胃泌素与肠癌的关系进展

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019 年第 6 卷第 47 期2019 Vol.6 No.47
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胃泌素与肠癌的关系进展
金祖灵1，王颖1*，魏倩囡2
（1.牡丹江医学院附属红旗医院消化科，黑龙江牡丹江 157011；
2.牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157011）
【摘要】胃泌素是由胃窦部与十二指肠G细胞分泌的多肽类激素。

近来大量研究表明，过量表达的胃泌素与多种肿瘤（包括胃癌、肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌等）的发生发展有关联。

本文主要探讨血清胃泌素在肠癌及癌前疾病中的表达及临床应用价值，为肠癌及癌前疾病早期诊断及治疗提供理论依据。

【关键词】胃泌素；肠癌；癌前病变；应用进展
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.47.192.02
【Abstract】Gastrin is a peptide hormone secreted by the gastric antrum and duodenal G cells.A large number of recent studies have shown that overexpression of gastrin is associated with the occurrence and development of various tumors (including gastric cancer,colon cancer,pancreatic cancer,and small cell lung cancer).This article mainly discusses the expression and clinical value of serum gastrin in colorectal cancer and precancerous diseases,and provides theoretical basis for the early diagnosis and treatment of colorectal cancer and precancerous diseases.
胃泌素（gastrin）是由胃窦部与十二指肠和空肠上段黏膜中G细胞分泌的一种多肽类激素。

1906年英国学者 Edkins发现给猫静脉注射胃窦粘膜提取液可引起胃酸的分泌，推断出提取液中含有能刺激胃酸分泌的物质，将其命名为胃泌素[1]。

1969年Gregory和Traey在猪胃窦黏膜中分离提纯了胃泌素，并人工合成了胃泌素。

研究表示在正常情况下，血清胃泌素通过结合相应受体发挥促进胃酸分泌与胃肠道黏膜增殖的作用[2]；在过量表达及种类失衡情况下，可导致多种肿瘤（胃癌、肠癌、胰腺癌、食管癌、小细胞性肺癌等）的发生发展。

肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化道常见的恶性肿瘤之一，其发病率位于恶性肿瘤的第3位。

近年来国人的饮食结构发生变化，肠癌的发病率明显上升，在20～39岁青年人群中已上升为第3大死亡原因[3]。

目前认为[2]血清胃泌素及其受体在肠癌中表达并在肠癌细胞的增殖、抗凋亡、迁移等方面起着重要的作用。

本文将围绕血清胃泌素在肠癌中的表达及临床应用价值作一综述，为肠癌及癌前病变的早期诊断、治疗及预后评估提供理论依据。

1 胃泌素的结构和生物学功能
胃泌素是一种常见胃肠肽类激素，主要由消化道 G细胞分泌，由肾脏代谢。

人体中有多种亚型的胃泌素，包括胃泌素-14（G-14）、胃泌素-17（G-17）和胃泌素-34（G-34）等，其中以G-17活性最高。

不同亚型的胃泌素N端长短不一，而C端肽端完全相同，其活性取决于C端，但N端长短影响其活性大小。

与其他肽类激素一样，胃泌素在分泌前经历广泛的翻译后修饰，由前激素原加工成激素原，再由激素原加工成具有不同生物学功能的生物活性体[4]，即由胃泌素原到甘氨酸延伸型胃泌素再到酰胺化胃泌素的过程。

人体中95%的活性胃泌素为α-酰胺胃泌素，其中G-17占85%～90%，G-34占5%～10%，其余5%为胃泌素中间体[5]。

α-酰胺胃泌素又被称为经典或成熟胃泌素，胃泌素中间体则包括胃泌素原与甘氨酸延伸型胃泌素[6]。

研究[7]表明各种亚型胃泌素具有不同的生物学功能。

正常情况下胃泌素主要是通过与其受体结合介导一系列信号传导通路以发挥生物学作用。

因胃泌素和胆囊收缩素具有相同羧基末端五肽序列，故胆囊收缩素受体（cholecystokinin receptor，CCKR）也称胃泌素受体。

CCKR包括CCKR-A、CCKR-B和CCKR-C，其中α-酰胺胃泌素主要通过与CCKR-B结合发挥生物学效应[8]。

CCKR-C虽为低亲和力受体，却和α-酰胺胃泌素及胃泌素中间体均可以结合。

贺庆等[4]证实CCKR-C在结肠癌细胞系中检出率显著高于CCKR-B。

在动物实验中，有研究[9]显示胃泌素缺乏型转基因鼠结肠黏膜增生降低，输注α-酰胺胃泌素无效，输注甘氨酸延伸型胃泌素却可以改善结肠黏膜低增生状态，考虑胃泌素中间体主要作用于结直肠，促进结直肠细胞生长。

2 胃泌素与结直肠息肉
结肠息肉可分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉两大类，其中肿瘤性息肉包括腺瘤性息肉、不典型增生性息肉等，非肿瘤性息肉则包括炎性息肉、幼年性息肉及增生性息肉等。

腺瘤性息肉占所有结肠息肉的76.5%，且其癌变率达1.4%～9.4%[10]。

美国消化病学会和消化内镜学会（AGA/ ASGE）消化道肿瘤筛查指南中指出腺瘤性息肉可视为结肠癌的癌前状态。

徐茜等[10]研究中结肠息肉组血清G-17水平及阳性率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），并表示G-17诊断结肠息肉的最佳界值为15.16 pmol/L，诊断敏感性为61.7%、特异性为81．2%，猜想血清G-17可应用于结肠息肉患者的预测筛查中。

