恒清Ⅱ号方联合盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病患者的疗效及其作用机制

恒清域号方联合盐酸多奈哌齐
对阿尔茨海默病患者的疗效及其作用机制
孟胜喜
上海交通大学附属第六人民医院中医科，上海200233
[摘要]目的探讨恒清域号方联合盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病(A D)患者的作用及机制。

方法将2018年1月一2019年1月在上海交通大学附属第六人民医院就诊的107例A D患者按随机数字表法分为对照组(53例)和治 疗组(54例）。

两组均给予基础治疗。

除基础治疗以外，对照组同时服用盐酸多奈哌齐片治疗，治疗组同时服用恒清域号方+盐酸多奈哌齐片治疗。

两组疗程均为3个月。

两组治疗前后均记录A D评定量表认知部分(A D A S-cog) 评分、日常生活功能量表(A D L)评分、蒙特利尔认知评估量表(M oC A)评分、神经精神科问卷(N P I)评分、简易智能量表(M MSE)评分;两组治疗前后均测定血清A茁前体蛋白(A PP)、茁淀粉样蛋白1-42(A@M2)、胱抑素C(Cys C)、同型半胱氨酸(H cy)、白细胞介素1(I L-1)、I L-6和I L-10水平。

同时记录两组不良反应发生情况。

结果两组治疗后的A D A S-cog、N P I评分均低于治疗前，AD L、M oCA、MMSE评分均高于治疗前，血清A PP、A茁n C y s C、H cy、I L-1、I L-6及I L-10水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

治疗后，治疗组的A D A S-cog、N PI评分均低于对照组，A D L、M oCA、MMSE评分均高于对照组，A P P、A^M2、Cys C、H cy、I L-1、I L-6及IL-10水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P< 0.05)。

两组总不良反应率比较，差异无统计学意义（P跃0.05)。

结论恒清域号方联合盐酸多奈哌齐可以显著改善A D患者的认知功能，其可能通过降低A D患者血清A P P、A P u C y s C、H cy、I L-1、I L-6及I L-10水平从而起到治疗A D的作用。

[关键词]阿尔茨海默病；恒清域号方；盐酸多奈哌齐;作用机制
[中图分类号]R749.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2021)01(c)-0140-05 Effects of Hengqing 域Prescribtion and Donepezil Hydrochloride on pa­tients with Alzheimer5s disease and its mechanism
MENG Shengxi
DeparLmenL of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Jiao Tong UniversiLy AffiliaLed SixLh People's HospiLal, Shang­hai 200233, China
[Abstract] Objective To explore L h e effecLs of Hengqing 域PrescribLion combined w iLh Donepezil Hydrochloride on paLienLs w iLh Alzheimer's disease (AD) and iL s mechanism. Methods A L oL a l of 107 AD paLienLs admiLLed L o Shanghai Jiao Tong UniversiLy AffiliaLed SixLh People's HospiLal from January 2018 L o January 2019 were randomly divided inLo conLrol group (53 cases) and L reaLm enL group (54 cases) according L o L h e random number Lable meLhod. BoLh groups were given rouLine Lherapy. The conLrol group was given Donepezil Hydrochloride TableLs on L h e basis of convenLional LreaLm enL, and L h e L reaLm enL group was given Hengqing 域PrescribLion and Donepezil Hydrochloride TableLs on L h e basis of convenLional LreaLm enL. The L reaLm enL course of boLh groups was Lhree monLhs. The cogniLive scores of AD as- esmenL scale-cogniLive secLion (ADAS-Cog), acLiviLies of daily living (ADL), L h e monLreal cogniLive assessmenL scale (MoCA), neuropsychiaLric invenLory (NPI) and mini-menLalsLaLeexaminaLion (MMSE) were recorded before and afLer
LreaLm enL. The levels of se [基金项目]上海市科学技术委员会“科技创新行动计划”临
床医学领域科技支撑项目（19401970600);上海市科学技术
委员会中医引导类项目（19401932500);上海市进一步加快
中医药事业发展三年行动计划中医药重大临床研究项目
[Z Y(2018-2020)-C C C X-4010];上海交通大学医学院中西
医结合创新基金项目（18zxy002);上海交通大学医学院教
师培训发展项目（JF X M201909);上海交通大学教育教学研
究项目（JYJX200025)。

