氟尿嘧啶血药浓度监测差异化分析

氟尿嘧啶血药浓度监测差异化分析
摘要】目的：探讨影响氟尿嘧啶血药浓度结果的影响因素。

方法：采用高效液
相色谱法对我院60例患者血浆中氟尿嘧啶的血药浓度进行测定并结合患者的临
床情况进行用药分析。

结果：氟尿嘧啶血药浓度值受患者自身情况、合并用药，
肝功能是否异常，患者遗传基因、是否正确给药、样本处理与保存等多种因素的
影响。

结论：对氟尿嘧啶进行血药浓度能够提高大肠癌的化疗效果同时降低不良
反应，但其检测值个体差异大且受多种因素的影响，故临床工作中应全方面评估
尽量做到个体化给药。

【关键词】氟尿嘧啶；大肠癌；血药浓度
【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）14-0250-02
5-FU是常用的抗癌药物，可显著降低患者的病死率。

大量临床研究结果显示，不同患者间5-FU的疗效和毒性存在较大的个体差异。

不同患者进行氟尿嘧啶血药浓度监测可产生100
倍左右的血药浓度差距。

若患者5-FU血药浓度值超出范围，其发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度腹泻、肠道黏膜炎等不良反应的发生率明显升高。

这些都揭示出5-FU的血药浓度与疗效、毒性密切相关。

1.一般资料
我院60例经病理确诊的大肠癌患者，采取FOLFOX方案化疗，且每位患者的化疗周期均≥4周期。

血样采取定于每周期化疗第2天早上6点统一采血，然后由科室护士专人负责送到
药学部，采用高效液相色谱法（HPLC）对5-FU血药浓度进行检测，取各周期的血药浓度均值，根据5-FU血药浓度预测可信区间分为A组（≤20mg/L）、B组（20～40mg/L）和C组
（＞40mg/L），比较三组患者的化疗疗效以及不良反应发生情况。

2.方法
2.1 仪器与试剂
高效液相色谱仪（Waters e2695）
2.2 色谱条件
色谱柱：Waters-C18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液（5：95），等度洗脱8min，检测波长265nm，柱温25摄氏度，流速为1 mL/min，进样量
体积为10μL。

2.3 对照品溶液制备
精密称取5-氟尿嘧啶（5FU）及5-溴尿嘧啶（5Br）对照品适量，以50%甲醇水定容于
10mL容量瓶中，得1mg/mL 5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶储备液。

从储备液中取适量5-氟尿嘧啶
和5-溴尿嘧啶，用50%甲醇水定容于10mL 容量瓶中，得20μg/mL的5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧
啶的对照品溶液，置4℃冰箱保存。

取5-氟尿嘧啶对照品溶液适量，分别配置成1、2、4、8、12、16、20μg/mL的5-氟尿嘧啶工作液，同时在工作液中加入100 μL 5-溴尿嘧啶的对照品溶液。

2.4 标准曲线绘制
用5-氟尿嘧啶样品峰面积与5-溴尿嘧啶内标峰面积比（R）对样品浓度（c）作线性回归，计算回归方程。

2.5 血浆样品处理
取1mL血样于4℃，3500转，离心10分钟，取100μL上清液，加入100μL 5-溴尿嘧啶
的对照品溶液，再加入3 mL甲醇，涡旋1分钟，置于离心机以4℃，10000转，离心10分钟，取上清液，50℃氮气吹干，1mL甲醇复溶，重复吹干三次后，用1mL 50%甲醇溶解，过0.22μm微孔滤膜，即得血浆样品，置4℃冰箱保存。

2.6 实验结果
对照品色谱图
2.7 对照品测定数据
2.8 对照品标准曲线
3.结果
3.1 5-FU与疗效相关性分析
见表1。

表1 三组化疗疗效比较（x±s，%）
3.2 三组化疗后不良反应比较
C 组的骨髓抑制、黏膜炎等不良反应总发生率73.33%（11/15）高于A、B组的17.65%
（3/17）、25.00%（7/28），差异具有统计学意义（P＜0.05）；但B、C 组在手足综合征发
生率及胃肠反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4.影响氟尿嘧啶血药浓度监测结果分析
纳入60例结直肠癌患者。

