ALT正常或轻度升高的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎肝组织学变化的再关注 兰琳

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临床肝胆病杂志第 ３ １卷第 ４期 ２ ０ １ ５年 ４月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １Ｎ ｏ ． ４ ， Ａ ｐ ｒ ． ２ ０ １ ５
Ａ Ｌ Ｔ ¡¢&M Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ £X}¤X WX)*+,+¥¦;§¨MJ©ª
兰㊀琳，孔㊀银，张岭漪
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㊀㊀在临床上， 根据血清 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性或阴性将慢性乙型肝炎 （ Ｃ Ｈ Ｂ ） 患者分为 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性 Ｃ Ｈ Ｂ和 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阴性 Ｃ Ｈ Ｂ 。当血 Ｌ Ｔ水平 ＞ ２倍正常值上限 （ Ｕ Ｌ Ｎ ） 、 血清 Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ复制 清Ａ 时， 则被认为这类 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性 Ｃ Ｈ Ｂ患者处于其自然病 程的免疫激活状态。目前， 亚太肝病学会（ Ａ Ｐ Ａ Ｓ Ｌ ） 、 欧洲肝病 学会（ Ｅ Ａ Ｓ Ｌ ） 、 美国肝病学会（ Ａ Ａ Ｓ Ｌ Ｄ ） 制订的指南及国内的专 家共识对于免疫激活状态 Ｃ Ｈ Ｂ患者的诊断标准、 治疗时机及 疾病转归有基本一致的认识
（ 兰州大学第二医院 肝病科，兰州 ７ ３ ０ ０ ０ ０ ）
摘要： Ａ Ｌ Ｔ异常是慢性乙型肝炎（ Ｃ Ｈ Ｂ ） 患者免疫激活致肝脏炎症活动程度的反映， 但约一半的 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度异常的 Ｃ Ｈ Ｂ患 者却存在肝组织学隐匿进展的显著变化。Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者其肝组织病理学可能存在显著变化， 且Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和 Ｈ Ｂ患者肝组织病理变化存在差异。关注与探讨 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高 Ｃ Ｈ Ｂ患者的临床管理， 对于把握治疗时机及降低肝 阴性的 Ｃ 硬化风险可能具有重要意义。 关键词： 肝炎， 乙型， 慢性； 肝炎 ｅ 抗原， 乙型； 丙氨酸转氨酶； 组织学 中图分类号： Ｒ ５ １ ２ ． ６ ２ ㊀㊀㊀文献标志码： Ａ ㊀㊀㊀文章编号： １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４－ ０ ５ １ ０－ ０ ４
７ ］ 的患者得不到及时治疗 ［ 。尽管还不十分清楚这类患者肝组
。然而， 由于受所感染病毒、
织病理学进展的发生发展机制， 但并不妨碍对其病理变化的了 解和关注。 １ ㊀Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者肝组织病理学可能存在 显著变化 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高处于免疫耐受期的 Ｃ Ｈ Ｂ患者一直以 来被认为是长期良性病程的认识不容乐观。 Ａ Ｌ Ｔ作为肝组织 炎症的指示性物质， 其水平与肝组织病理变化之间存在良好的
1对于间断的alt轻度升高的chb患者虽然alt低水平升高但也能反映出肝组织内部存在慢性炎症损伤这样持续的慢性损伤在长时间的渐进性进展中也可导致肝脏出现明显炎症及纤维化改2hbv进入机体后主要存在于肝细胞内在某种状况下如机体免疫力低下等hbv所导致的免疫反应可能只是引起肝组织炎症和纤维组织增生并未导致肝细胞溶解坏死肝细胞内的各种酶未入血从而导致血液中的转氨酶并不升高但是肝组织内部病变呈隐匿发展123由于目前医疗水平及经济水平限制大多数人群的体检意识及对疾病的认识水平仍较低故不排除在研究的观察对象中有既往曾处于免疫活动状态且导致肝脏出现明显的炎症及纤维化而后因自身免疫变化病毒变异或其他因素导致目前处于免疫耐受状态或低复制状态使血液中alt水平正常或轻度升高
