来那度胺在复发难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤治疗中的应用

来那度胺在复发难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤治疗中的应用贝丽叶;史玉叶;王春玲
【摘要】复发难治性非霍奇金淋巴瘤(RR-NHL)患者总体预后不佳.越来越多的新药与靶向药应用于临床以改善RR-NHL的生存.来那度胺因具有免疫调节、抑制血管生成、直接抗肿瘤活性等作用,被用于NHL多种亚型的治疗,无论是初诊或难治复发,均取得了较好的疗效,尤其在B细胞淋巴瘤中.本文就来那度胺在复发难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤(RR B-NHL)中的应用进展进行综述.
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2019(034)006
【总页数】6页(P508-513)
【关键词】淋巴瘤,非霍奇金;来那度胺;预后;药物疗法
【作者】贝丽叶;史玉叶;王春玲
【作者单位】南京医科大学附属淮安第一医院血液科,江苏淮安 223300;南京医科大学血液病研究重点实验室,江苏淮安 223300;南京医科大学附属淮安第一医院血液科,江苏淮安 223300;南京医科大学血液病研究重点实验室,江苏淮安 223300;南京医科大学附属淮安第一医院血液科,江苏淮安 223300;南京医科大学血液病研究重点实验室,江苏淮安 223300
【正文语种】中文
【中图分类】R551.2
王春玲，医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师，淮安市第一人民医院血液科科主任。

江苏省血液学会骨髓瘤、淋巴瘤学组委员，淮安市血液学会副主任委员，江苏省研究型医院学会白血病和骨髓增生异常综合征专业委员会委员，江苏省“333”工程第三层次人才，江苏省六大高峰人才。

曾于意大利锡耶纳大学综合医院、美国约翰霍普金斯大学医院研修。

近年发表论文20余篇，其中SCI论文7篇。

主持省市课题7项，获省市级奖项5项。

研究方向：恶性血液病的发病机制及靶
向治疗。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)约85%的病例起源于B细胞，B细胞中常见的类型是弥漫
性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，占25%～35%，滤泡性淋巴瘤(FL)约20%，及套细
胞淋巴瘤(MCL)6%～8%[1- 2]。

对非霍奇金B细胞淋巴瘤(B-NHL)患者的治疗已
经从传统化疗演变为多种靶向药物联合化疗，从而使总体生存较前明显改善。

但仍有大约40%的患者复发或耐药，这类患者通常预后差，生存时间短，治疗十分困
难[3]。

复发难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤(RR B-NHL)治疗依赖新药与造血干细胞移植[4]。

来那度胺是二代免疫调节剂，具有免疫调节、抑制血管生成、直接抗肿
瘤活性等作用，被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤、5q-骨髓增生异常和MCL的治疗。

近年来，来那度胺也被广泛应用于复发难治性NHL(RR-NHL)的临床研究，单药及联合应用均取得较好的疗效[5]。

本文就来那度胺在RR
B-NHL中的治疗进展综述如下。

1 来那度胺在B-NHL中的作用机制
来那度胺通过多种机制起作用，包括免疫调节、直接杀伤肿瘤细胞、抑制血管生成，以及改变肿瘤微环境等[6]。

Cereblon是来那度胺重要的分子靶点之一。

Ikaros和Aiolos是含有锌指结构的B细胞和T细胞发育转录调控因子，分别与cereblon
结合。

来那度胺直接与cereblon结合后激活其泛素连接酶活性，导致Ikaros和Aiolos快速泛素化降解，进而影响B细胞及T细胞的分化、成熟[7]。

在DLBCL 中，来那度胺以cereblon依赖的方式介导，通过阻断IRF-4表达和BCR-NF-kB 信号通路，对DLBCL细胞具有直接的抗肿瘤活性[8]。

来那度胺还能增加外周血单核细胞活性，激活凋亡通路，使肿瘤细胞凋亡。

另外，来那度胺通过增强T细胞和NK细胞的免疫突触功能，从而使B细胞具有更好的抗原呈递功能并增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，从而增强杀伤细胞作用[9]。

