日达仙联合化疗药物经动脉介入栓塞化疗治疗恶性肿瘤的临床观察

日达仙联合化疗药物经动脉介入栓塞化疗
治疗恶性肿瘤的临床观察
210002　南京　解放军第454医院血液肿瘤科
李桂芳　骆益宙　瞿　群　温洪生　王学之　廖　辉　甘　戈　徐华强
【摘　要】　目的:通过免疫调节剂日达仙联合化疗药物经动脉介入栓塞化疗治疗恶性肿瘤,观察其安全性、有效性、可行性。

方法:58例肝癌、胃癌、肺癌患者分二组,A组日达仙+化疗药物经动脉介入栓塞治疗,B组单纯化疗药物经动脉介入栓塞治疗。

结果:日达仙+化疗药物组介入后副作用明显低于单纯化疗药物组,而且细胞免疫水平无明显下降,NK细胞及CD4/ CD8比例略有升高。

结论:日达仙联合化疗药物经动脉介入栓塞化疗是安全有效和可行的,值得进一步观察应用。

【关键词】　胸腺肽α1;　免疫功能;　介入治疗
中图分类号:R730.53 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2002)04-0275-03
The Clinical Observation of Zadaxin(Thymosin alpha1)Combined with Chemotherapeutic Drugs in Malignant Carcinoma Treatment by Intra-arterial Infusion Chemotherapy
Li G uifang,Luo Yizhou,Zhai Qun,et al.Departme nt of Onc ology&H emotology,the454th H ospital of P LA,Nan-jing210002
【Abstract】　Objective:To observe the safty,effect,availbility of some malignant carcinoma treatment by intra-arterial infusion chemotherapy with the immune-mod ifier Zadazin(Thymosin alpha1)combined with chemotheraputic drugs.Metho ds:58paitients were divided into two groups which were treated by intra-arterial infusion chemotherapy either,group A with Zadaxin and chemotheraputic drugs,group B with chemotheraputic drugs alone.Results:The side effects of group A were lower than those of group B,and no significant cell immune decrease was observed,the NK cell and CD4/CD8ration increased moderatly.Conclusion:It is a safe,effective,and available approach in some malignancy treatment by intra-arterial infusion chemotherapy used with Zadazin combined with chempotheraputic drugs.
【Key Words】　Thymos inα1;　Immune function;　Intra-arterial-infusion chemotherap y
许多癌症患者因忽视临床早期症状,就诊时约50%因肿瘤巨大而无法手术治疗。

新辅助化疗或术前经动脉化疗栓塞治疗已普遍应用于临床,并获得较好疗效。

近年来化疗联合免疫调节剂治疗已成为肿瘤治疗的重要手段。

日达仙(胸腺肽α1)皮下给药,用于恶性肿瘤的免疫治疗以提高患者的免疫功能在许多研究中得到证实。

但日达仙联合化疗药物经动脉介入化疗栓塞治疗各类肿瘤尚未见报道。

为此,自1998年8月～2000年10月对28例恶性肿瘤患者行日达仙联合化疗药物经供瘤动脉介入并栓塞治疗取得满意的临床疗效。

现报告如下:
1　资料与方法
1.1　资料　1998年8月～2000年10月住院的实体瘤患者58例,男56例,女2例;年龄32～68岁,平均(51.2±1.07)岁。

其中原发性肝癌34例,肝转移癌6例,胃癌6例,肺癌11例,十二指肠壶腹部癌1例。

所有患者均经CT或MRI检查,及AFP、CE A、CA199等肿瘤标记检测以及病理学证实诊断。

肿瘤直径胃癌、肺癌≤5c m11例,6～10c m6例;肝癌肿瘤直径≤5cm2例,6～10cm12例,11～15c m18例,>15 cm9例,其中结节型36例(单发结节21例,多发结节15例),弥漫浸润型4例。

临床TNM分期Ⅱ期7例,Ⅲ期42例,Ⅳ期9例。

Karnofsky评分均在70分以上。

根据以上情况分二组(二组有可比性)。

A组28例,行日达仙加化疗药物选择性供瘤动脉灌注,肝癌加栓塞;B组30例,行选择性供瘤动脉化疗灌注术,肝癌加栓塞术。

1.2　方法　化疗药物:肝癌、胃癌介入用药,羟基喜树碱20～30mg、吡喃阿霉素50～60mg、顺铂80～100mg、5-FU750mg～1,000mg;肺癌,环磷酰胺1000mg、吡喃阿霉素50～60mg、顺铂80～100mg。