[作者简介]孟胜喜（1973.8-)，男，博士，副主任医师;研究方
向：中医脑病的基础与临床。

im A茁precursor proLein
(APP),A^1-42,homocysLeine (Hcy),inLerleukin-1 (IL-
1),IL-6and IL-10 were measured.Adverse reacLions
were recorded.Results The scores of A D A s-cog and
NPI of boLh groups afLer LreaLm enL were lower Lhan be­
fore LreaLm enL,L h e scores of ADL,MoCA and MMSE
were higher Lhan Lhose before LreaLm enL,L he levels of
serum APP,A茁"2,Cys C,Hcy,IL-1, IL-6and IL-10
were all lower Lhan Lhose before LreaLm enL,L h e differ­
ences were sLaLisLically significanL(P < 0.05 or P < 140 18
0.01). After treatment, the scores of A D A s-cog and NPI of the treatment group were lower than those in the control group, the scores of ADL, MoCA and MMSE were higher than those in the control group, and the levels of APP, A^]-42, Cys C, Hcy, IL-1, IL-6and IL-10 were lower than those in the control group the differences were statistically signifi­cant (all P< 0.05). There was no significant difference in the total adverse reaction rate between the two groups (P > 0.05). Conclusion Hengqing 域Prescribtion combined with Donepezil Hydrochloride can significantly improve cogni tive function of AD patients, which was exerted by decreasing the levels of serum APP，A茁m2，Cys C，Hcy, IL- 1，IL- 6 and IL-10 of AD patients.
[Key words] Alzheimer’s disease; Hengqing 域Prescribtion; Donepezil Hydrochloride; Mechanism
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经系统退行 性疾病[1-2]，以记忆和认知功能障碍、行为及人格异常 改变为主要临床表现[3]。

恒清域号方是本课题组长期 临床防治AD疗效确切的验方，在前期做过大量相关 的临床研究，已经验证了恒清域号方对于AD具有显 著的疗效[4]，且已申请专利(专利号:201910371018.5)。

本研究旨在探讨恒清域号方对AD患者的作用及其 机制。

1资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月一2019年1月在上海交通大 学附属第六人民医院（以下简称“我院冶）就诊的AD 患者为研究对象。

诊断标准:依据2011年美国国家衰 老研究所和阿尔茨海默病学会发布的诊断标准[5](即 NIA-AA诊断标准)进行诊断。

纳入标准:符合AD诊断标准;年龄45耀75岁；知识水平可以配合完成量表，患者及监护人同意参加研究并签署知情同意书；近 3个月未参加其他治疗方案。

排除标准:严重心、脑、肾等器质性疾病或者精神障碍、抑郁症等不能配合检 查；依从性、耐受性差，不配合治疗；对本研究所采 用药物过敏。

该研究已经通过我院医学伦理委员会审 核批准。

最终纳入110例AD患者，采用随机数字表 法将其分为治疗组与对照组，每组55例。

其中治疗组 有1例因未完成疗程而退出，对照组有2例因耐受性 差而退出，故完成该研究共107例。

两组一般资料比 较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

见 表员。

1.2方法
基础治疗:两组均根据患者基础病变给予相应的 降压、控制血糖、降脂、抗血小板聚积等，同时指导读
表1两组一般资料比较
组别例数年龄（岁，X±s)病程(年，X±s)性别（例田/女冤
学历(例）
小学及以下中学大专及以上
对照组5367.17±6.82 6.54±2.2828/25142415治疗组5468.64±6.23 6.19±2.5330/24162612 t/字2值0.995 1.0150.0910.572
P值0.2900.3170.7530.568
书、看报等活动，进行适当体育锻炼，改善睡眠，调节 情志和饮食等。

对照组:在基础治疗的基础上给予盐酸多奈哌齐 片商品名:安理申，卫材(中国)药业有限公司，国药准 字 H20050978;批号：1705080,规格：5 m g/片治疗，起始剂量5 m g/d，晚上临睡前口服，4周后可增至最 大剂量10 m g/d。