2 来那度胺治疗复发难治性DLBCL(RR-DLBCL)
DLBCL是NHL最常见的亚型，分为生发中心B细胞样(GCB)和非生发中心B细胞样(non-GCB)。

目前一线治疗方案是含有美罗华联合化疗，复发后采用干细胞移植治疗[10]。

但RR-DLBCL，即使采用二线方案治疗，总体预后不好。

2.1 单药应用 Wiernik等[11]开展单药来那度胺(25 mg/d，d1～21, 28 d/cycle)治疗RR-NHL。

其中 26例RR-DLBCL患者，治疗持续52周，总有效率(ORR)19%，完全缓解率(CR)4%，中位持续反应时间(DOR)和中位无进展生存期(PFS)分别为6.2个月和4个月。

随后，Witzig等[12]扩大样本，开展了108例RR-DLBCL患者单药来那度胺治疗的临床试验。

以同样方案治疗，持续至疾病进展，ORR为28%，CR率为8%[8例CR， 22例部分缓解(PR)]。

中位PFS 2.7个月，中位DOR 4.6个月。

研究表明non-GCB亚型预后差于GCB亚型，但来那度胺治疗的研究发现相比于GCB亚型，复发难治性non-GCB亚型更能从来那度胺的治疗中获益。

Mondello 等[13]采用单药来那度胺治疗123例RR- DLBCL，将患者分为GCB和non-GCB 亚型。

平均随访4.5年，non-GCB和GCB患者CR 32%和0%及中位PFS 37个月和30个月( P<0.01)，但两组OS相似(38～42个月)。

Czuczman等[14]开展随机、多中心试验，研究来那度胺在既往接受二线治疗的
102例DLBCL(non-GCB，n=54；GCB，n=48)的疗效，获得了相似的结论。

他
们的试验将患者随机分为1∶1来那度胺组(25 mg/d，d1～21, 28 d/cycle)或研
究者选择组(IC)(吉西他滨、利妥昔单抗、依托泊苷或奥沙利铂)。

来那度胺组ORR 为27.5%，而IC组ORR为11.8%。

来那度胺组中位PFS高于IC组(13.6周 vs 7.9周)。

GCB亚型中位PFS来那度胺组与IC组相当(10.1周 vs 9.0周，
P=0.550)，non-GCB组中位PFS来那度胺组高于IC组(15.1周 vs 7.1周，
P=0.021)。

有研究表明，来那度胺可以透过血脑屏障。

Rubenstein等[15]用单药来那度胺治
疗14例难治性中枢神经系统DLBCL(DLBCL-PCNSL)患者。

13例可评估患者中有9例获得有效反应，6例维持反应≥9个月，4例持续反应≥18个月。

上述研究表明单药来那度胺在RR-DLBCL的临床试验中显示出一定的疗效，并且
单药治疗RR-DLBCL的临床疗效在non-GCB亚型中更为明显，但总体疗效不高。

2.2 联合应用与单药治疗相比，来那度胺联合应用的疗效更好。

体外研究表明来
那度胺联合利妥昔单抗可通过NK细胞介导的机制增强ADCC作用。

Zinzani等[16]报道了23例(中位年龄65岁)RR-DLBCL患者进行R2方案治疗(来那度胺20 mg/d， d1～21， 28 d/cycle，美罗华375 mg/m2，d1, 21)的临床研究。

4个
周期后，来那度胺继续维持8个月。

在维持期结束时，8例患者(35%)达到CR，1年无病生存期(DFS)35%，18个月OS 55%。

Wang等[17]采用R2方案治疗45
例RR-DBCL或3级FL患者。

ORR 33%，中位OS 10.7个月，中位PFS 3.7个月，DOR 10.2个月。

另一项前瞻性Ⅱ期研究用R2方案治疗50例RR DLBCL-PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者。

