发率高且抗凝治疗相关出血风险也较高，VTE合并CKD患者的抗凝药物选择存在巨大的挑战，因此临床医师需在临床工作中充分考虑抗凝药物的安全性和有效性。

根据抗凝药物的种类，可以分为口服抗凝药物（oral anticoagulants，OACs）和胃肠外抗凝药物（图1），其中，直接口服Xa因子抑制剂和直接口服凝血酶抑制剂合称为DOACs。

本共识将从抗凝药物的药理分类、给药途径、代谢途径、在肾功能不全时的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）、给药剂量、监测措施及出血拮抗等方面对现有的抗凝药物分别进行阐述。

4.1华法林
华法林是最常用的口服抗凝药物之一，尽管在临床应用时有较多缺陷，但由于其代谢通过肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶，不依赖肾脏（仅通过肾脏排泄无活性的代谢产物），所以一直是CKD患者，尤其是ESRD患者长期服用抗凝药物的首选，这也被2019美国心脏协会指南认可。

在eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的CKD患者中，华法林的平均血药浓度是健康受试者的1.6倍，而半衰期延长了20%[21]。

由于CYP450酶水平的下调，CKD患者通常只需较小剂量华法林就可以使国际标准化比值（international normalized ratio，INR）达标[22]。

同时，在华法林长期抗凝的过程中，CKD患者INR值波动较大（不达标或超标），易出现过度抗凝（INR异常升高），因此需要频繁监测INR。

可以采用INR在治疗范围内的时间百分比（time in therapeutic range，TTR）作为监
4《血管与腔内血管外科杂志》2021年1月第7卷第1期
测华法林安全性和有效性的指标，在CKD患者中，TTR 目标值是≥70%。

即使在INR达标的情况下，CKD患者使用华法林抗凝治疗期间出血风险也高于非CKD患者。

华法林抗凝发生出血时，可以使用维生素K、凝血酶原复合物浓缩物（prothrombin complex concentrate，PCC）、重组因子Ⅶα（recombinant factor Ⅶα，rFⅦα）和新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）进行拮抗。

由于CKD患者尤其是ESRD患者出血时间和严重性超过非CKD患者，因此需要临床医师根据实际情况，反复多次使用拮抗剂以保证拮抗效果[23]。

除了出血风险外，VTE合并CKD患者应用华法林抗凝还存在特殊风险。

（1）加重血管钙化的风险：肾功能衰竭相关的高磷血症会刺激平滑肌细胞的成骨特性，导致动脉血管钙化。

华法林拮抗维生素K，干扰了维生素K依赖的基质蛋白对血管钙化的抑制作用，会进一步加重动脉血管钙化风险[24]。

（2）华法林相关肾病（warfarin-related nephropathy，WRN）的风险：WRN是由Brodsky等[25]提出定义，当华法林出现过度抗凝（INR≥3）的一周内，血清肌酐不明原因升高超过0.3 mg/dl，其机制可能为华法林过度抗凝、凝血酶耗竭引起的肾小球出血和红细胞管型阻塞，所导致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。

CKD患者中，WRN发生率为33%，是非CKD患者的2倍；WRN的发生也会导致CKD进一步恶化，使CKD患者病死率进一步升高[25]。

所以在VTE合并CKD的患者应用华法林抗凝治疗过程中，需要密切监测肾功能情况。

正在接受透析的VTE患者，虽然缺少大型随机对照临床试验研究证据，但仍然可以考虑在充分权衡风险收益比和密切监测的前提下使用华法林进行抗凝治疗。

专家共识7：华法林是VTE合并CKD患者，尤其是ESRD 患者长期服用抗凝药物的首选。

应用华法林抗凝过程中，应注意密切监测INR、TTR和肾功能，并密切关注出血风险、血管钙化风险和华法林相关肾病风险。

4.2 直接口服抗凝药物
DOACs抑制Xa因子或凝血酶，不同DOACs的代谢途径及在肾脏的清除率不同。

同时，不同的eGFR水平，DOACs的PK/PD也不相同。

因此，合并CKD的VTE患者中，需个体化选用DOACs药物及确定剂量。

很多DOACs的Ⅲ期临床试验排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者，而阿哌沙班的Ⅲ期临床试验排除eGFR＜25 ml/（min·1.73 m2）的患者[4-6]，使得DOACs在合并CKD的VTE患者中更显得证据匮乏。