5-FU高浓度组（AUC＞40ug/ml）的客观缓解率、疾病控制率
低于低、中浓度组（AUC ≤20ug/ml和20～40ug/ml），且高浓度组患者疾病进展率是显著高
于低浓度和中浓度组的患者，中浓度组患者客观缓解率、疾病控制率高于低浓度组，且疾病
进展率低于低浓度组，差异具有统计学意义（P＜0.001），表明中浓度组患者AUC在20～40 ug/ml范围其能得到较好的控制，降低患者疾病进展的几率；同时随着AUC增加，其骨髓抑
制的发生率升高，高、中浓度组患者骨髓抑制反应发生率高。

按骨髓抑制程度分级，Ⅰ～Ⅱ
级和Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制反应程度在各组之间差异无显著性（P＞0.05），但骨髓抑制的发生率
是随着AUC的增加而呈增高趋势的；5-FU高浓度组（AUC＞40ug/ml）的患者Ⅲ级以上恶心
呕吐反应的发生率是显著高于低、中浓度组（AUC≤20ug/ml和20～40ug/ml），差异具有统
计学意义（P=0.006）；腹泻、脱发以及手足综合征等不良反应随着AUC的增加，其发生率
呈增高趋势，但病例数少，未能做统计学分析。

表明5-FU稳态血药浓度与毒性反应（骨髓抑制、恶心呕吐反应）是呈正相关的。

由以上结果可知，中浓度组患者治疗疗效效果高于低浓
度组和高浓度组，而中浓度组患者毒性反应发生率和Ⅲ级以上毒性反应发生率低于高浓度患者。

本试验结果显示，约82%的患者AUC高于目标值，仅约15%的患者能达到目标范围，部
分患者高于警戒值，并且个体间存在较大的药代动力学差异。

结合临床研究推测我院5-FU检测值偏高可能有以下原因：（1）患者自身情况；（2）
是否正确给药：患者使用静脉泵化疗时，泵入时间长达48小时，部分患者私自调整输液泵
速度加快5-FU的输入速度从而使血液中药物浓度升高；（3）化疗中存在合并用药：结直肠
癌患者在治疗时，合并使用多种辅助药物，其中可能存在药物的抑制和相互作用，如肿瘤科常用药西咪替丁、多潘立酮、氟喹诺酮类等；（4）基因的多态性；（5）样本处理与保存。

5.结论
结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，NCCN指南和中国结直肠癌诊疗规范推荐5-FU作为晚期结直肠癌患者的基础治疗。

5-FU本身无抗癌活性，由其活性代谢产物发挥抗癌作用。

5-FU半衰期短，其体内过程符合非线性药代动力学消除模式，以持续静脉滴注方式给药，监测其稳态血药浓度，计算出AUC。

6.展望
目前国内对DPYD、MTHFR和UMPS基因多态性与5-FU血药浓度及临床毒性反应之间关系研究较少，且多集中探讨某一代谢酶基因多态性与5-FU毒性反应之间的相关性，局限性较大，同时且不同研究间的结论往往相悖。

药物体内过程是多个基因的多重影响下的结果。

因此多基因的多态性及5-FU血药浓度对疗效与毒性反应之间的研究是未来5-FU研究的发展趋势。

【参考文献】
[1]钟碧柳,李惠香,刁京彤.氟尿嘧啶在大肠癌化疗中的应用及其护理[J].医药产业资
讯,2006,3(15):21-22.
[2]闵长国,江小云,刘宾华,等.氟尿嘧啶缓释剂在进展期直肠癌术中应用的临床观察[J].实用癌症杂志,2010,25(3):312-312.
[3]顾建春,郑磊贞,陈强.口服氟尿嘧啶类药物治疗大肠癌进展[J].国际肿瘤学杂
志,2006(4):297-299.
[4]汪冰,颜登国.大肠癌细胞对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性[J].贵阳医学院学
报,2012,37(001):48-51.
[5]马韬,朱正纲,叶正宝,等.氟尿嘧啶对胃肠道肿瘤细胞DPD和TP表达的影响[J].中国癌症杂志,2006,016(002):97-101.
[6]赵明.氟尿嘧啶化放疗的现状与未来[J].药品评价,2006,3(4):252-263.。