缺氧诱导因子对肝细胞癌的作用机制及临床意义

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缺氧诱导因子对肝细胞癌的作用机制及临床意义
李宏一１
，罗业浩１
，罗筱凡１
，吴　笛１
，秦黄冠１
，蓝绍航１
，吕　挺２
，庞宇舟
１
１
广西中医药大学，广西壮医应用基础研究重点实验室，南宁５３０２００；２湖北民族大学医学部，湖北恩施
４４５０００摘要：由于肿瘤细胞快速增殖生长，许多实体瘤中存在缺氧的微环境，缺氧诱导因子对于感知肿瘤内的氧张力并随后介导缺氧反应激活至关重要。

肝细胞癌（ＨＣＣ）是最缺氧的肿瘤之一，本文总结了缺氧诱导因子通过促进糖酵解、血管生成、侵袭转移、免疫逃避、癌症干细胞化等方式促进ＨＣＣ发生发展的作用机制。

当前，缺氧诱导因子抑制剂靶向药物的研发在ＨＣＣ治疗领域具有广阔前景，缺氧诱导因子检测对ＨＣＣ预后评估也具有潜在价值。

关键词：
癌，肝细胞；缺氧诱导因子；分子靶向治疗；预后基金项目：
广西医学高层次骨干人才培养‘１３９’计划资助项目（桂卫科教发〔２０２０〕１５号）；广西壮族自治区卫生健康委员会壮医应用基础研究重点实验室项目（桂卫科教发〔２０２０〕１７号）；广西中医药大学“岐黄工程”高层次人才团队培育项目（２０２１００３）；中医学广西一流学科（桂教科研〔２０１８〕１２号）
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＬＩＨｏｎｇｙｉ１，ＬＵＯＹｅｈａｏ１，ＬＵＯＸｉａｏｆａｎ１，
ＷＵＤｉ１，ＱＩＮＨｕａｎｇｇｕａｎ１，ＬＡＮＳａｏｈａｎｇ１，ＬＹＵＴｉｎｇ２，ＰＡＮＧＹｕｚｈｏｕ１．（１．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆ
ＡｐｐｌｉｅｄＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３０２００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨｕｂｅｉＭｉｎｚｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｅｎｓｈｉ，Ｈｕｂｅｉ４４５０００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＰＡＮＧＹｕｚｈｏｕ，ｐａｎｇｙｚ４２２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－４４１０－５０５０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｕｅｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ｈｙｐｏｘｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｅｘｉｓｔｓｉｎｍａｎｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ａｎｄｈｙｐｏｘｉａｉｎ ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ（ＨＩＦ）ａｒｅｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｓｅｎｓｉｎｇｏｘｙｇｅｎｔｅｎｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｕｍｏｒｓａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙｍｅｄｉａｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｈｙｐｏｘｉｃｔｕｍｏｒｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆＨＩＦｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＣＣｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ａｎｄｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，
ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｆｏｒＨＩＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｓｂｒｏａｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＣＣ，ａｎｄｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＨＩＦａｌｓｏｈａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｌｕｅｉｎｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎＨＣＣ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；Ｈｙｐｏｘｉａ－ＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙ；
Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＨｉｇｈＬｅｖｅｌＢａｃｋｂｏｎｅＰｅｒｓｏｎｎｅｌＴｒａｉｎｉｎｇ＂１３９＂ＰｒｏｇｒａｍＦｕｎｄｉｎｇＰｒｏｊｅｃｔ（ＧＷＫＪＦ〔２０２０〕Ｎｏ．１５
）；
ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＡｐｐｌｉｅｄＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＺｈｕａｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＧｕａｎｇｘｉＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（
ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄ
ｉｃｉｎｅ
）（ＧＷＫＪＦ〔２０２０〕Ｎｏ．１７）
；＂ＱｉＨｕａｎｇＰｒｏｊｅｃｔ＂ＨｉｇｈＬｅｖｅｌＴａｌｅｎｔＴｅａｍＣｕｌｔｉｖａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉ ｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（２０２１００３）；ＧｕａｎｇｘｉＦｉｒｓｔＣｌａｓｓＤｉｓｃｉｐｌｉｎｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＧＪＫＳ〔２０１８〕Ｎｏ．１２）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０３．０４０
收稿日期：２０２１－０７－２２；录用日期：２０２１－０８－１２通信作者：庞宇舟，ｐａｎｇｙｚ４２２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
根世界卫生组织［１
］估计，２０３０年将有１００多万患者死于原发性肝癌。

