LC_MS_MS同时测定人血浆中阿莫西林_氨溴索浓度及其药动学研究

作者简介：陈苏宁，女，药师 研究方向：临床药学 *作者简介：文爱东，男，硕士生导师，主任药师 研究方向：临床药学 Tel ：（029）84773636 E-mail: **************.cn 型比OATP1B1*1b/*1b 基因型的AUC 和ρmax 高2~3倍。

本试验第7号受试者可能是OATP1B1*15/*15基因型，需进一步实验证实。

3.4 本试验测定匹伐他汀血药浓度的HPLC- MS/MS 方法国内外未见报道，其准确性好，精密度高，可用于体内药物分析。

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（收稿日期：2008-08-20）
LC-MS/MS 同时测定人血浆中阿莫西林-氨溴索浓度及其药动学研究
陈苏宁1，文爱东1*，丁莉坤1，贾艳艳1，王志睿1，杭太俊2 (1.第四军医大学第一附属医院药剂科，西安 710032；2.中国
药科大学药学院药物分析教研室，南京 210009)
摘要：目的 建立LC-MS/MS 同时测定人血浆中阿莫西林/氨溴索浓度。

方法 以Lichrospher C 18 (4.6 mm ×150 mm ，5 µm)为色谱柱，流动相为甲醇溶液（含0.2%甲酸）和水溶液（含0.2%甲酸），采用梯度洗脱进行分析，流速为1.0 mL·min -1，柱温为30 ℃。

血浆样品经甲醇沉淀后进样，采用多反应监测（MRM ）方式对样品进行测定。

结果 血浆中阿莫西林线性范围为5～20 000 μg·L -1，氨溴索线性范围为1～200 μg·L -1；批间和批内精密度RSD 均小于9%；方法的准确度为（100±7）%；最低定量限浓度(LLOQ)阿莫西林为5 μg·L -1，氨溴索为1 μg·L -1。

结论 本试验建立了同时测定阿莫西林和氨溴索浓度的方法，该方法灵敏、准确、简便、快速，适用于阿莫西林/氨溴索人体药动学研究。

关键词：阿莫西林；氨溴索；克伦特罗；药动学；高效液相色谱-质谱联用
中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2009)14-1092-05
Simultaneous Determination of Amoxicillin/Ambroxol in Human Plasma by LC-MS/MS and Pharmacokinetic Study
CHEN Su-ning 1, WEN Ai-dong 1*, DING Li-kun 1, JIA Yan-yan 1, WANG Zhi-rui 1, HANG Tai-jun 2 (1. Department of
Pharmacy, Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China; 2. Department of Pharmaceutical Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China )
ABSTRACT ：OBJECTIVE To develop a LC-MS/MS method for simultaneous determination of amoxicillin and ambroxol in human plasma. METHODS The Lichrospher C 18 column (4.6 mm ×150 mm, 5 μm) was used. The mobile phase consisted of methanol (containing 0.2% formic acid) and 0.2% formic acid water using the gradient program pumped at a flow rate of 1.0 mL·min -1 at 30 ℃. Plasma samples were loaded after methanol precipitation and analyzed with MRM method. RESULTS Calibration curves were linear in the concentration range of 5–20 000 μg·L -1 for amoxicillin and 1–200 μg·L -1 for ambroxol. Both of the intra- and inter- run precisions were less than 9% and the accuracy was (100±7)%. The LLOQs of amoxicillin and ambroxol were determined as 5.0 and 1.0 μg·L -1, respectively. CONCLUSION The established method was sensitive, accurate, simple and rapid for simultaneous determination of the concentrations of amoxicillin and ambroxol, which was applicable to the clinical monitoring and pharmacokinetic studies.
KEY WORDS：amoxicillin; ambroxol; clenbuterol; pharmacokinetics; LC-MS/MS
阿莫西林(amoxicillin)是一种广谱半合成β-内酰胺类抗菌药物，在临床被广泛的应用于治疗急慢性呼吸道感染，也用于中耳炎、咽炎肺炎和扁桃体炎[1-2]。

氨溴索(ambroxol)是一种黏液溶解剂，可减少炎性介质的释放，缓解慢性支气管炎的加剧，减少炎症反应的危害，对呼吸系统有保护作用。

临床研究发现，氨溴索在与抗菌药物联用时有一定的协同作用[3-6]，对病症的控制可以起到积极的作用。

目前氨溴索与阿莫西林的复合制剂已经上市，但是同时测定2种药物血浆浓度的方法尚未见发表。

本试验建立了以克伦特罗为内标，同时测定人血浆中阿莫西林-氨溴索浓度的LC-MS/MS，并对阿莫氨溴片的人体药动学进行了研究，为临床制订合理的给药方案提供参考依据。