诱导治疗有反应者，来那度胺维持治
疗12周期。

中位随访19.2个月(1.5～31)，中位PFS和OS分别为7.8个月和17.7个月[18]。

在R2基础上，联合CHOP方案作为初治一线治疗，被证实可以改善DLBCL的预
后，毒性可接受，而且在一定程度上可以克服non-GCB表型对预后的负面影响。

Nowakowski等[19]开展64例初诊DLBCL R2-CHOP方案二期研究，显示non-GCB和GCB患者2年PFS 差异无统计学意义(60% vs 59%，P=0.83)和OS(83% vs 75%，P=0.61)，这表明R2-CHOP方案和R2方案一样可以显著改善non-GCB的预后，且优于R2方案。

来那度胺还被用于RR-DLBCL的维持治疗，也取得较好疗效。

Feldman等[20]研究16例对首次复发或原发性难治性DLBCL患者，经2个周期R2-ICE治疗后，ORR 73%，CR 60%，PR 13%。

3个周期后，10例化疗敏感患者采用自体干细
胞移植(ASCT)。

ASCT术后，来那度胺维持治疗12个月，其中6例PR，显示了
良好的反应。

3 来那度胺治疗复发难治性MCL(RR-MCL)
MCL通常发生于老年男性，治疗效果往往不佳。

复发的MCL可选择硼替佐米、
依鲁替尼、替西罗莫司和来那度胺等多种靶向药物治疗，但目前尚无最佳治疗方案[21]。

来那度胺单药或联合用药显示出一定的效果。

3.1 单药应用 Wiernik等[22]在多中心Ⅱ期研究中(NHL-002)，采用单药来那度胺治疗15例RR-MCL患者，ORR为53%；其中20%为CR，中位PFS为5.6个月。

随后，Zinzani等[23]开展单药来那度胺治疗侵袭性RR NHL(NHL-003)的临床试验，其中57例MCL患者中，ORR为35%，中位DOR为16.3个月，中位PFS
为8.8个月。

扩大样本研究证明，单药来那度胺在RR-MCL中有一定疗效，但总
体疗效不高。

Goy等[24] 开展了一项前瞻性、关键性的单药来那度胺Ⅱ期临床试验(mcl-001 EMERGE)，评估了134例RR-MCL患者接受单药来那度胺治疗。

ORR为28%，中位DOR、PFS和OS分别为16.6个月、4.0个月和20.9个月。

另一项研究，Arcaini等[25]将254例RR-MCL患者随机2∶1接受来那度胺(n=170)或其他治
疗(阿糖胞苷、利妥昔单抗、吉西他滨、氟达拉滨等)(n=84)。