原发性肝癌包括肝细胞癌（ＨＣＣ）、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌－胆管癌，其中ＨＣＣ占比约８５％［２
］。

ＨＣＣ的发生是一个逐步的过程。

慢性肝炎病毒感染、过量饮酒和非酒精性脂肪性肝炎可导致肝脏炎症和组织损伤，是ＨＣＣ的主要病因。

肝损伤可扰乱肝血管系统、正常血流和Ｏ２
供应，形成一个缺氧的微环境。

缺氧的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、巨噬细胞和肝细胞可激活肝脏中的肝星状细胞，加快胶原蛋白沉积，导致纤维化和肝硬化，从而进一步加剧缺氧。

缺氧也可影响不同免疫细胞（如ＮＫ细胞）的活动，并抑制ＨＣＣ微环境中许多不同类型免疫细胞的浸润和积累，包括肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭ）
、髓源性抑制细胞（ＭＤＳＣ）和
中性粒细胞。

Ｏ２
水平随着ＨＣＣ的发展而降低，从而促进免疫抑制微环境的形成
［３
］。

缺氧诱导因子（ＨＩＦ）是参与细胞对缺氧适应的核心参与者，并受氧感应脯氨酰羟化
酶的调节。

缺氧通过氧化还原效应和ＨＩＦ的稳定作用影响细胞生长的诸多方面。

ＨＩＦ亚型可能通过改变代谢、生长和自我
更新对肿瘤生长产生不同的影响，并可能高度依赖于环境。

ＨＩＦ通过促进血管生成影响癌细胞的迁移、侵袭和转移、增殖，促进糖酵解，治疗抵抗，免疫逃避等方式影响ＨＣＣ的发病和进
展［４
］。

探究ＨＩＦ对ＨＣＣ的作用机制及临床意义，有望拓展诊治ＨＣＣ的新方法。

１　ＨＩＦ的特性ＨＩＦ是异二聚体，由α－亚基（ＨＩＦ－α，包括ＨＩＦ－１α，ＨＩＦ－２α／ＥＰＡＳ１和ＨＩＦ－３α）和β－亚
基（ＨＩＦ－β，包括ＨＩＦ－１β／８
８６临床肝胆病杂志第３８卷第
３期２０２２年３月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．３，Ｍａｒ．２０２２
ＡＲＮＴ１、ＡＲＮＴ２和ＡＲＮＴ３）组成。

在人类和其他脊椎动物中，存在３种不同的ＨＩＦ基因。

在有氧（常氧）的情况下，ＨＩＦ－α
相互作用并与ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）蛋白结合，从而激活泛素连接酶系统，导致ＨＩＦａ的蛋白酶体降解，ＨＩＦ－１α蛋白的表达被抑制到非常低的水平。