1材料与方法
1.1仪器与试剂
Waters quattro micro LC-MS/MS三重四级杆串联质谱仪（美国Waters公司）；漩涡混合器（原上海医科大学仪器厂）；高速离心机（上海安亭仪器公司）；美国Milli Q纯水仪（Millipore，USA）。

阿莫氨溴片（规格：阿莫西林500 mg+盐酸氨溴索30 mg，四川长威制药有限公司，批号：20061001）；益萨林片（规格：阿莫西林250 mg，哈药集团制药总厂，批号：A06071236）；平坦片（规格：盐酸氨溴索30 mg，北京太洋药业有限公司，批号：060802）；克伦特罗标准品（内标物，四川长威制药有限公司，含量＞99.5%），阿莫西林、氨溴索标准品（四川长威制药有限公司，含量均＞99.7%）。

甲醇（色谱纯），纯净水（自制二次重蒸馏水）。

1.2 对照品和内标溶液的配制
精密称取阿莫西林、氨溴索、克伦特罗各10 mg，以甲醇为溶剂溶解，配制成质量浓度为1 g·L-1的标准溶液，后依次稀释各标准溶液，配制成含阿莫西林质量浓度分别为 80 000，40 000，32 000，20 000，8 000，4 000，2 000，800，400，200，80，40，20 μg·L-1的系列标准贮备液；以及氨溴索质量浓度分别为800，400，320，200，80，40，20，8，4 μg·L-1的系列标准贮备液。

克伦特罗质量浓度为800 μg·L-1溶液。

1.3 色谱和质谱条件
色谱条件：使用Lichrospher C18 (4.6 mm×150 mm，5 µm)色谱柱，以甲醇溶液（含0.2%甲酸）和水溶液（含0.2%甲酸）为流动相梯度洗脱（梯度洗脱程序见表1），流速1.0 mL·min-1，柱温：30 ℃。

质谱条件：采用正离子电喷雾化（ESI）方式；多反应离子监测（MRM），喷雾电压3.0 kV。

阿莫西林用锥孔电压17 V，碰撞气氩气压力 2.2×10-4 kPa，CID碰撞能量8 eV，雾化气流速550 L·h-1，气帘流速50 L·h-1，选择性反应检测离子m/z 365.9→348.9。

氨溴索用锥孔电压23 V，碰撞气氩气压力2.2×10-4 kPa，CID碰撞能量16 eV，雾化气流速550 L·h-1，气帘流速50 L·h-1，选择性反应检测离子m/z 378.9→m/z 263.6。

内标克伦特罗用锥孔电压20 V，碰撞气氩气压力2.2×10-4 kPa，CID碰撞能量15 eV，雾化气流速550 L·h-1，气帘流速50 L·h-1，选择性反应检测离子m/z 277.0→m/z 203.0。

1.4 血浆样品处理方法
精密吸取含药血浆0.4 mL，置2 mL的塑料离心管中，加入内标溶液50 µL（800 μg·L-1），涡旋混合后加入甲醇1.2 mL，涡旋混匀1 min，于16 000 r·min-1离心10 min，取上清液进行LC-MS/MS分析。

1.5人体药动学受试对象
12名健康受试者，男女各半，年龄28~37（33.17±3.07）岁，身高159~177（167.75 ± 4.63）cm，体重50~66（59.83 ± 4.57）kg。

受试者均经过体检为健康者，血尿常规、肝、肾功能及心电图均正常；无药物过敏史；无烟酒嗜好；试验前2周内未服用其他任何药物。

受试者自愿受试且签署知情同意书，并经过医学伦理委员会批准。

1.6试验设计
采用4制剂4周期随机交叉试验设计，将12名受试者随机分为甲、乙、丙、丁4组，每组3人，第1周期甲组服用受试制剂R（阿莫氨溴片,1片），乙组服用对照制剂A（阿莫西林片,2片），丙组服用对照制剂B（盐酸氨溴索片,1片），丁组服用对照制剂C（阿莫西林片，2片＋盐酸氨溴索片,1片）；第2周期甲组服用受试制剂A，乙组服用对照制剂B，丙组服用对照制剂C，丁组服用对照制剂R；第3周期甲组服用受试制剂B，乙组服用对照制剂C，丙组服用对照制剂R，丁组服用对照制剂A；第4周期甲组服用受试制剂C，乙组服用对照制剂R，丙组服用对照制剂A，丁组服用对照制剂B。