4.2.1利伐沙班
利伐沙班是口服的直接Xa因子抑制剂，通过肝、肾双通道代谢，2/3的活性药物经肝脏CYP450酶代谢为无活性代谢产物，经过肾脏和肠道各排出一半；另外1/3以活性药物原形的形式，通过肾脏主动分泌的方式从尿液中排出。

PK/PD分析显示：CKD患者利伐沙班血药浓度曲线下面积（area under the curve，AUC）随eGFR降低而升高，提示利伐沙班在CKD患者中有蓄积[22]。

研究数据显示，eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2）的患者利伐沙班血药浓度显著增加[26]。

因此，VTE合并CKD患者需要根据eGFR调整利伐沙班用量：（1）eGFR 50~80 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班无需调整剂量；（2）eGFR 30~49 ml/（min·1.73 m2），前3周利伐沙班15 mg，2次/天，之后维持剂量降低为15 mg，1次/天[27-29]；（3）eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2），利伐沙班慎用，如必需使用，建议剂量为15 mg 1次/天[27-29]，并监测抗Xa 活性或血药浓度；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，利伐沙班禁用。

透析患者中利伐沙班的有效性和安全性，还缺少大样本随机对照临床试验研究证据。

文献显示，无残存肾功能的血液透析的患者，10 mg 利伐沙班的AUC相当于健康受试者服用20 mg 利伐沙班的AUC，提示两种情况下，药物暴露量相当[30]。

透析不能清除利伐沙班，对图1 常用抗凝药物及分类
5 Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.1, Jan 2021
血浆中利伐沙班的浓度无明显影响[30]。

高剂量利伐沙班（15 mg及20 mg）会导致透析患者出血风险增加[31]，利伐沙班10 mg，1次/天，可能是透析患者较为合适的剂量[32]。

利伐沙班可以通过抗Xa活性进行监测[33]，经利伐沙班校准的抗Xa活性与利伐沙班血药浓度具有较好的线性相关性。

抗Xa活性的测量时间点是在利伐沙班服药前测得谷值，在利伐沙班服药后2~3 h测得峰值[33]。

但现有研究仍未明确CKD患者理想的抗Xa活性范围。

使用利伐沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、活化的PCC（activated PCC，aPCC）或r-FⅦα逆转抗凝作用。

Andexanet alfa是利伐沙班的特异性拮抗剂，但目前在国内尚未上市。

专家共识8：利伐沙班可选择性应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）利伐沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）利伐沙班可减量用于eGFR 30~49 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为15 mg，1次/天。

（3）利伐沙班应慎用于eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE的患者；不建议未透析的ESRD患者使用利伐沙班抗凝。

（4）透析患者使用利伐沙班抗凝，建议剂量为10 mg，1次/天。

4.2.2阿哌沙班
阿哌沙班也是口服的直接Xa因子抑制剂，其主要通过肝脏的CYP450酶和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）代谢，从胃肠道及肾脏等多种途径排泄，肾脏的排泄量占总清除率的27%。

CKD患者阿哌沙班血药浓度AUC随eGFR降低而升高[34]。

VTE合并CKD患者需要根据eGFR 调整阿哌沙班用量：（1）eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班无需调整剂量，为5 mg，2次/天；（2）eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2），阿哌沙班剂量降低为2.5 mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者，阿哌沙班禁用。

透析患者中，阿哌沙班的用法存在争议。

文献显示，透析患者的药物暴露量较健康受试者升高39%[35]。

无残存肾功能的血液透析患者，阿哌沙班2.5 mg，2次/天与健康受试者服用5 mg，2次/天相比，药物暴露量相当[36]。

考虑到出血风险，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）建议透析患者使用2.5 mg，2次/天剂量抗凝[36]。

但Kufel等[37]认为，透析能部分清除阿哌沙班，透析患者可以安全耐受为5 mg，2次/天剂量。

因此，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准透析患者可以使用阿哌沙班5 mg，2次/天剂量，如果患者体重＜60 kg或年龄＞80岁，则需要将阿哌沙班剂量降低为2.5 mg，2次/天[35]。

阿哌沙班在中国透析人群中的用法尚无相关研究，考虑到出血风险，本共识建议在透析患者中采用2.5 mg，2次/天剂量抗凝。

使用阿哌沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、aPCC或rFⅦα逆转抗凝作用。

Andexanet alfa也是阿哌沙班的特异性拮抗剂，但目前在国内尚未上市。

专家共识9：阿哌沙班可有选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）阿哌沙班可用于eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）阿哌沙班可减量用于eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为2.5 mg，2次/天。