来那度胺组观察到更高的OR率(40% vs 11%)。

中位随访约15.9个月后，来那度胺组中位PFS(8.7个月 vs 5.2个月)及中位OS(28个月 vs 21个月)明显高于非来那度胺组。

3.2 联合应用来那度胺单药治疗具有一定的临床疗效，为探索来那度胺在RR- MCL的联合用药提供了理论依据。

Zaja等[26]开展33例RR-MCL中来那度胺与地塞米松联合应用的临床试验。

来那度胺(25 mg/d， d1～21，28 d/cycle)+地
塞米松(40 mg/d，d1，8，15，22)，持续12个月。

ORR 52%，CR 24%，中位PFS 12个月，中位OS 20个月。

与单独使用来那度胺相比，感染的发生率更高，这可能与地塞米松的使用有关。

Wang等[27]开展R2方案治疗52例 RR-MCL的研究，直到疾病进展、干细胞移植或严重毒性。

结果显示，ORR 57% (CR 36%)，中位DOR为18.9个月，中位PFS为11.1个月，中位OS为24.3个月。

此外，Morrison等[28]开展来那度胺联合硼替佐米治疗RR-MCL的Ⅱ期临床试验。

53例患者接受8周期来那度胺(20 mg，d1～14, 21 d/cycle)加硼替佐米(1.3
mg/m2，d1，4，8，11)，有反应者维持治疗。

ORR 40%，CR 15%，1年PFS 40%，OS 68%。

但同时发现这种方案的毒性高，不良反应多，因此研究者不建议继续进行来那度胺和硼替佐米联合的临床试验。

Wang等[29]评估了来那度胺为基础治疗58例RR-MCL(复发或依鲁替尼耐药)患
者的临床疗效。

其中13例来那度胺单药治疗，11例联合利妥昔单抗，34例联合其他药物治疗。

2周期后，达到CR 8例及PR 9例，ORR 29%。

来那度胺对RR-MCL患者的PFS有改善作用，且与患者的临床特征以及既往治疗历史无关。

上述研究表明，来那度胺在RR-MCL患者中有较好的疗效，反应持续时间延长，
且联合治疗效果优于单药。

4 来那度胺治疗复发难治性FL(RR-FL)
FL是NHL较常见的惰性亚型，FL表现为缓慢进行性，大多数患者为晚期，无法
用标准化疗治愈，最终导致疾病复发。

复发或转化在大多数情况下预后差[30]。

4.1 单药应用 Witzig等[31]开展一项Ⅱ期多中心研究(NHL-001)，来那度胺单药
治疗22例RR-FL患者，持续52周或直到疾病进展。

ORR 27%，DOR 16.5～28个月，中位PFS为4.4个月。

此外，Wiernik等[11]开展的NHL-002试验中，来那度胺单药治疗5例3级RR-FL患者，ORR 60%(3例)，CR 20%(1例)，中位PFS 4个月。

Zinzani等[23]在NHL-003试验中，来那度胺单药治疗19例3级
FL患者，ORR 42%(8例)，CR 11%(2例)，中位PFS 8.9个月。

同侵袭性淋巴瘤
一样，单药来那度胺在RR-FL中也显示了一定的疗效。

4.2 联合应用CALGB 50401 Ⅱ期研究比较R2方案与单药来那度胺治疗RR-FL的疗效。

纳入91例RR-FL，45例接受来那度胺单药治疗，46例接受R2方案治疗，共12个周期。

R2方案比单药来那度胺更有效(ORR 75% vs 49%；CR32 % vs 13%)，R2组2年中位无事件生存率(EFS)高于来那度胺单药组(44% vs 27%)[32]。

因此，与单用来那度胺相比，R2方案治疗RR-FL更有效。

在此基础上，Martin
等[33]开展CALGB 50803(ALLIANCE)临床研究，评估R2作为FL的一线治疗效果。

在57例评估患者中，ORR 93%，CR 72%，CR的中位时间为10周。

CR与FLIPI风险、组织学分级或大包块疾病无关。

该研究显示R2方案在FL中一线治疗时优于复发难治时。

此外，Tilly等[34]在高肿瘤负荷的FL中将R2-CHOP方案作为一线治疗进行临床试验。

80例患者接受R2-CHOP(R-CHOP d1～5；来那度胺25 mg/d，d1～14)诱导治疗，每3周两次利妥昔单抗输注，总治疗时间为24周。

在诱导期结束时，59例达到CR(74%)。

30个月后，55例达到CR (69%)。

来那度胺与R-CHOP方案联合，在高肿瘤负荷淋巴瘤中，表现出较好的治疗效果，并且DOR长。

上述研究表明，来那度胺用于RR-DLBCL、RR-MCL、RR-FL，可以提高治疗效果，
延长患者的生存期。

来那度胺在边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等疾病中，也有相关研究报道，但由于数据少，无法系统评价[35-37]。

5 来那度胺与移植联合治疗RR B-NHL
Wang 等采用R2方案治疗45例RR-DLBCL患者，4周后，15例达到PR或CR，ORR 33%，DOR为10.2个月，中位PFS和OS分别为3.7和10.7个月。

15例
患者中9例随后接受干细胞移植治疗，DOR从10.2个月增加到30.9个月。

该研究表明R2方案治疗达缓解后联合干细胞移植可延长反应时间[17]。

另外，Cai等[38]采用R2方案治疗RR-NHL，22例患者接受了干细胞移植，其中13例MCL，9例DLBCL。

18例异体干细胞移植，4例ASCT，所有接受移植患者均获得CR。

接受移植的13例MCL患者，中位PFS 19个月，中位OS 24个月。

移植组与非
移植组相比，DOR差异无统计学意义(15 个月 vs 24个月，P=0.3)， PFS 19个
月和2个月(P=0.304)， OS 24个月和28个月(P=0.87)。