4次给药的清洗期均为1周。

健康受试者于早上8：00 取血后
空腹服药，用200 mL 的温开水送服，服药后 2 h 内不饮水，4 h 后进食。

于服药后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0 h 时采血4 mL 于肝素试管中，于4 ℃离心10 min （3 500 r·min -1），分离出血浆，-80 ℃保存待测。

2 结 果 2.1 特异性试验
阿莫西林、氨溴索、内标克伦特罗保留时间分别为3.75，4.10，3.95 min ，见图1。

2.2 标准曲线和最低定量限的测定
于0.4 mL 空白血浆中分别加入系列浓度的阿莫西林标准溶液和氨溴索标准溶液各100 µL ，配制成阿莫西林质量浓度分别为5，10，20，50，100，200，500，1 000，2 000，5 000，8 000，10 000和20 000 μg·L -1
，以及氨溴索质量浓度分别为1，2，5，10，20，50，80，100和200 μg·L -1的血浆样本。

按
表1 同时测定阿莫西林/氨溴索的梯度洗脱程序
Tab.1 Gradient elution program for simultaneous determin- ation of amoxicillin and ambroxol
t / min
A: methanol (containing 0.2% of formic acid)
0.0~1.0 95% 1.0~2.0 95%~10%
2.0~4.8 10% 4.8~4.9 10%~95% 4.9~6.5 95%
图1 阿莫西林/氨溴索血浆样品浓度LC-MS/MS 的测定色谱图
A -受试者空白血浆；
B -空白血浆添加内标（t R =4.0 min ，ρ=160 μg·L -1），阿莫西林（t R =3.8 min ，ρ=5 000 μg·L -1
）
，氨溴索（t R =4.1 min ，ρ=50 μg·L -1
）；C -受试者服药后0.5 h 血浆样品(氨溴索t R =4.1 min ，ρ=11.43 μg·L -1；阿莫西林t R =3.8 min ，ρ=1 340 μg·L -1；内标t R =4.0 min ，ρ=160 μg·L -1)
Fig.1 Chromatograms of amoxicillin/amboroxol in blood
plasma
A -blank plasma ；
B -plasma spiked with ambroxol ，amoxicillin （t R =3.8 min ，ρ=5 000 μg·L -1） and clenbuterol （t R =4.1 min ，ρ=50 μg·L -1）；
C -plasma obtained from a volunteer at 0.5 h after oral administration of ambroxol (t R =4.1 min)，amoxicillin (t R =3.8 min) and clenbuterol at 11.43 μg·L -1 (t R =4.0 min)，1 340 μg·L -1 and 160 μg·L -1，respectively
“1.4”项下所述进行处理，经色谱分析，记录阿莫西林（A s1）和氨溴索色谱峰面积（A s2）与内标色谱峰面积（A r ）。

以峰面积比R （R =A s /A r ）对质量浓度（ρ，µg·L -1）分别进行回归。

由于浓度范围大，采
用分段回归，阿莫西林回归曲线方程为R = 0.000 442 7ρ+0.000 000 151 8（r =0.999 8，ρ=5～500 μg·L -1）和R =0.000 429 9ρ+0.000 059 31（r =0.999 9，ρ=500～20 000 μg·L -1）。

氨溴索回归曲线方程为R = 0.002 438ρ+0.000 763 0（r =0.999 6，ρ=1～20 μg·L -1）和R =0.002 654ρ-0.003 651（r =0.999 9，ρ=20～200 μg·L -1）。

表明在所测定范围内色谱响应线性关系均良好，血浆中阿莫西林的LLOQ 为5 μg·L -1，氨溴索的LLOQ 为1 μg·L -1。

2.3 方法的回收率、介质效应和精密度
2.3.1 回收率 按“2.2”项下测定方法分别配制10，200，2 000 μg·L -1的低、中、高3种不同质量浓度的阿莫西林血浆样本和2，20，80 μg·L -1的低、中、高3种不同质量浓度的氨溴索血浆样本各5份。