而在缺氧期间，脯氨酰羟化酶不活跃，导致ＨＩＦ－α稳定并与ＨＩＦ－１β二聚。

二聚化后，ＨＩＦ易位至细胞核，与包含序列５［０］－［Ａ／Ｇ］ＣＧＴＧ－３［０］的启动子区域内的Ｅ－ｂｏｘ样缺氧反应元件结合。

ＨＩＦ激活控制细胞氧稳态的基因，包括红细胞生成／血管生成和线粒体代谢有关的基因。

缺氧细胞通过主要由ＨＩＦ调控的转录和转录后机制对抗压力。

这些分子变化使细胞能够适应缺氧，主要通过转用糖酵解来降低耗氧量，并减少细胞分裂（如细胞分裂）所需的能量。

大多数实体瘤都有一定程度的缺氧，这与临床疗效有关。

ＨＩＦ活性的诱导上调了涉及癌症许多特征的基因，包括代谢重编程，细胞增殖、侵袭和转移以及对治疗的抵抗［５－６］。

除了氧依赖性机制外，ＨＩＦ的表达和活性还受氧非依赖性机制的控制，这些机制调节了基因转录、ｍＲＮＡ翻译、蛋白质－蛋白质相互作用和ＨＩＦ－１α亚基的翻译后修饰。

在炎症反应中，ＨＩＦ－１α基因的转录上调是以ＮＦ－κＢ依赖性方式实现的，并涉及信号转导和转录激活因子３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉ ｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３，ＳＴＡＴ３）和Ｓｐ１。

此外，生长因子对
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路的激活可导致ＨＩＦ－１αｍＲＮＡ和蛋白质合成增加。

ＨＩＦ－１α也通过与其他蛋白质的结合而受到调节［７］。

２　ＨＩＦ在ＨＣＣ中的作用机制
２．１　ＨＩＦ通过促进糖酵解使ＨＣＣ适应低氧应激　常氧环境中的细胞将葡萄糖转化为丙酮酸，丙酮酸进入三羧酸循环并在线
粒体中氧化磷酸化，最终产生三磷酸腺苷。

肿瘤细胞则表现出葡萄糖消耗增加和向糖酵解的重要代谢转变，丙酮酸转化为乳酸。

即使在有氧条件下，肿瘤细胞中的这种代谢转变依然存在，被称为Ｗａｒｂｕｒｇ效应［８］。

通过ＡＫＴ和ＨＩＦ－１α介导的
ＭＡＰ１７表达上调，将促进Ｗａｒｂｕｒｇ效应［９］。

肿瘤细胞通过在无氧糖酵解中来产生能量，相关研究发现这一过程主要由ＨＩＦ－
１α调节。

许多参与糖酵解的关键酶是ＨＣＣ细胞中直接的ＨＩＦ－１α靶标，包括ＰＧＫ１、ＰＧＡＭ１、ＨＫ２、ＥＮＯ１、ＡＬＤＯＡ、ＧＰＩ、
ＧＡＰＤＨ、ＬＤＨＡ、ＰＦＫＦＢ４和ＰＫＭ２等［１０］，同时ＨＩＦ－１α可诱导多种糖酵解蛋白同种型（包括ＧＬＵＴ１和ＧＬＵＴ３）的过度表达和
活性增加，这对于糖酵解通量控制十分重要［１１］。

此外，ＨＩＦ－
１α增加了线粒体相关酶的表达，如丙酮酸脱氢酶激酶１，其可抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶Ａ，从而减少线粒体的氧化磷酸化
水平和耗氧量［１２］。

而ＨＩＦ－２α影响脂质代谢来进行能量代谢，如缺氧下，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路可能是ＨＩＦ－２α调控
ＨＣＣ的脂质代谢途径，进而促进ＨＣＣ适应无氧环境的重要机制［１３］。

总的来说，研究显示ＨＩＦ从不同途径促进了ＨＣＣ的糖
酵解，以适应低氧应激。

２．２　ＨＩＦ通过促进血管生成促进ＨＣＣ生长　ＨＩＦ－１α是血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）表达的主要调节因子。