在9例接受移植的DLBCL患者中，中位PFS未达到(NR)，中位OS未达到。

移植组与未移植组相比，反应持续时间明显延长(NR vs 10个月，P=0.01)、PFS (NR vs 2个月，P=0.01)、OS(NR vs 8个月，P=0.01)。

Martín等[39]采用来那度胺(剂量递增5，10，15 mg，d1～14，21 d/cycle)联合标准剂量R-ESHAP(利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲泼尼龙)治疗20例RR-DLBCL。

3周期后，有反应者，进行ASCT。

CR 47.4%，ORR 78.9%，平均随访24.6个月，2年PFS 44%，OS 63%。

上述研究表明来那度胺与干细胞移植联合治疗RR-DLBCL可显著提高疗效，但在RR-MCL中并没有显示出明显的优势，ASCT在初诊MCL达CR后应尽早进行。

6 安全性
来那度胺比其母体化合物沙利度胺耐受性更好。

来那度胺治疗最常见的血液学不良反应主要是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。

停用来那度胺后，均可控制和逆转。

非血液学不良反应(例如栓塞、皮疹、第二肿瘤)发生率较低[40]。

来那度胺治疗RR B-NHL患者总体安全性好，可耐受。

综上所述，对于RR B-NHL，需要新型有效和不良反应更少的药物，方能提高疗效，改善生存。

来那度胺具有免疫调节、抑制血管生成、直接的抗肿瘤活性等作用，近期临床试验的数据证实了该药物能够治疗NHL多种亚型，是一种很好的候选药物。

单药来那度胺在RR-DLBCL、RR-MCL、RR-FL中的治疗具有一定的疗效，
联合用药疗效优于单药，即使在一些预后较差的B-NHL患者中，来那度胺也能诱导持久的反应。

来那度胺相关具体治疗方案，见表1。

来那度胺单独或联合使用在延长PFS方面有很好的效果，尤其对高龄或不适合高剂量化疗的患者，来那度胺
是一个很好的选择[41]。

但是，来那度胺在不同NHL中应用的最佳剂量、最佳时机、最佳组合尚无定论，需要更多的临床试验进一步明确。

来那度胺与新型靶向药物BCL-2、BTK、PI3K、PDL-1等抑制剂的联合应用在RR-B-NHL中的疗效，需要进一步研究。

表1 来那度胺相关具体治疗方案方案剂量及给药方法疗程单药来那度胺[11]25
mg/d,d1～21,28 d/cycle52周或持续至疾病进展R2[17] 来那度胺(20
mg/d,d1～21,28 d/cycle) +美罗华(375 mg/m2/week) 直到疾病进展、干细胞
移植或严重不良反应R2-CHOP[19] 来那度(20 mg/d,d1～10 )+美罗华 (375
mg/m2, d1), 环磷酰胺(750 mg/m2,d1,d1),多柔比星(50 mg/m2,d1),长春新碱(1.4 mg/m2,d1),泼尼松 (100 mg/m2/d,d1～5)21天/cycle6周期 R2-ICE[20] 来那度胺(25 mg/d)+美罗华(375 mg/m2),异环磷酰胺(5 g/m2,d2),美司钠解救(5
g/m2,d1～3),卡铂(最大剂量800 mg, d2);依托泊苷(100 mg/m2,d2～4)21
d/cycle3周期来那度胺+地塞米松[26]来那度胺(25 mg/d,d1～21, 28 d/cycle)+地塞米松(40 mg/d,d 1,8,15,22)12个月来那度胺+硼替佐米[28]来那度胺(20
mg/d,d1～14, 21d/cycle)+硼替佐米(1.3 mg/m2,d1,4,8,11)8周期
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