（3）阿哌沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的非透析患者。

（4）透析患者可使用阿哌沙班抗凝，建议剂量为2.5 mg，2次/天。

4.2.3艾多沙班
艾多沙班同样也是口服的直接Xa因子抑制剂，肾脏可代谢50%。

在治疗VTE时，初始5~10 d胃肠外抗凝，之后序贯使用艾多沙班60 mg，1次/天。

CKD患者艾多沙班AUC随eGFR降低而升高。

eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），无需调整剂量；eGFR 15~49 ml/（min·1.73 m2），剂量减量为30 mg，1次/天[27-28]。

艾多沙班较难被透析清除[22]。

透析患者单次用药的PK分析显示，15 mg，1次/天是透析患者可以耐受的剂量，但该剂量并未在多次给药的PK/PD研究中证实[38]。

使用艾多沙班抗凝发生出血时，可根据情况考虑使用PCC、aPCC或r-FⅦα逆转抗凝作用。

Andexanet alfa是Xa因子抑制剂的特异性拮抗剂，但在国内尚未上市。

专家共识10：艾多沙班可有选择性地应用于CKD合并VTE 患者的抗凝治疗。

（1）艾多沙班可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）艾多沙班可减量用于eGFR 15~49 ml/（min·1.73 m2）
6《血管与腔内血管外科杂志》2021年1月第7卷第1期
的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为30 mg，1次/天。

（3）艾多沙班禁用于eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）的患者。

4.2.4达比加群酯
达比加群酯是口服的直接凝血酶抑制剂，在体内经过酯酶代谢为具有活性的达比加群，肾脏可清除80%。

CKD患者中达比加群酯的PK/PD研究相对较少。

Alena 等[39]发现，CKD3b期患者血药浓度明显高于CKD3a期患者。

VTE合并CKD的患者需根据eGFR调整达比加群酯剂量：（1）eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2），无需调整剂量，为150 mg，2次/天[27-29]；（2）eGFR 30~ 49 ml/（min·1.73 m2），剂量降低为110mg，2次/天[27-28]；（3）eGFR 15~29 ml/（min·1.73 m2），说明书建议为禁用，但也有文献表示，可将剂量降低为75 mg，2次/天[27, 29]；（4）eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）时禁用。

达比加群酯是唯一能被透析有效清除的DOAC[35]。

4 h 透析能清除体内50%~60%药物。

因此，出血时如正在使用达比加群酯抗凝，可采用透析来削弱抗凝作用[35]。

透析患者如需抗凝，目前尚不清楚达比加群酯的合适剂量。

如果已经服用达比加群酯的患者，在透析后需要补充适当剂量或者换用其他抗凝药物。

艾达司珠单抗（Idarucizumab）是达比加群酯抗凝发生出血时的特异性拮抗剂，其用法是5 g静脉注射，能在30 min内起效拮抗达比加群酯的抗凝效果。

透析也可以清除过量的达比加群酯。

除透析和艾达司珠单抗以外，文献显示还可以使用aPCC逆转达比加群酯抗凝效果[40]。

专家共识11：达比加群酯可选择性地应用于CKD合并VTE患者的抗凝治疗。

（1）达比加群酯可用于eGFR≥50 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，且无需调整剂量。

（2）达比加群酯可减量用于eGFR 30~49 ml/（min·1.73 m2）的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，维持剂量为110 mg，2次/天。

