艾滋病抗病毒药物的副作用及其处理
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耐药的发生
• 混合感染应用含有3TC的方案时,HBV出现耐药的
平均治疗期17个月,在治疗两年时,50%的患者 出现耐药,其耐药位点主要是M550V,M550I,而且 耐药发生后HBV变异株的复制水平缓慢增加,有 时可以达到治疗前的水平。但是在不包含3TC的 方案里,尽管也使用其他的核苷类药物,但是没 有发现对HBV的耐药情况。 一旦发生耐药主要表现为HBVDNA的水平升高和 中等程度的转氨酶升高
•
•
过敏反应
• 所有非核苷类逆转录酶抑制剂,及核苷类
似物,阿巴卡韦和蛋白酶抑制剂,安泼那 韦、阿扎那韦、替拉那韦和darunavir都可 发生 • 不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIs
Steven-Johnson 综合征
Steven-Johnson 综合 征发生在对复方新 诺明过敏的病人身 上。 这种病通常比多型 红斑严重。
抗病毒药物的副作用及其处理
北京地坛医院 赵红心 Zhao_hongxin66@
主要内容
• 近期的副作用 • 脂肪营养不良综合征 • 核苷类似物的线粒体毒性
副作用监测指标—实验室指标
• 血常规 • 肝功能 • 肾功能 • 血淀粉酶 • 血脂 • 血糖 • 血乳酸水平
副作用监测指标—临床指标
脂肪营养不良综合征
• 代谢并发症和脂肪重新分布 • 代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危险 • 最显著的临床体征为面部(眶周和颞部)、四肢、
•
臀部的皮下脂肪消失 研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加,随后 数年进行性减少 ,伴随外周脂肪消失有内脏脂肪 积聚 ,内脏肥胖是脂肪异常重新分布的特有现象
•
耐药的处理
• 目前能够用于治疗耐3TC的抗HBV的有阿的福韦
(ADV),恩替卡韦(ETC),TDF。TDF不论是对 HBV的野毒株,还是耐药株均有很强的活性,而 且该药物已经批准用于治疗HIV,在小规模的 HIV/HBV混合感染研究中,已经显示出了对HIV和 HBV的活性
使用NVP注意事项:
• 基线CD4+T淋巴细胞≥400/mm3的男性,基
24
200 211
48
184 194
72
96
177 179
120
175 170
144
170 162
周
183 182
Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.
903研究
144周后 空腹高密度脂(HDL)和低密度 脂(LDL)胆固醇的均值变化(95% CI)
相对极基线的平均变化 (mg/dL)
•
肾脏问题
• 替诺福韦 :血清肌酐上升,近端肾小管酸
中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷血症、血 尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。 发生在治疗数月后,通常停药后肾功异常 可恢复 • 茚地那韦:肾结石 • 阿扎那韦;肾结石
TDF的肾毒性发生和表现
• 动物实验显示肾毒性与剂量相关。严重的肾毒性发生极少,
• 消化道症状 • 神经系统症状:周围的和中枢的 • 皮疹 • 骨所有抗病毒药物—核苷类药物、非核苷类药 •
• •
物物、特别是蛋白酶抑制剂,最为普遍,尤其在 治疗早期 腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧 心、腹痛、腹胀、便秘 影响日常的生活外,还造成脱水、营养不良、随 后体重下降,以及血药浓度降低,出现耐药毒株 的危险 。 通常在治疗4到6周后缓解
处理原则
• 如有可能,对有肾功能不全,特别是低体重患者,应尽量
避免使用替诺福韦,或调整用药间隔。医药公司推荐肌酐 清除率在30-49ml/min的患者48小时用药一次,在10 -29ml/min之间的患者一周用药两次。并推荐对这些患 者进行治疗药物监测。 开始替诺福韦治疗前须检测肌酐清除率。尿β2微球蛋白 也许是替诺福韦导致肾小管损伤的一个更敏感指标 (Gatanaga 2006)。应每隔一周检查肾功能,包括肌酐、 尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸盐。 有基础肾功能不全的患者不建议应用替诺福韦。同样建议 不要合并应用或近期使用肾毒性药物,如氨基糖甙类、两 性霉素B、膦甲酸、更昔洛韦、喷他眯、万古霉素、西多 福韦或白介素-2。通常停药后肾功异常可恢复