Ｌ Ａ ＮＬ ｉ ｎ ，Ｋ Ｏ Ｎ ＧＹ ｉ ｎ ，Ｚ Ｈ Ａ Ｎ ＧＬ ｉ ｎ ｇ ｙ ｉ ．（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕＵ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄＨ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｌ ａ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ ７ ３ ０ ０ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
１ ５ ］ 大［ 。由此可见， 尽管 Ａ Ｌ Ｔ水平与肝组织炎症情况有很好的相
例Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者中， 有４ ９ ． ２ ％ 的患者存在 ３ ６ ． ４ ％ 的患者存在典型的纤维化改变。 Ｇ ｂ ｅ ｌ 典型炎症改变，
１ ０ ］ 等［ 对欧洲 ２ ５ ３例 Ｃ Ｈ Ｂ患者的研究发现， 在Ａ Ｌ Ｔ正常的 Ｃ Ｈ Ｂ
兰琳， 等．Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性慢性乙型肝炎肝组织学变化的再关注
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续正常或间断升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者中分别有 １ ４ ％及 ３ ５ ％ 的患者
９ ］ 不能排除进展性肝纤维化的可能。Ｃ ｈ ｅ ｎ 等［ 研究发现， 在２ ２ ８
５ ˑ Ｕ Ｌ Ｎ时即可考虑抗病毒治疗； 但是也有学者并不赞成对 Ａ Ｌ Ｔ 正常值进行下调， 认为 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者中虽然 有一定比例的肝组织进展， 但患者此时免疫应答水平较低， 抗病 毒治疗效果并不理想， 且仍有很大一部分此类患者病理无明显 Ｌ Ｔ进行下调将导致抗病毒药物耐 进展， 无需抗病毒治疗， 对Ａ 药率增 加， 患 者 经 济、 心 理 负 担 加 重， 临床医生决策难度加
［ １ － ３ ］
Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 想。但是近年来国内外有研究发现在 Ａ Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性 Ｃ Ｈ Ｂ患者中确有一部分患者存在明显的肝
４ － ６ ］ 组织炎症及纤维化改变 ［ ， 有些甚至已经悄然进展到肝硬化
的病理状态。研究显示， 若严格按照 Ａ Ｌ Ｔ＞ ２ˑＵ Ｌ Ｎ作为开始 抗病毒治疗的指标， 将会导致 ４ ０ ２ ％ ６ ５ ． ５ ％Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ阳 性 Ｃ Ｈ Ｂ及 １ ３ ． ８ ％ ６ ３ ． ９ ％Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阴性 Ｃ Ｈ Ｂ且伴显著肝纤维化
着Ａ Ｌ Ｔ水平升高， 肝组织病理进展加重， 提示 Ａ Ｌ Ｔ与肝组织病 理学变化之间存在良好的相关性。但是在临床上可以见到一 部分 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者进行肝活组织检查后，
７ ］ 病理却提示已存在明显肝脏炎症及纤维化改变。钟曼华等 ［
通过对 ２ ０ ８例 Ｃ Ｈ Ｂ患者的前瞻性横断面研究发现， 在Ａ Ｌ Ｔ持
Ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｃ ｅｏ ｆ ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｅ ｓ ｉ ｎｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙｆ ｒ ｏ ｍｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈＨ Ｂ ｅ Ａ ｇ （＋ ）ｏ ｒＨ Ｂ ｅ Ａ ｇ （－）ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｂａ ｎ ｄ ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｏ ｒｍｉ ｌ ｄ ｌ ｙｅ ｌ ｅ ｖ ａ ｔ ｅ ｄａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅａ ｍｉ ｎ ｏ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ
患者中， 典型肝纤维化者占 ３ ６ ％， 典型肝脏炎症者占 ２ ７ ％， 肝 硬化者可达 １ ８ ％。美国斯坦福医学中心对 Ｃ Ｈ Ｂ患者中 Ａ Ｌ Ｔ 水平升高 １ ２倍并行肝活组织检查的患者进行了系统回顾及 Ｍ ｅ ｔ ａ 分析后发现 Ａ Ｌ Ｔ轻度升高的患者中， 近一半存在显著肝 纤维化