日达仙,3.2mg介入,另外在介入1天后开始,每天皮下注射1.6mg连用3天。

化疗栓塞方法:采用Seldinger法插管,选择性插入供瘤动脉,行数字减影血管造影,了解肿瘤大小、部位及供瘤动脉情况,然后将药物分别缓慢注入。

肝癌患者取40%碘化油或乙碘油+等量造影剂+化疗药物乳化,在电透下缓慢推入行末梢栓塞,最后用明胶海绵碎末+造影剂行中心性栓塞。

A组患者在注入化疗药物时,同时注入日达仙3.2mg。

1.3　临床观察指标　按W HO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行毒副反应观察。

包括Karnofsky评分,食欲、恶心、呕吐、发热、生活质量及治疗前后血常规,AFP、CEA、C A199、肝肾功能、细胞免疫功能(CD3、CD4、CD8、NK细胞、CD25水平,采用流式细胞仪检测。

)以及CT或MRI检测。

1.4　统计学处理　各组数据行正态性检验,方差齐性检验,配对计量资料比较t检验,未配对计量资料t检验及χ2检验。

2　结果
2.1　临床情况　栓塞后不良反应比较,食欲减退,恶心呕吐、疼痛、发热、乏力等毒副反应A组较B组明显减轻,两组比较有显著性差异,详细见表1。

表1　两组患者副反应的比较
组别n(例)
胃肠道反应＊
恶心呕吐纳差
乏力发热
功能异常血红蛋白下降血小板下降白细胞数下降■脱发
肝肾ⅠⅡⅢⅠⅡⅢⅠⅡⅢⅣⅠⅡ
A组(28)
例2　0　5　9　4　5　02　0　03　0　09　2　0　0　8　5　(%)7.14017.8632.1414.2917.8907.140010.710032.147.140028.5717.86
B组(30)
例82142286041051010532114 (%)26.676.6746.6773.3326.6720.00013.333.33016.673.30033.3316.6710.006.6736.6713.33
　注:＊、■两组比较P<0.05。

2.2　肿瘤标记,肝肾功,免疫指标及外周血象变化　
A、B两组肿瘤标记AFP、CE A、CA199均有不同程度下降,比较无明显差异。

治疗后血细胞下降B组较A 组明显,且A组无Ⅲ、Ⅳ度毒性发生。

肝、肾功能治疗前后无明显差异。

见表2。

T细胞亚群,A组治疗后无明显下降。

CD4/CD8略有上升,NK细胞有上升,治疗前后比较有显著性差异(P<0.05),B组治疗后均有下降。

但比较无明显统计学意义。

见表2。

表2　两组治疗前后免疫功能变化(x±s)
组别n(例)CD+3CD+4CD+8NK+CD+25
A28治疗前(%)65.33±4.4928.96±4.4929.08±2.6013.44±1.21＊12.80±3.68治疗后(%)67.66±4.1234.83±4.2027.07±2.8518.99±2.57　13.20±3.45
B30治疗前(%)64.14±4.0928.93±6.8228.08±2.6913.06±3.51　13.08±4.63治疗后(%)62.78±4.8226.18±5.3726.44±2.0811.95±3.94　14.17±3.72
　注:＊与其治疗前后相比较,P<0.05。

2.3　癌灶变化　术后CT或MRI检查随访结果显示:A组肿瘤缩小者26例,占92.86%,缩小50%以上8例,5例由原瘤体直径13c m缩小至4cm,择期手术切除。

B组瘤体缩小者24例,占80.00%。

A 组疗效略优于B组,但无统计学意义。

3　讨论
3.1　日达仙联合化疗药物动脉给药的安全性、可行性　经动脉介入化疗栓塞已成为各种实体瘤的有效治疗方法之一,大量的动物及临床研究表明,经碘化
油+化疗药物充分乳化注入后,碘油携带化疗药物到达靶部位癌组织,使药物缓慢释放持续作用,可明显提高疗效。