（3）达比加群酯禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者。

DOACs在VTE合并CKD患者中的特性及用法用量见表3~4。

需要注意，VTE合并CKD患者应用DOACs 抗凝的剂量并非一成不变。

除了需要根据eGFR的情况进行剂量调整以外，还需要考虑患者是否存在合并情况，例如高龄、低体重及其他容易出血的并发症和合并用药情况等。

随着出血危险因素个数的增加，DOACs的剂量要做相应的下调。

指标利伐沙班阿哌沙班艾多沙班达比加群酯
肾脏清除比例（%）33275080
通过透析清除否部分清除否是
实验室检测抗Xa活性抗Xa活性抗Xa活性APTT、dTT和ECA
特殊拮抗剂Andexanet alfa Andexanet alfa Andexanet alfa艾达司珠单抗
逆转抗凝[5]
PCC是是是否
rFⅦα是是是否
FFP是是是否
aPCC是是是是
透析否否否是
注：APTT.活化部分凝血活酶时间；dTT.稀释的凝血酶时间；ECA.蝰蛇毒显色法；PCC.凝血酶原复合物浓缩物；rFⅦα.重组因子Ⅶα；FFP.新鲜冰冻血浆；aPCC.活化的凝血酶原复合物浓缩物
DOACs
）]
≥5030~4915~29＜15透析
利伐沙班 20.0 mg，1次/天 15.0 mg，1次/天 15.0 mg，1次/天（慎用）禁用10.0 mg，1次/天阿哌沙班 5.0 mg，2次/天 5.0 mg，2次/天 2.5 mg，2次/天禁用 2.5 mg，2次/天艾多沙班 60.0 mg，1次/天 30.0 mg，1次/天30.0 mg，1次/天禁用—
达比加群酯150.0 mg，2次/天110.0 mg，2次/天禁用禁用暂无推荐注：DOACs.直接口服抗凝药物
7 Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.1, Jan 2021
肾脏移植患者可以使用利伐沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗[41]。

但需要注意，肾脏移植后所使用的抗排异药物，如他克莫司、环孢素和雷帕霉素等，是CYP450和P-gp的代谢底物，在肝脏中，可能会竞争性影响经CYP450和P-gp 的药物代谢，导致该类药物血药浓度上升并增加出血风险。

4.3普通肝素
普通肝素半衰期短，甚至在严重肾功能不全患者中，停药后其抗凝效果也能在1~4 h内快速消除。

同时，普通肝素可以使用鱼精蛋白快速拮抗。

基于以上优点，VTE 合并CKD患者可使用普通肝素。

但由于普通肝素需要静脉输注或皮下给药，所以通常仅用于VTE合并CKD患者的初始抗凝治疗。

在严重肾功能不全的患者中，需要降低普通肝素的初始负荷剂量和维持剂量，同时根据活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）调整肝素具体剂量[40]，将APTT维持到基线水平的1.5~2.0倍（表5）。

除APTT外，肝素抗凝作用也可以用抗Xa进行监测。

如非必需抗凝的紧急情况或患者面临高危出血风险，可不给予负荷剂量，仅采用维持剂量持续静脉输注[42]。

另外需要注意，肝素可能抑制血小板功能或导致血管通透性增加，这些因素会导致采用肝素抗凝的CKD患者出血风险增加[42]。

专家共识12：普通肝素可用于CKD合并VTE患者的初始抗凝治疗，需根据APTT调整剂量。

4.4低分子肝素
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）主要经肝脏代谢和肾脏排泄。

不同分子量的LMWH在肾脏中的清除情况略有不同。

随着eGFR下降，LMWH 排泄减弱，可能在体内蓄积。

尤其在CKD 4~5期的患者中，需要调整LMWH的剂量。

为了保证抗凝疗效，获得最佳治疗效果，建议对CKD 4~5期患者监测抗Xa因子活性[20, 43]。

监测的方法是：第1次监测是在用药前和用药后的2~4 h，之后可考虑每周规律监测2次。

用于治疗VTE 时，抗Xa因子活性峰值的有效范围是0.4~1.0 IU/ml[20]，不同LMWH的抗Xa活性范围略有不同[27]（表5）。

对于出血风险较高的CKD患者，可以考虑将LMWH的24 h总剂量拆分为2次，间隔12 h时给药，以减少抗凝相关的出血风险[40]。

不同LMWH在eGFR不同的CKD患者中的用法用量详见表5。

那屈肝素钙主要通过肾脏排泄，禁用于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者。

LMWH需要皮下注射，一般用于VTE的初始抗凝，在特殊情况下也可用于VTE 3~6个月的长期抗凝。

在应用肝素或LMWH的过程中，需要注意肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的风险。

在血液透析患者中，如果透析设备发生意外管道凝血，这种现象即使发生在血小板下降50%前，也要考虑HIT。

严重CKD患者，如果出现HIT，需要停用所有肝素和LMWH，常规也不建议使用磺达肝癸钠，而可以考虑阿加曲班、华法林或阿哌沙班
注：说明书建议；APTT.活化部分凝血活酶时间；LMWH.低分子肝素。