治疗组:在基础治疗的基础上给予恒清域号方联 合盐酸多奈哌齐治疗，恒清域号方组成:益智仁30 g、黄芪15 g、菟丝子10 g j l丨芎10 g、熟地黄15 g、桑寄 生10 g、煅石决明10 g、杜仲10 g、地龙10 g、天麻10 g、钩藤10 g。

我院中药房提供，水煎250 mL，（其中地龙 研磨成粉，加入汤剂冲服），早晚分服，日1剂;盐酸多 奈哌齐治疗方法同对照组。

两组疗程均为3个月。

1.3观察指标
1.3.1 A D评定量表认知部分（A D A S-c o g)评分由12个条目组成，评分范围0耀75分，评分越高，表明认 知受损越重问。

ADAS~cog总量表的Cronbach’s琢系数为 0.90,各维度的Cronbach’s琢系数为0.75~0.91，总量 表ICC值为0.98,各维度的ICC值也均在0.90以上 (P < 0.01)。

总量表平均内容效度（S-CVI/AVe)为 0.98,各条目内容效度指数(I-CVI)为0.80耀1.00。

日常 生活功能量表(ADL)评定量表[7]:包括躯体生活自理 量表(共6项)和工具性日常生活能力量表(共8项)。

ADL总量表的Cronbach’s琢系数为0.91，各维度的Cronbach’s琢系数为0.73耀0.90,总量表ICC值为 0.97,各维度的ICC值也均在0.90以上（P < 0.01)。

S-CVI/AVe为 0.97,各条目 I-CVI为 0.82耀1.00。

蒙特利
18 |
尔认知评估量表(MoCA)[8]评分:包括8个认知领域的 11个检查项目，总分30分。

MoCA评分总量表的Cronbach’s琢系数为0.92,各维度的Cronbach’s琢系 数为0.76耀0.90,总量表ICC值为0.97,各维度的IC C 值也均在 0.91 以上(P< 0.01)。

S-CVI/AVe为 0.97, 各条目I-CVI为0.81耀1.00。

神经精神科问卷(NPI)[9]评分:NPI量表对精神症状涉及面较广，常被用于评价 药物对精神症状的疗效。

NPI总量表的Cronbach’s琢系数为0.91，各维度的Cronbach’s琢系数为0.76~ 0.90,总量表ICC值为0.97,各维度的ICC值也均在 0.90 以上(P< 0.01)。

S-CVI/AVe为 0.96,各条目 I- CVI为0.81耀1.00。

简易智能量表(MMSE)m评分:包括 时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算 力、延迟记忆、语言、视空间等7个方面，共30项题 目。

MMSE总量表的Cronbach’s琢系数为0.90,各维 度的Cronbach’s琢系数为0.75~0.90,总量表ICC值 为0.96,各维度的ICC值也均在0.90以上（P <
0.01)。

S-CVI/AVe 为 0.96,各条目 I-CVI 为0.83耀
1.00。

以上量表均于治疗前后由主治医师以上的医生 分别记录。

1.3.2血清A茁前体蛋白（A P P)、茁淀粉样蛋白1-42 (A茁M2)、胱抑素C(C y s C)、同型半胱氨酸（H c y)、白细胞介素-1 (I L-1)、I L-6和I L-10水平测定分 别于治疗前后采集患者晨起空腹静脉血15 mL,4益低速离心并取上清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清APP、Ap,_42水平，试剂盒购于武汉博士德生 物有限公司，APP试剂盒批号:EH0110，Ap,_42试剂盒批号:MB10425。

采用免疫层析法检测两组患者C ys C 水平，高效液相色谱法测定Hcy水平，试剂盒由武汉 明德生物科技股份有限公司提供，C ys C试剂盒批号：CSB-E08384h，Hcy 试剂盒批号：DG10150H。