按“1.4”项下操作后进行LC-MS/MS 分析，分别测定阿莫西林和氨溴索与内标的色谱峰面积（A s1、A s2与A r ）。

与直接配制的等量对照液的测定结果比较计算，即得绝对回收率。

结果表明，阿莫西林在10，200和2 000 μg·L -1 3个质量浓度组的平均回收
率分别为（94.7±2.4）%，（92.5±1.4）%和（96.4±
2.0）%；氨溴索在2，20，80 μg·L -1 3个质量浓度组的平均回收率分别为（87.5±2.0）%，（90.5± 4.9）%和（94.5±
3.9）%，回收率均符合测定要求。

2.3.2 介质效应 分别取阿莫西林标液和氨溴索标液适量于玻璃离心管中，用甲醇配制成质量浓度分别为10，200，2 000 μg·L -1的阿莫西林和2，20，80 μg·L -1的氨溴索的甲醇溶液各10份，
以氮气流吹干，其中5份以流动相溶解残渣，进样分析，记录阿莫西林峰面积A s1和氨溴索峰面积A s2。

另外5份以空白血浆沉淀上清液溶解残渣，进样分析，记录阿莫西林峰面积A x1和氨溴索峰面积A x2。

ME(%)=A s /A x ×100%，若ME 值大于85%或小于115%，则表明不存在介质效应。

试验结果显示，阿莫西林的ME 平均值分别为96.9%，87.0%，92.1%；氨溴索的ME 平均值分别为85.4%，88.4%，91.7%。

表明本试验方法不受介质效应的干扰。

2.3.3 精密度与准确度 制备阿莫西林为10，200，2000 μg·L -1和氨溴索为2，20，80 μg·L -1的样本连续测定3 d ，进行色谱分析测定，计算批内及批间测定变异。

测定结果（表2，3）表明，血浆样品分析的
精密度(RSD 均<15%)和准确度(DIF<15%)均良好。

2.4 血浆样品的稳定性试验
制备阿莫西林质量浓度为10，200和 2 000 μg·L -1，氨溴索质量浓度为2，20和80 μg·L -1
的血浆样品，分别进行测定，4 ℃放置2 h ，自动进样器4 ℃放置稳定性，反复冻融3次，长期冰冻10，20，30 d 稳定性试验，测定阿莫西林和氨溴索浓度，实验结果表明，阿莫西林和氨溴索在冰冻条件下稳定性良好，数据见表4。

2.5 人体药动学参数
用“1.4”所述方法处理样品，经LC-MS/MS 测得的阿莫西林、氨溴索血浆药物浓度-时间曲线见图2，主要药动学参数见表5，6。

试验结果经统计表明，在α=0.05时，各组间的药动学参数ρmax 、t max 、MRT 、t 1/2、AUC 0-36、
AUC 0-∞均无显著性差异（P ＞0.05）。

2.6 安全性评价
在临床试验中所有受试者均未见不良反应，说明受试者对口服阿莫氨溴片在试验期间耐受性良好。

3 讨 论
在试验中采用甲醇溶液（含0.2%甲酸）和水溶液（含0.2%甲酸）为流动相，进行梯度洗脱，发现该方法可以得到较好的色谱峰峰形和较强的响应值，同时内源性物质对样品测定无干扰，同时节省了分析样品的时间。