通常在治疗通常在治疗44到到66周后缓解周后缓解对症药物应用恶心持续两个对症药物应用恶心持续两个月以上应该考虑更换治疗方案月以上应该考虑更换治疗方案燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而廉价而廉价钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻nnrtisnnrtis经常在治疗的前经常在治疗的前1212周内导致超敏反周内导致超敏反核苷类似物导致肝脂肪变性核苷类似物导致肝脂肪变性通常出现在通常出现在治疗治疗66个月以上个月以上pipi类药物在治疗过程的任何阶段都可发生肝类药物在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性毒性伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险肝毒性分级肝毒性分级11级轻33级级重度重度44级级潜在潜在生命威生命威altalt或或astast正常值正常值上限的倍数上限的倍数1125252525555510101010tbiltbil正常值上限的正常值上限的倍数倍数11151515152525252555肝毒性肝毒性11级或查找肝功能损害原因如查找肝功能损害原因如havhavhbvhbvhcvhcvhevhev中医草药是否服用阿扎那韦中医草药是否服用阿扎那韦atvatv以及其他药物相互作用等继续抗以及其他药物相互作用等继续抗病毒治疗保肝治疗临床观察病毒治疗保肝治疗临床观察肝毒性肝毒性33级查找肝功能损害原因如查找肝功能损害原因如havhavhbvhbvhcvhcvhevhev中医草药是否服用阿扎那韦中医草药是否服用阿扎那韦atvatv以及其他药物相互作用可以考虑以及其他药物相互作用可以考虑停用抗病毒药物保肝治疗停用抗病毒药物保肝治疗肝毒性肝毒性44级级停用抗病毒药物并转诊到指定医院进行处理停用抗病毒药物并转诊到指定医院进行处理抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因一是一是hbvhbv的清除的清除3tc3tc抗病毒治疗的成功反应肝抗病毒治疗的成功反应肝脏损伤得到改善
中枢神经系统紊乱
• 头晕、失眠、梦魇;甚至可出现情绪波动、抑郁、 • •
•
人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向 ,患者诉 持续回忆梦境及晨起后不振 治疗开始最初几天或几周出现 如果持续超过两到四周,EFV剂量调整晚上 400mg,早上200mg,这样50%患者的中枢神经 系统不适反应减少 ,如分次服药后甚至超过六周 仍有症状,应换掉依菲韦仑 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应,氟哌啶 醇可用于恐慌发作和梦魇,以上两种药物都禁用 于重症患者 。
线CD4 +T淋巴细胞计数≥250/mm3的女性, NVP会增加肝毒性的危险,并通常出现在开始 治疗后的16周以内,因此对上述两类患者应避 免使用;女性患者,如果即将使用NVP,建议 推迟到CD4+T淋巴细胞下降至<250/mm3再 开始治疗。 对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避 免同时使用NVP。 对过去6个月使用过单剂量NVP进行母婴阻断的 妇女,开始新的抗病毒治疗时应避免使用NVP。
•
出血事件增加
• 伴有血友病A或B的HIV患者应用蛋白酶抑制
剂治疗后数周,其关节内和软组织自发出 血情况增加
骨量减少/骨质疏松
• 骨密度降低 ,介于-1到-2.5标准差(SD)
值示骨量减少,-2.5SD以上者为骨质疏松 • 骨量减少和骨质疏松常常没有症状。骨质 疏松主要发生于椎骨,手臂和髋部次之。
肝毒性3级 查找肝功能损害原因(如HAV、HBV、HCV、 HEV、中医、草药,是否服用阿扎那韦 (ATV)以及其他药物相互作用),可以考虑 停用抗病毒药物,保肝治疗 停用抗病毒药物,并转诊到指定医院进行处理
肝毒性4级
抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因
• 一是HBV的清除,3TC抗病毒治疗的成功反应,肝
空腹甘油三酯的均值变化(95% CI)
160
相对基准线的变化 (mg/dL)
140
120 100 80 60 40 20 0 -20
TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV 90
周 48, 96, 144, p < 0.001 103
134
8
5
1
0
TDF + 3TC + EFV: 234 d4T + 3TC + EFV: 250
骨髓抑制的处理
• 在前3个月要密切监测病人血象的变化,对于出现
严重贫血(血红蛋白〈75g/L,或比基础值减少 25%以上)、粒细胞细胞减少(粒细胞细胞计数 〈0.75×109/L,或比基础值减少50%以上)的病 人,要考虑停药。待血象恢复可考虑重复使用, 如若在出现血象变化则需永久停药。 情况严重的病例,要给病人输血、注射促红素、 补充叶酸铁剂、注射集落细胞刺激因子。
脂肪萎缩
Lipodystrophie
Lipoatrophy
10
脂肪堆积
脂肪营养不良综合征
• 横断面研究,脂肪营养不良综合征的患病
率估计在30%至50%之间 • 常见于联用核苷类似物和蛋白酶抑制剂治 疗的患者,核苷类似物中与脂肪萎缩关系 最为密切的是齐多夫定和司他夫定
脂肪营养不良综合征
• 代谢的变化包括外周和肝脏的胰岛素抵抗,
•
TDF的肾毒性发生和表现
• 一些病例报告提示,替诺福韦与洛匹那韦/利托那韦、阿