在缺氧条件下，
高水平积累的ＨＩＦ－１α上调ＶＥＧＦ等一系列血管生成因子的表达，增强相关ｍＲＮＡ的转录，最后促进肿瘤血管生成［１４］。

ＨＩＦ－２α也是调节肝细胞中ＶＥＧＦ和其他血管生成因子的主要ＨＩＦ
［１５］。

ＨＩＦ－２α主要作用于血管生成相关基因，包括ＶＥＧＦ、促红细胞生成素、ＶＥＧＦ受体２（ＶＥＧＦＲ２）、血管生成素和酪氨酸蛋白激酶受体ＴＩＥ－２［１６］。

除ＶＥＧＦ外，许多其他信号分子在缺氧条件下也通过ＨＩＦ依赖性机制高表达，包括胎盘生长因子、血小板衍生生长因子β和基质衍生因子１［１７－１９］，均可促进肿瘤中的血管生成。

ＡＮＧ样蛋白４也被鉴定为ＨＩＦ－１α的基因靶标，其可通过调节血管细胞黏附分子和整合素β１的表达来影响ＨＣＣ血管生成和转移［２０］。

因此，ＨＩＦ促瘤血管的生成可促进ＨＣＣ的生长。

２．３　ＨＩＦ通过介导侵袭转移促进ＨＣＣ进展　ＨＩＦ诱导的肿瘤扩散的机制包括上皮间充质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎ
ｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）、ＴＷＩＳＴ等基因的激活和ＧＬＵＴ１等参与癌症代谢的转录因子的激活。

ＥＭＴ涉及多种类型的肿瘤和多种肿瘤转
移机制［２１］。

在ＨＣＣ细胞中，缺氧条件下可通过ＳＮＡＩ１、ＳＩＰ１、
ＴＧＦβ、ＲＯＳ、Ｎｏｔｃｈ、ＮＦ－κＢ、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ等途径的活化来诱导ＥＭＴ，上皮细胞转变为可移动的基质细胞，获得
迁移到远处部位的能力［２２］。

细胞外基质（ＥＣＭ）重塑在肿瘤侵袭和转移中发挥着至关重要的作用。

参与ＥＣＭ的几种酶沉积和重塑受缺氧和ＨＩＦ的调节，包括基质金属蛋白酶、２－酮戊二酸５－双加氧酶、赖氨酰氧化酶、胶原蛋白脯氨酰４－羟化酶等，同时通过ＨＩＦ－１α依赖性机制，可下调ＨＣＣ细胞中金属蛋白酶
２组织抑制剂的表达［２３］。