采用 ELISA方法检测患者血清中IL-1、IL-6和IL-10含量，其中ELISA试剂盒购自美国R&D公司。

IL-1试剂 盒批号:bs-4947P，IL-6试剂盒批号:PR15098,和IL- 10试剂盒批号:MO15147。

以上检测均严格按照说明 书规范进行操作。

1.3.3不良反应观察两组患者治疗过程中不良反应 发生情况，比较其不良反应发生率。

1.4统计学方法
采用S P SS 20.0统计软件对数据进行分析。

计量 资料米用均数±标准差(X±s)表示，比较米用t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用字2或 连续性校正字2检验;应用独立样本贼检验进行条目 间的区分度检测。

信度检验:运用Cronbach’s琢系数 分析内部一致性，ICC值分析重测信度;效度检验:采 用CVI评价其内容效度。

以P< 0.05为差异有统计学 意义。

2结果
2.1两组治疗前后ADAS-cog、A D L、M oC A评分比较
治疗后两组ADAS-cog评分均低于治疗前，ADL、MoCA评分高于治疗前，差异有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01);治疗后，治疗组的ADAS-cog评分 均低于对照组，ADL、MoCA评分高于对照组，差异均 有统计学意义(均P< 0.05)。

见表2。

表2两组治疗前后ADAS-cog、ADL、MoCA评分比较(分，x±s)
组别例数
ADAS-cog评分ADL评分MoCA评分
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组5340.22±6.7134.43±5.03*33.14±4.8343.46±5.10*19.02±2.3523.57±3.03*
治疗组5439.84±6.2329.24±4.88**34.27±5.0155.38±6.71**19.11±2.2226.14±3.10**
t值0.577 4.0220.691 5.4550.302 3.231
P值0.7060.0450.4920.0200.7640.021
注:与本组治疗前比较，*P< 0.05，**P< 0.01。

ADAS-cog:阿尔茨海默病评定量表认知部分;ADL:日常生活功能量表;MoCA:蒙特利尔认知评估量表
2.2两组治疗前后NPI、M M SE评分比较
治疗后两组NPI评分下降、MMSE评分升高，差 异有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01);治疗后，治疗 组NPI评分低于对照组、MMSE评分高于对照组，差 异均有统计学意义(均P< 0.05)。

见表3。

2.3两组治疗前后血清APP、A P,_42水平比较
治疗后两组APP、ApM2水平均低于治疗前，差异 有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01);治疗后，治疗组 的APP、Ap,_«水平均低于对照组，差异均有统计学意 义（均P< 0.05)。

见表4。

142 18
表3两组治疗前后NPI、MMSE评分比较(分，x±s)
组别例数
NPI评分M M SE评分
治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组5327.58±4.3122.14±4.25*14.73±3.0817.36±3.92*治疗组5428.02±4.8717.05±3.16**15.11±3.7321.47±4.47** t值0.5539.7650.268 6.329
P值0.5820.0230.6050.032注:与本组治疗前比较，*P< 0.05，**P< 0.01。

NPI:神经精神科问卷; MMSE:简易智能量表
2.4两组治疗前后血清Cys C、H c y水平比较
治疗后两组Cys C、Hcy水平均低于治疗前，差异
表4两组治疗前后血清APP、AP i-2水平比较(pg/mL，X±s)
组别例数 -
APP A茁1-2
治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组532416.08±402.361987.43±352.51*139.68±33.64115.41±28.67*治疗组542398.25±429.731369.54±314.62**140.15±35.8180.36±19.69** t值0.617 5.1660.48311.325
P值0.4320.0370.6310.013注:与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01。

APP:血清A p前体蛋白;人茁⑷:茁淀粉样蛋白1-42
有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01);治疗后，治疗组
C ys C、Hcy水平均低于对照组，差异均有统计学意义
(均 P< 0.05)。

见表 5。

表5两组治疗前后血清Cys C、Hcy水平比较(x±s)
组别例数
C ys C(m g/L)Hcy(滋m nol/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组53 1.16±0.15 1.11±0.04*16.31±3.9813.08±3.14*治疗组54 1.15±0.180.07±0.01**16.25±4.029.07±2.75** t值0.766 5.1660.134 2.897
P值0.4470.0370.8940.042注:与本组治疗前比较，*P< 0.05，**P< 0.01。