我们以往的观察表明肝癌、胃癌、肺癌及卵巢癌介入治疗均可获得较好疗效[1～4]。

但联合日达仙动脉介入尚未见报道。

本实验选用皮下注射的同时,日达仙联合化疗药物经动脉介入栓塞化疗,所有患者均未发现动脉给药后的不良反应。

提示该药动脉给药是安全的,可行的。

3.2　日达仙介入治疗对生活质量及化疗副作用的影响　本实验结果提示A组介入治疗后消化道反应明显减轻,发热、乏力的病人明显减少,病人卧床天数也明显减少。

绝大多数患者卧床1～2天即下床活动并自理生活。

生活质量明显优于单化疗药组。

具体机理尚不清楚。

另外还观察到无Ⅲ、Ⅳ级血液毒性且Ⅰ、Ⅱ级也明显低于单化疗组,提示胸腺肽α1有一定骨髓保护作用。

3.3　日达仙介入治疗的免疫功能变化　日达仙即胸腺肽α1是一种化学合成的乙酰化的多肽,有28个氨基酸组成。

动物实验及临床研究实验表明,日达仙促使有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的T 细胞成熟作用,增加T细胞在各种抗原激活后产生各种淋巴因子及增加T细胞上的淋巴因子受体水平。

它同时通过对T4细胞的激活作用增强异体和自体的人类混合的淋巴细胞反应,还可能影响NK 前体细胞的募集[5]。

临床研究表明,胸腺肽α1和化疗药物合作,可以使化疗药物抑制的免疫功能恢复,并对骨髓有一定保护作用。

本研究两组患者治疗前后经检测细胞免疫功能变化发现,日达仙组治疗后T细胞亚群无明显下降,CD4和NK细胞有上升。

而单化疗组T细胞亚群均有不同下调现象。

说明日达仙与化疗药物合用,可恢复化疗药物所致的免疫抑制,而且NK细胞活性增高,局部给药更能激活癌肿组织中的T细胞。

促使各种细胞因子分泌,最大限度杀伤肿瘤细胞而提高疗效。

总之,日达仙动脉给药是安全可行的,而且对提高细胞免疫功能,减少副作用,提高患者生活质量具有一定作用。

参考文献
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4　李桂芳,孙　海,翟　群,等.肝动脉栓塞加部分脾栓塞治疗原发性肝癌伴脾亢的临床研究[J].中国肿瘤临床,1998,25(1):47-50. 5　Bepler G.Thymos in al ph2-1as agent for conventional therapy for malig-nant tumors,a revie w[J].cancer invest,1994,12(5):491-496.
(收稿:2001-06-21　修回:2001-09-24)
(上接第274页)
疗前下降,无统计学差异,NK细胞由治疗前的4.89上升到6.28差异有显著性(P值<0.05),与国内有关报导相似。

[1]用125ser-rIL-2治疗可提高患者的免疫功。

本组不良反应主要是寒颤、发热、肌肉酸痛,部分患者有纳差,少数SGPT和B UN轻度升高,Hb轻度下降,偶见皮疹。

静脉给药组27例中有22例发热,占81.5%;胸腹腔给药组27例中只有5例发热,占18.5%。

不良反应以静脉给药组多见,胸腹腔给药不良反应较轻。

Rosenberg报道(1989)的大剂量主要毒性反应为毛细血管渗漏综合症,大多数患者出现严重低血压(需要升压药治疗),液体潴留和体重增加,与治疗有关的死亡率为1%至2%。

本组剂量使用未出现毛细血管渗漏综合征。

总之,125ser-rIL-2具有一定的抗肿瘤作用,尤其对癌性胸腹水有较好的疗效,在本组规定的剂量范围内未出现严重不良反应,患者的耐受性较好,使用安全、方便,具有临床研究和应用的前景。

参考文献
1　石廷章,戴广海.注射用重组人白介素-2(125Ala)治疗恶性肿瘤期临床研究报告[J].中国肿瘤临床,1999,26(4):314-317.
2　管忠震,吴海鹰,何友兼,等.IL-2的期临床试验报告[J].癌症, 1994,13(13):221-228.
(收稿:2002-02-　修回:2001-02-02)。