ＨＩＦ－１α／ＬＯＸ通路通过依赖于肝炎反式激活蛋白Ｘ的机制，参与ＥＣＭ重塑和促进ＨＣＣ转移［２４］。

此外，微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）也与肿瘤的迁移和转移密切相关。

例如，ｍｉＲ－２３是一种常见的致癌基因，研究［２５］显示，ｍｉＲ－２３ａ／ｂ可以通过ＶＨＬ－ＨＩＦ－１α通路促进ＨＣＣ的发病进展。

通过抑制ＳＭＣ４可显著抑制ＨＣＣ细胞的迁移，而
ＨＩＦ－１可通过转录调节和抑制ｍｉＲ－２１９来增加ＳＭＣ４的表达。

因此，ＨＩＦ－１／ｍｉＲ－２１９／ＳＭＣ４调控通路可能是促进ＨＣＣ
的迁移和转移一种机制［２６］。

此外，ＨＩＦ－１α／ｍｉＲ－６７１－５ｐ／
ＴＵＦＴ１／ＡＫＴ也可能是一种机制［２７］。

ｌｎｃＲＮＡ也可促进ＨＣＣ转移，ｌｎｃＲＮＡ锌指蛋白多型２反义ＲＮＡ１通过调控ｍｉＲ－５７６－
３ｐ／ＨＩＦ－１α轴促进ＨＣＣ的增殖和迁移［２８］。

此外，ｌｎｃＲＮＡ可抑制ＨＣＣ的转移，如ｌｉｎｃＲＮＡ－ｐ２１可下调ＨＩＦ－１α来降低
ＶＥＧＦ水平，从而抑制ＨＣＣ的侵袭能力［２９］。

因此，需要更多研究从非编码ＲＮＡ层面来阐明ＨＩＦ的作用机制，挖掘非编码
ＲＮＡ靶向药物。

２．４　ＨＩＦ通过介导免疫逃避、癌症干细胞促进ＨＣＣ发生发展缺氧与ＨＩＦ和肿瘤细胞逃避免疫反应有关。

免疫细胞的功能
受ＨＩＦ１依赖性信号机制的调节，在缺氧期间，ＨＩＦ诱导肿瘤细胞对ＣＤ８细胞毒性Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞产生抗性，其可能是
ＨＩＦ通过ＡＭＰＫ／ＣＲＥＢ信号增加ＩＬ－１０表达，分泌的ＩＬ－１０通过ＳＴＡＴ３信号通路抑制ＮＫ细胞的细胞毒性，从而促进ＨＣＣ
的复发和转移［３０］。

此外，缺氧可以上调产生腺苷的细胞外酶
ＣＤ３９和ＣＤ７３的表达，增加其在细胞环境中的浓度。

腺苷通过与其Ａ２Ａ受体结合，强烈抑制活化的Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞的
抗肿瘤功能［３１］。

ＨＩＦ还可以通过作用于ＴＡＭ来抑制对肿瘤的
９８６
李宏一，等．缺氧诱导因子对肝细胞癌的作用机制及临床意义
免疫反应。

研究［３２］认为，ＴＡＭ通过分泌细胞因子，如ＩＬ－１０、
ＴＧＦβ、ＩＬ－６、ＶＥＧＦ和ＩＬ－８，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。

ＭＤＳＣ具有免疫抑制活性，可使癌症逃避免疫监视并对免疫无反应。

通过ＭＤＳＣ介导Ｌ－精氨酸的消耗，阻碍Ｔ淋巴细胞增殖，并与Ｔ淋巴细胞受体亚基ＣＤ３的下调相关，导致Ｔ淋巴细胞受体反应降低。

肝肿瘤的ＭＤＳＣ水平升高，ＭｙＤ８８－
ＮＦ－κＢ通路的激活刺激ＩＬ－１０的分泌，从而抑制树突状细胞中ＩＬ－１２的表达。

ＭＤＳＣ也通过细胞表面的ＴＧＦβ和ＮＫ受体
ｐ３０诱导ＮＫ细胞失活。

此外，ＭＤＳＣ还通过诱导ＣＤ４＋ＣＤ２５＋叉头转录因子３＋调节性Ｔ淋巴细胞的产生来抑制免疫反应从
而促进了ＨＣＣ的发生发展［３３］。

癌症干细胞（ＣＳＣ）在肿瘤的发生、发展、复发和转移中也具有重要作用。

ＨＩＦ因子可利用各种机制影响ＣＳＣ的诱导和发育。

这些机制可能是通过诱导ＣＳＣ标记，ＣＤ４４、ＡＬＤＨ，腺苷／ＳＴＡＴ３／ＩＬ－６途径，ＭＡＰＫ／ＥＲＫ途径，ＮＯＴＣＨ和Ｗｎｔ信号传导或其他机制促进ＣＳＣ的繁殖［３４］。

缺氧可显著增强ＨＣＣ细胞的干细胞相关特性，这种作用可以通过敲低ＨＩＦ－１α或ＨＩＦ－２α来消除。

此外，ＨＩＦ－１α特异性干扰ＲＮＡ处理，在
ＲＮＡ和蛋白质水平显著降低ＣＳＣ中ＣＤ１３３的表达。

重要的是，ＥＭＴ激活可以诱ＣＳＣ特征。

Ｎｏｔｃｈ１通过与ＨＩＦ－１α的直
接相互作用介导ＥＭＴ诱导的ＣＳＣ的过程；ＨＩＦ－１α上调Ｎｏｔｃｈ的细胞内表达可激活ＥＭＴ并诱导ＨＣＣ细胞在体外获得ＣＳＣ的特征。