［ １ １ ］
８ ］ 相关性。Ａ ｌ ａ ｍ等 ［ 对４ ９ ９例 Ｃ Ｈ Ｂ患者的回顾性研究提示， 随
被感染宿主以及外在环境等诸多因素的影响， Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和 阴性 Ｃ Ｈ Ｂ患者的自然病程呈现复杂性和多样性。临床已经注 意到更多的 处 于 免 疫 耐 受 期 及 非 活 动 或 低 （ 非） 复制期的 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性 Ｃ Ｈ Ｂ患者， 其血中 Ａ Ｌ Ｔ水平表现为持续正 常或轻度升高， 理论上此时患者体内无免疫应答或只存在低水 平应答， 肝组织中无病理进展或只存在轻微的病理学异常改 变， 故多数患者此时无需抗病毒治疗或此时抗病毒疗效不理
关性， 但仍不能单纯以 Ａ Ｌ Ｔ水平变化来进行评估， 结合肝组织 病理学检查结果更为重要及准确。 ２ ㊀Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高的 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性 Ｃ Ｈ Ｂ患者肝组 织病理变化存在差异性 目前对于 Ａ Ｌ Ｔ正常或轻度升高 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 阳性和阴性 Ｃ Ｈ Ｂ 患者之间病理变化的差异亦引起了不少学者的关注。 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 在慢性 Ｈ Ｂ Ｖ感 染 中 是 重 要 的 免 疫 耐 受 因 子， Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ阴 性 的 Ｃ Ｈ Ｂ可发生在 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 血清转换抗 －Ｈ Ｂ ｅ 形成之后， 病毒复制
１ ６ ］ 多处于静止状态， 传染性降低， 但部分患者仍有病毒复制 ［ 。 １ ７ ］ 白浪等 ［ 通过对 ２ ０ １例 Ａ Ｌ Ｔ持续正常的 常或轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者中典型的肝组织病理变 化并不少见， 应该如何认识这部分 Ｃ Ｈ Ｂ患者的肝组织病理变 化呢？结合相关研究认为可能涉及到的因素： （ １ ） 对于间断的 Ａ Ｌ Ｔ轻度升高的 Ｃ Ｈ Ｂ患者， 虽然 Ａ Ｌ Ｔ低水平升高， 但也能反 映出肝组织内部存在慢性炎症损伤， 这样持续的慢性损伤在长 时间的渐进性进展中也可导致肝脏出现明显炎症及纤维化改 变。（ ２ ） Ｈ Ｂ Ｖ进入机体后主要存在于肝细胞内， 在某种状况 Ｈ Ｂ Ｖ所导致的免疫反应可能只是引 下， 如机体免疫力低下等， 起肝组织炎症和纤维组织增生， 并未导致肝细胞溶解坏死， 肝 细胞内的各种酶未入血， 从而导致血液中的转氨酶并不升高，
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅａ ｍ ｉ ｎ ｏ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ （ Ａ Ｌ Ｔ ）ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ ｉ ｓ ａ ｎｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅｄ ｅ ｇ ｒ ｅ ｅｏ ｆ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｆ ｌ ａ ｍ ｍ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｄｂ ｙｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｅａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｉ ｎ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ ０ ８ 收稿日期： ２ ０ １ ５－ ０ １－ ０ １ ； 修回日期： ２ ０ １ ５－ ０ １－ １ ３ 。 基金项目： 中华医学会临床医学科研专项资金项目（ １ ４ ０ ４ ０ ３ ６ ０ ５ ７ ３ ） 作者简介： 兰琳（ １ ９ ８ ９－ ） ， 女， 主要从事慢性肝脏疾病研究。 通信作者： 张岭漪， 电子信箱： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｌ ｙ ｍ ｄ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｍ 。