表2 血浆中阿莫西林精密度和准确度. ±x s
Tab.2 Intra and inter-run precision and accuracy of amoxicillin in human plasma . ±x s
ρ /μg·L -1
RSD / %
Nominal Found C Intra-run(n =5) Inter-run(n =3)
10 9.447±0.283 3.0 5.7 200 201.4±3.60 1.8 4.0
2 000
1.948 8±64.30
3.3 3.8
表3 血浆中氨溴索精密度和准确度. ±x s
Tab.3 Intra-and inter-run precision and accuracy of ambroxol in human plasma . ±x s
ρ /μg·L -1
RSD / %
Nominal Found C Intra-run(n =5) Inter-run(n =3)
2 2.084±0.13
3 6.
4 8.7 20 19.20±0.520 2.7 4.6 80
80.81±2.340
2.9
3.1 表4 阿莫西林稳定性试验结果. n =3，±x s
Tab.4 Stability of amoxicillin and ambroxol under different storage conditions. n =3，±x s
Concentration / μg·L -1
Storage conditions
Drug Nominal Found 10 9.165±0.3 200 206.8±6.4 Amoxicillin
2 000
2 166.3±78.9 2 1.948±0.2 20 19.55±2.7 Stability at –80 ℃ for 10 d
Ambroxol
80
81.32±6.3 10 10.12±0.4 200 197.2±7.8 Amoxicillin
2 000
2 035.4±86.9 2 2.051±0.1 20 19.32±1.4 Stability –80 ℃ at for 20 d
Ambroxol
80
80.34±5.9 10 9.165±0.7 200 211.5±10.3 Amoxicillin
2 000
2 046.1±104.0 2 2.103±0.08 20 19.17±0.5 Stability at –80 ℃ for 30 d
Ambroxol
80
78.43±6.5 10 11.04±0.8 200 202.6±5.6 Amoxicillin
2 000
2 066.7±155.4 2 2.009±0.2 20 19.52±0.7 Freeze-thaw stability
Ambroxol
80
82.38±5.3 10 9.538±0.09 200 211.6±9.3 Amoxicillin
2 000
2 097.1±100.9 2 1.956±0.1
3 20 22.30±1.8 Autosampler stability at
4 ℃ for 10 h
Ambroxol
80
78.95±6.7 10 9.557±0.4 200 191.1±1.3 Amoxicillin
2 000
2 044.5±88.7 2 2.223±0.15 20 20.18±0.8 Autosampler stability at 4 ℃ for 24 h
Ambroxol
80
81.49±7.1 10 10.29±0.7 200 219.0±10.1 Amoxicillin
2 000
2 085±99.7 2 2.242±0.12 20 20.96±1.0 Autosampler stability at 4 ℃ for 48 h
Ambroxol
80
80.31±7.9 10 9.957±0.8 200 205.0±8.2 Amoxicillin
2 000
2 016.1±55.
3 2 2.115±0.6 20 20.55±3.1 Stability in plasma at
4 ℃ for 2 h
Ambroxol
80
79.13±6.4
本试验采用了四交叉试验设计，排除了人体间差异的影响[7-8]。

试验所得的药动学参数经方差检验后，P
值均大于0.05，说明2种药物在体内并不产
生相互影响。

图2 12名受试者口服阿莫西林(A)/氨溴索(B)药物浓度-时间曲线. n=12
Fig. 2 Mean drug plasma concentration versus time curves of amoxicillin in 12 volunteers after oral administration of amoxicillin (A); mean drug plasma concentration versus time curves of ambroxol in 12 volunteers after oral administration of ambroxol (B) . n=12
表5 阿莫西林药动学参数. n=12，±
x s
Tab.5Pharmacokinetics of amoxicillin in the groups of R，A and C. n=12，±
x s
Parameter Treatment R Treatment A Treatment C
ρmax /μg·L-1 6 900.1±1 140.3 6 150.5±960.4 6
860.7±1 750.6
t max /h 1.4±0.2 1.50±0.4 1.40±0.2
MRT/h 2.22±0.2 2.68±0.6 2.25±0.4
t1/2/h 1.40±0.3 1.40±0.1 1.30±0.2
AUC0-36/μg·h·L-117 670±3 540 18 880±2 870 16 820±3 780 AUC0-∞/μg·h·L-117 700±3 560 18 950±2 890 16 860±3 780
注：Treatment R-受试制剂阿莫氨溴片；Treatment A-对照制剂阿莫西林片；Treatment C-组合对照制剂阿莫西林片/盐酸氨溴索片
Note：Treatment R-test formulation compound amoxicillin and ambroxol hydrochloride tablet; Treatment A-reference formulation amoxicillin A tablet；Treatment C-combined reference formulation amoxicillin tablet and ambroxol hydrochloride tablet 表6 氨溴索药动学参数. n=12，±
x s
Tab.6 Pharmacokinetics of ambroxol in the group of R，B and C. n=12，±
x s
Parameter Treatment R Treatment B Treatment C
ρmax /μg·L-160.75±16.00 59.03±12.57 68.96±15.24
t max/h 1.50±0.4 1.50±0.5 1.6±0.9
MRT/h 9.22±0.6 8.87±0.5 9.15±0.9
t1/2/h 9.70±0.8 8.80±0.9 8.70±1.3
AUC0-36/μg·h·L-1450.6±42.3 455.2±73.4 522.6±131.0
AUC0-∞/μg·h·L-1480.7±44.3 479.6±80.2 551.9±147.6
注：Treatment B-对照制剂盐酸氨溴索片，其他同表5
Note：Treatment B-reference formulation ambroxol hydrochloride tablet, the same as tab.5
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（收稿日期：2008-10-11）
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