迄今为止，大多数研究报道了ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－２α对肿瘤生长的积极作用。

然而，另有研究［３５］显示，ＨＩＦ在一些其他癌症中表现出相反的影响，如缺氧可降低野生型（ＨＩＦ－１α＋／＋）胚胎干细胞的增殖并增加细胞凋亡。

因此，尚需更多研究探析ＨＩＦ对ＨＣＣ生长迁移的具体作用。

总结ＨＩＦ在ＨＣＣ中的作用机制见图１。

图１　ＨＩＦ作用于ＨＣＣ的作用机制示意图
３　ＨＩＦ在ＨＣＣ中的临床意义
３．１　ＨＩＦ在ＨＣＣ中的治疗应用　ＨＩＦ抑制剂有望成为一种有效的ＨＣＣ治疗方法，抑制ＨＩＦ－１α活化可能有助于阻止癌症
进展，从而使生长的肿瘤细胞缺乏Ｏ２和所需的营养供应。

当前已发现不同的化合物或药物可通过不同的分子机制阻断ＨＩＦ的活性，包括减少ＨＩＦ－１α的蛋白合成，代表药物如ｍＴＯＲ抑制剂、强心苷、拓扑异构酶抑制剂和合成寡核苷酸等；降低
ＨＩＦ－１αｍＲＮＡ的水平，如前药ＡＦＰ－４６４的氨基黄酮成分药物；增加ＨＩＦ－１α的分解，如ＨＳＰ９０抑制剂、抗氧化剂和硒甲基
硒代半胱氨酸药物；减少ＨＩＦ亚基的异二聚化，如吖啶黄药物；减少ＤＮＡ与ＨＩＦ的结合，并降低转录活性，如蒽环类和棘霉素等［３６］。

研究［３７－３８］显示，一些中药方剂或中草药提取物也具有抑制或降低ＨＩＦ－１α的作用，如益气化瘀解毒方、水飞蓟的提取物———水飞蓟素等。

ＨＩＦ也可能参与了ＨＣＣ化疗药物耐药性的发展。

索拉非尼是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，
但由于产生耐药细胞，其疗效不佳，可能是长期索拉非尼治疗后导致补偿性生长途径的激活，或者缺氧诱导的自噬，从而使ＨＩＦ介导的细胞反应触发对缺氧微环境的适应性机制。

因此，ＨＩＦ抑制剂可以与现有疗法联合使用，以增强常规疗法的敏感性和效果［３９］。

例如，辛伐他汀可通过抑制ＨＩＦ－１α／ＰＰＡＲ－γ／ＰＫＭ２轴，使ＨＣＣ细胞重新对索拉非尼敏感［４０］。

此外，有研究［４１］显示，ＨＩＦ－１α可通过促进ＨＣＣ干细胞特性，促进其对表阿霉素化疗药物的耐药。

然而，开展相关临床研究时必须谨慎。

例如，由于ＨＩＦ抑制剂可能加剧胰岛素抵抗损伤，并抑制肝再生。

因此，对于因行肝脏手术的ＨＣＣ患者，应停止ＨＩＦ抑制剂治疗［４２］。

３．２　ＨＩＦ在ＨＣＣ预后评估中的应用　ＨＩＦ可通过多种途径影响ＨＣＣ的发生发展，也因此被纳入ＨＣＣ预后评估的相关研究
中。

有研究［４３］显示，ＨＩＦ－１α相关基因的过度表达与转移和病死率有关，ＨＩＦ－１α阳性表达与ＨＣＣ合并肝硬化患者血管浸润、
ＴＮＭ分期、ＨＢＶ感染、肿瘤大小、门静脉肿瘤血栓显著相关。

如上所述，ＨＩＦ通过不同方式影响了ＨＣＣ的发病和进展。

因此，
ＨＩＦ相关指标水平的测定有望为ＨＣＣ预后评估提供价值。

ＫＩＡＡ１１９９是一种与癌症转移相关的蛋白质，其与ＨＩＦ－
１α在许多人类癌症中上调，机制上与血管浸润、肿瘤ＴＮＭ分期、ＨＢＶ感染、肿瘤大小和肝硬化显著相关，提示ＫＩＡＡ１１９９联
合ＨＩＦ－１α检测对评估ＨＣＣ患者的存活时间、预后情况有潜在价值［４４］。