但目前国内对于G-17和结直肠息肉关系报道仍较少，其中息肉类型、大小、数量、分化程度与胃泌素水平高低有无关联值得进一步探索，将来有望通过胃泌素水平来判断肠息肉类型及分化程度，提高结肠息肉特别是腺瘤性息肉的检出率，预防结肠癌。

3 胃泌素与肠癌
3.1 胃泌素在肠癌中的表达
正常情况下，胃泌素中间体可促进结直肠黏膜生长，这吸引着人们对其异常分泌情况下与结直肠肿瘤的发生发展进行深入的探究。

如 Ciccotosto等[11]发现结肠肿瘤患者无论幽门螺旋杆菌阳性或阴性，患者体内胃泌素中间体含量比例显著增加，胃泌素原和甘氨酸延伸型胃泌素的检出率分别为100%和44%，α-酰胺胃泌素的检出率为69%；Van Solinge 等[12]发现结直肠癌表达胃泌素原的量显著高于正常结直肠黏膜；Paterson等[13]发现血液中胃泌素浓度升高会增加患结直肠癌的风险；汪斌等[14]运用免疫组织化学Envision方法进行实验，发
作者简介：金祖灵（1993-），女，汉，研究生在读，研究方向：结直肠息肉通讯作者：王颖
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现结肠癌组患者胃泌素阳性表达为80.0%，显著高于癌旁组织的22.9%，并指出其阳性率与肿瘤分化程度有关，提示胃泌素在结肠癌的发生发展过程中起着重要的作用。

3.2 胃泌素与肠癌发生发展的机制
近年来胃泌素在胃肠疾病中的辅助诊断受到重视，其中关于胃泌素在肠癌中表达机制的研究也逐渐深入。

Marshall 等[15]研究表明胃泌素通过P 38-MAPK/AKT 传导通路抑制细胞凋亡，加速结肠癌的发生发展。

Ellrichmann 等[16]研究发现胃泌素可通过结合CCK-B 受体促进人结肠癌细胞系LoVo 中VEGF-A 基因与蛋白的表达进而发挥促瘤作用。

Claudine 等[17]发现胃泌素中间体可经Src 激酶通过p85/p110/PI3K 复合物激活下游效应因子AKT ，或经JAK2/PI3K/AKT 通路激活翻译过程中相关成分（如P 70S6K 、启动子eIF4E ）调控蛋白质合成，来促进结直肠癌细胞增殖，抑制其凋亡，并降低黏附力产生迁移。

Claudine 等[17]还发现甘氨酸延伸型胃泌素还可通过JNK1信号通路来促进细胞增殖。

也有研究[18]认为α-酰胺胃泌素可经Gαβγ激活JAK2-STA T3信号通路，同时JAK2 激酶还可通过p85/p110复合物降低E-钙黏蛋白与p120连环蛋白、β-连环蛋白之间的稳定性，导致其从细胞膜上脱落，降低细胞粘附力从而增加肿瘤细胞迁移力。

贺庆等[6]实验发现结肠癌细胞和转染CCK-B 受体的结肠细胞系RIE-1中胃泌素可激活ERK1/2、PIK3与ERK5通路，继而增强环氧化酶-2（COX-2）的基因表达，而COX-2参与细胞的过度增殖、侵袭。

还有孙明军等[19]研究指出在结肠癌细胞株CloneA 细胞中胃泌素在一定量时能促进IP3（胃泌素10-9~10-5mol/L ）和cAMP （胃泌素10-8~10-5mol/L ）增加且有量效关系，其中在胃泌素10-6mol/L 和10-5mol/L 分别促IP3和cAMP 增加效果最明显，5min 达最高峰。

肌醇磷脂酶系统和腺苷环化酶系统里IP3和cAMP 参与肿瘤细胞增殖、分化、死亡的传导过程，即胃泌素对CloneA 细胞有促增殖作用，从而促进肠癌的发生发展。

3.3 胃泌素在肠癌治疗及预防中的运用
胃泌素的作用机制涉及的通路纷繁复杂，针对性治疗方案的研究虽还有待深入，但目前已有相关报道。

如Smith 等[20]报道胃泌素受体拮抗剂丙谷胺能明显抑制胃泌素对体外培养的HT29细胞和植入裸鼠中CX1，X56细胞的促增殖作用。

孙明军等[19]研究指出胃泌素受体拮抗剂丙谷胺能明显抑制胃泌素对低分化结肠癌细胞株CloneA 细胞的促生长作用，且抑制作用与丙谷胺的浓度呈剂量依赖关系。

还有研究[21]表明COX-2是胃泌素的下游目标，特异性COX-2抑制剂能逆转胃泌素的促生长作用。

因此丙谷胺抑制剂和选择性COX-2抑制剂虽不能治愈肠癌，却能降低由高胃泌素血症诱导的结直肠癌的生长。

4 小 结
发现胃泌素至今，人们对该分子的表达、促瘤机制及临床应用等方面的认识逐渐加深。

但因促肿瘤作用中涉及到的信号通路纷繁复杂，各种研究结果不能统一，想开辟内分泌方法治疗恶性肿瘤的新途径有一定的难度。

而且，虽众多研究表明肠癌中胃泌素及其受体高表达，胃泌素可用于诊断，但其诊断最佳值至今未能统一，仍有待进一步研究。

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本文编辑：吴 卫。