C ys C:胱抑素;Hcy:同型半胱氨酸
2.5两组治疗前后炎症细胞因子水平比较
治疗后两组IL-1、IL-6及IL-10水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P< 0.05或P< 0.01);治疗 后，治疗组IL-1、IL-6及IL-10水平均低于对照组，差异均有统计学意义(均P< 0.05)。

见表6。

2.6两组不良反应发生情况比较
对照组出现头晕1例，头痛1例，恶心1例，总不 良反应率为5.66%;治疗组出现头晕1例、头痛1例，总不良反应率为3.70%;两组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义(字2 = 1.357，P= 0.236)。

3讨论
AD在中医学中属“呆病”“善忘”等范畴。

肾虚血 瘀是本病的病机特点，肾虚为本，血瘀为标，本虚标 实。

恒清域号方由益智仁、黄芪、菟丝子、川芎、熟地 黄、桑寄生、石决明、杜仲、地龙、天麻、钩藤等11味药 物组成。

全方共起着补肾益气、固精生髓的作用。

髓海
表6两组治疗前后炎症细胞因子水平比较(ng/L，X±s)
组别例数
IL-1IL-6IL-10
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组5319.31±3.9616.89±3.14*24.76±4.6217.67±3.84*13.98±3.0212.18±3.87*治疗组5419.28±4.0313.05±3.22**24.41±4.4613.58±3.34**13.71±3.059.26±2.16** t值0.841 3.9140.8860.834 1.267 1.231
P值0.3620.0480.3830.0220.2150.023注:与本组治疗前比较，*P< 0.05，"P< 0.01。

IL:白细胞介素
得以充养，神智得以恢复，从而治疗AD。

现代药理研 究，恒清域号方的组成药物对学习记忆能力、神经细 胞损伤等方面具有改善作用[11-22]。

AD患者大脑内的一个主要病理学特征就是神经 元外淀粉样斑沉积，而淀粉样斑的主要组成成分就是 茁淀粉样蛋白(Ap)[23-25]。

A p由APP通过茁-分泌酶和 酌-分泌酶切割产生[26]。

A p异常堆积形成的老年斑 (SP)是AD的主要病理。

A p K具有很强的聚集能力，神经毒性大，是SP的主要成份。

C ys C与AD有关，是 血管性认知功能障碍的危险因素〜。

高血浆Hcy浓度 可能会引起AD的发生[28]。

炎症反应在AD的发病过 程中发挥重要作用，AD患者脑内A p沉积，A p斑块周 围有炎症细胞表达和胶质细胞激活，后者可介导炎症反 应，诱导A p产生，进一步促进AD发生发展。

IL-1 在炎症反应中是主要的早期致炎细胞因子;IL-6是一种 多功能炎症因子，可以调节免疫应答，作为炎症因子参与炎症反应;IL-10是一种多效性细胞因子，可以在多 种类型细胞中发挥免疫抑制或免疫刺激的作用。

本研究结果显示，治疗前两组ADAS-cog、ADL、NPI、MoCA、M M SE评分，血清 APP、ApM2、C ys C、Hcy、IL-1、IL-6及IL-10水平比较，差异均无统计学意义(均 P> 0.05)。

与治疗前比较，两组治疗后的ADAS-cog、ADL、NPI评分均下降，MoCA、MMSE评分均升高，血 清 APP'ApuCys C、Hcy、IL-1、IL-6 及 IL-10水平均 下降，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。

治疗后，与对照组比较，治疗组的ADAS-cog、ADL、NPI评分均下降，MoCA、MMSE评分均升高，APP、A p1_42、C ys C、Hcy、IL-1、IL-6 及 IL-10 水平均下降，差异均有统计学意义(均P< 0.05)。

对照组的总不良 反应率为5.66%，治疗组的总不良反应率为3.70%，两组 差异无统计学意义(P> 0.05)。

综上所述，恒清域号方联合盐酸多奈哌齐可以显
18 |3
著改善AD患者的认知功能，其可能通过降低AD患
者血清 APP、A茁i_42、Cys C、Hcy、IL-1、IL-6 及 IL-10
水平从而起到治疗AD的作用。

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(收稿日期：2020-05-28) 144 18。