其他如ＹＴＨＤＦ１、ＤＡＡＭ２、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３、
Ｒｐｎ１０等作为ＨＣＣ预后标志物也被相关研究［４５－４８］初步证实了临床价值，这些标志物联合ＨＩＦ－１α检测或许能够作为评估
ＨＣＣ预后的新方法。

４　讨论与展望
总结现有研究，ＨＩＦ在ＨＣＣ中的主要作用是通过促进糖酵解、血管生成、侵袭转移、免疫逃避、癌症干细胞等方式，影响
ＨＣＣ的发生发展以及对治疗耐药，也由此引出了通过ＨＩＦ靶向治疗ＨＣＣ和评估ＨＣＣ预后的新设想。

然而，ＨＩＦ在ＨＣＣ中的
相关研究仍有诸多值得深入探究的问题：（１）既往研究主要着眼于ＨＩＦ－１，ＨＩＦ－２次之，而ＨＩＦ－３的相关研究甚少。

已有证据［４９］显示，ＨＩＦ３ＡｍＲＮＡ被差异剪接以产生多种ＨＩＦ－３α变体，这些变体促进或抑制其他ＨＩＦ复合物的活性，不同的ＨＩＦ－３变体具有不同甚至相反的功能。

（２）已有研究提供了关
０９６临床肝胆病杂志第３８卷第３期２０２２年３月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．３，Ｍａｒ．２０２２
于ＨＩＦ－２α在ＨＣＣ生长和进展中的稳定性、转录活性和作用的信息，但在ＨＣＣ中的确切作用尚存争议。

有研究［５０］认为
ＨＩＦ－２α在肿瘤中可能具有某些积极作用。

（３）ＨＩＦ检测评估预后也存在争议，且尚不完全清楚ＨＩＦ－１、ＨＩＦ－２、ＨＩＦ－３三
者在ＨＣＣ中存在哪些相互作用。

相关研究［５１］发现，单独敲除ＨＩＦ－１α或ＨＩＦ－２α未能显著减小肿瘤体积（ＨＩＦ－１α敲除后
ＨＩＦ－２α的表达增加，ＨＩＦ－２α敲除后ＨＩＦ－１α的表达增加），而同时敲除ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－２α之后效果可见肿瘤体积显著
缩小。

因此，ＨＩＦ－１、ＨＩＦ－２、ＨＩＦ－３之间是否存在一些相互调控作用及其具体机制？如果存在相互调控作用，靶向ＨＩＦ－１α治疗和ＨＩＦ－１α评估预后的同时，是否要考虑ＨＩＦ－２和
ＨＩＦ－３的影响？这些问题有待更多研究探明，以提升相关药物研发的成功率及ＨＩＦ应用于临床的可靠性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李宏一负责课题设计、资料分析及撰写论文；罗筱凡、吴笛、秦黄冠负责文献检索及资料整理；蓝绍航、吕挺参与收集数据及修改论文；庞宇舟、罗业浩负责选题、拟定写作思路，并最后定稿。

：
［１］ＶＩＬＬＡＮＵＥＶＡＡ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭ
ｒａ１７１３２６３．
［２］ＧＩＧＡＮＴＥＥ，ＰＡＲＡＤＩＳＶ，ＲＯＮＯＴＭ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃａｒｅｏｆｒａｒｅｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒ
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引证本文：ＬＩＨＹ，ＬＵＯＹＨ，ＬＵＯＸＦ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃ
ｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（３）：
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李宏一，罗业浩，罗筱凡，等．缺氧诱导因子对肝细胞癌的作用
机制及临床意义［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８（３）：６８８－
６９２．
（本文编辑：邢翔宇）
２９６临床肝胆病杂志第３８卷第３期２０２２年３月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．３，Ｍａｒ．２０２２。