扎那韦和利托那韦联用是发生肾功不全更高的危险因素, 蛋白酶抑制剂影响肾脏对阴离子的转运,导致替诺福韦在 近端小管细胞内蓄积。但是三项对接受洛匹那韦/利托那 韦、阿扎那韦或利托那韦患者的研究中,都没有发现替诺 福韦相关肾功能不全发生增多(Gallant 2005, Antoniou 2005, Crane 2007)。
抗病毒治疗后出现肝功能异常
肝毒性分级 1级(轻 2级(中 3级 4级 度) 度) (重度)(潜在 生命威 胁) 1~2.5 2.5~5 5~10 >10
ALT或AST(正常值 上限的倍数)
TBIL(正常值上限的 1~1.5 倍数)
1.5~2.5 2.5~5
>5
抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则
肝毒性1级或 查找肝功能损害原因(如HAV、HBV、HCV、 2级 HEV、中医、草药,是否服用阿扎那韦 (ATV)以及其他药物相互作用)等,继续抗 病毒治疗,保肝治疗,临床观察
ABC超敏反应(5%) 皮疹 发热 恶心,呕吐,腹泻或腹痛 呼吸困难,咽痛或咳嗽 严重疲劳感或全身不适感
ABC注意事项
对阿巴卡韦的高敏反应是一个多脏器 反应。症状可出现于治疗的任何时候,但 通常发生在使用阿巴卡韦治疗的早期。 (出现高敏反应的平均时限为治理的第11 天,93%的高敏反应出现于开始治疗的前6 个周内)。如继续治疗症状将会恶化,甚 至可能致命。
• • •
脏损伤得到改善; 二是在治疗过程中HBV复制活跃,出现耐药,肝 脏疾病进展; 三是药物的肝脏毒性,可以加速肝脏的疾病进展; 四是其他原因如合并其他肝炎病毒、代谢失调、 乳酸酸中毒等。往往在治疗过程中首先想到的是 药物的肝脏毒性,如果没有一个正确的判断而盲 目的换药会给将来治疗药物的选择带来极大的麻 烦。
•
在一项研究中显示,2.2%患者逐渐出现血清肌酐上升 。 急性肾衰竭、Fanconi’s综合征伴近端肾小管病、肾源性 尿崩症以及罕见的低血磷性软骨病都有报道。近端肾小管 损害表现为近端肾小管酸中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷 血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。肾毒 性发生在治疗数月后,极少出现在治疗开始时。 危险因素包括替诺福韦剂量较大、原有肾损害、低体重、 高龄、同时使用肾毒性药物如安泼那韦和去羟肌苷。此外, 以前广泛应用核苷类逆转录酶抑制剂似乎是另一个危险因 素。
胃肠道副反应应对
• 与餐同服 、对症药物应用、恶心持续两个
月以上,应该考虑更换治疗方案 • 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效 而廉价 • 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻
肝毒性
• NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反
应 • 核苷类似物导致肝脂肪变性 ,通常出现在 治疗6个月以上 • PI类药物在治疗过程的任何阶段都可发生肝 毒性—伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险
糖耐量受损,2型糖尿病,高甘油三酯血症, 高胆固醇血症,游离脂肪酸(FFA)升高, 以及高密度脂蛋白降低 • 胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率为 20-50%
脂肪营养不良综合征
• 高脂血症 :甘油三酯,极低密度脂蛋白
(VLDL),低密度脂蛋白(LDL),蛋白酶 抑制剂 、依非韦仑 、司他夫定
903研究
其他表现
• 淋巴结肿大 • Laboratory abnormalities associated with hypersensitivity
to abacavir in some patients include elevated liver function tests, elevated creatine phosphokinase, elevated creatinine, and lymphopenia. the use of abacavir within the previous 6 months was correlated with an increased risk of myocardial infarction (MI).
血液系统改变
• HIV感染本身可导致血细胞减少 • 抗病毒药物(特别是齐多夫定)引起骨髓
抑制,一般出现在治疗的前三个月 • 白细胞减少也可发生于应用茚地那韦、阿 巴卡韦或替诺福韦患者。
AZT使用注意事项
• AZT仅用于血红蛋白(Hb)高于90g/L
的患者;对贫血患者(Hb≤90g/L), 或者基线时中性粒细胞低于 0.75×109/L时,可以选择d4T代替,待 上述情况好转后,应尽快换成AZT。
•
•
多发性外周神经病
• 远端对称分布的感觉运动障碍 ,治疗数月
后逐渐出现 • 其他危险因素有:维生素B12缺乏、酗酒、 糖尿病、营养不良,或者应用其他神经毒 性药物
对于严重的3-4级的外周神经炎要停用引起神 经炎的药物,并给予大量的维生素(B12) 或神经生长激素,有条件的可请神经科医 生会诊,协助诊治。