两步法无催化剂高效合成2_取代苯并咪唑

两步法无催化剂高效合成22取代苯并咪唑
李维思　石　倩　李振江3
(南京工业大学制药与生命科学学院　南京210009)
摘　要　芳香醛与NaHS O 3加成得到羟基磺酸盐,加入邻苯二胺或取代邻苯二胺在乙醇中回流反应,空气氧化直接得到22取代苯并咪唑。

在合成的15个化合物中,产率均超过80%。

其中化合物22(42氯苯基)262甲氧
基21H 2苯并咪唑尚未见报道。

所有产物结构经元素分析、I R 、1H NMR 分析技术得到确证。

合成方法无需任何
催化剂,操作简单,条件温和,环境友好。

关键词　芳香醛,邻苯二胺,取代苯并咪唑,合成
中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:100020518(2009)022*******
2008201206收稿,2008204218修回
国家重点基础研究发展计划(2003CB716004)资助项目
通讯联系人:李振江,男,博士,教授;E 2mail:weisi .lee@;研究方向:不对称合成
苯并咪唑由于与多种酶和蛋白受体显示出极好的亲和性[1]
,在药物设计中被称为特殊的亚结构单元。

取代苯并咪唑衍生物在多种治疗领域均有应用,如治疗溃疡、抗高血压、抗真菌、抗病毒、抗癌症以
及抗组胺[2～5]。

苯并咪唑衍生物还可作铜铝等金属防腐剂、光敏剂、无银照相、表面活性剂、荧光增白
剂、光敏染料及抗辐射剂等[6]。

同时,苯并咪唑的过渡金属配合物可以用于生物系统的模拟[7]。

对于
22取代苯并咪唑,传统方法是邻苯二胺与羧酸或其衍生物腈、酰胺、原酸酯等反应,通常需要强酸条件,有时需要很高的反应温度,产率不够理想[8];近年来,由二胺或其衍生物与醛缩合得到的Schiff 碱经环
化和氧化合成苯并咪唑常用的氧化剂有FeCl 3・6H 2O [9]、I 2
[10]、A ir [11]、I B D (I dobenzene diacetate )[12]等;Le wis 酸作为近年来被广泛用于有机合成的催化剂,在合成苯并咪唑中也占有很重要的地位,如
Yb (OTf )3[13]等。

利用微波[14]或固相合成[15]也可快速合成苯并咪唑衍生物。

在上述大多数方法中,反
应的后处理均需要除去催化剂,而微波或固相合成又需要特殊的反应仪器。

按照文献[16]方法,本文直接将醛与邻苯二胺在溶剂中回流反应,产率并不理想,需要过硅胶柱才能得到产品。

本文利用NaHS O 3与醛加成形成羟基磺酸盐,再加入邻苯二胺,在乙醇中回流反应,旋转蒸发除去溶剂,即可得到22取代苯并咪唑(Sche me 1)。

反应操作简单,避免了使用催化剂带来的副反应和环境污染问题,同时产率令人满意。

2a .R 1=C 6H 5,R 2=H;2b .R 1=22Cl C 6H 4,R 2=H;2c .R 1=32Cl C 6H 4,R 2=H;2d .R 1=42Cl C 6H 4,R 2
=H;
2e .R 1=2,42Cl 2C 6H 3,R 2=H;2f .R 1=42OMeC 6H 4,R 2=H;2g .R 1=22NO 2C 6H 4,R 2=H;
2h .R 1=32NO 2C 6H 4,R 2=H;2i .R 1=C 6H 5,R 2=42Me;2j .R 1=42Cl C 6H 4,R 2=42M e;
2k .R 1=42Cl C 6H 4,R 2=42OMe;2l .R 1=22furyl,R 2=H;2m.R 1=22thienyl,R 2=H;
2n .R 1=22pyrr olyl,R 2=H;2o .R 1=22pyridyl,R 2=H
Sche me 1　T wo 2step efficient synthesis of 22substituted benzim idazoles without catalyst 第26卷第2期
应用化学Vol .26No .22009年2月 CH I N ESE JOURNAL OF APP L I E D CHE M I ST RY Feb .2008
1　实验部分
1.1　仪器和试剂
X4型显微熔点仪(北京泰克仪器公司),温度计未校正;B ruker DRX 300MHz 型核磁共振仪(德国B ruker 公司),所有的NMR 数据均在DMS O 2d 6溶液中获得,以T MS 为内标;Avatar 360FT 2I R 型红外光谱仪(美国N icolet 公司),K B r 压片;Ele mentar Vari o EL III 型元素分析仪(德国Ele mentar 元素分析系统公司)。

所用试剂均为分析纯。

1.2　羟基磺酸盐1a ～1o 的合成
将01083mol 亚硫酸氢钠溶于14mL 纯水中,搅拌30m in,加入醛01063mol,搅拌反应015h 。

抽滤,用10mL 纯水洗涤,收集白色固体,放入真空干燥箱中,40℃干燥5h 。

1.3　22取代苯并咪唑2a ～2o 的合成
将0101mol 羟基磺酸盐,0101mol 邻苯二胺加入35mL 乙醇中,加热回流反应。

T LC (V (乙酸乙酯)∶V (正己烷)=1∶3)跟踪至反应完全。

过滤反应混合液,滤液旋转蒸发,所得固体用95%乙醇重结晶,即得22取代苯并咪唑衍生物(2)。

2　结果与讨论
2.1　化合物1a 的分析
白色固体;产率98%;熔点>300℃;1H NMR (DMS O 2d 6,500),δ:5100(d,J =417Hz,1H,
OH ),5188(d,J =419Hz,2H,CH ),7121(m ,3H,A r H ),7150(m ,2H,A r H )。

2.2　化合物2a ～2o 的分析
化合物2a:白色针状晶体;产率85%;熔点292～293℃(文献值[12]:293～294℃);1H NMR (DMS O 2
d 6,300MHz ),δ:7121(d,J =513Hz,2H,A r H ),7149～7159(m ,4H,A r H ),7166(m ,1H,A r H ),8118(dd,J =618Hz,1152H,A r H ),12191(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3442(NH ),1622(C N );C 13H 10N 2元素分析(计算值)/%:C 80139(80141),H 5119(5121),N 14142(14138)。

化合物2b:白色固体;产率88%;熔点229～230℃(文献值[7]:234℃);1H NMR (DMS O 2d 6,
300MHz ),δ:7120～7128(m ,2H,A r H ),7130～7135(m ,2H,A r H ),7137～7142(m ,1H,A r H ),7162(dd,J =311Hz,2H,A r H ),8126～8131(m ,1H,A r H ),12194(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3448(NH ),1620(C N );C 13H 9Cl N 2元素分析(计算值)/%:C 68128(68127),H 3197(3190),N 12125(12112)。

化合物2c:淡黄色晶体;产率88%;熔点230～231℃(文献值[16]:231～232℃);1H NMR (DMS O 2
d 6,300MHz ),δ:7120～7126(m ,2H,A r H ),7152～7162(m ,4H,A r H ),8111～8115(m ,1H,A r H ),8126～
8131(m ,1H,A r H ),12192(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3442(NH ),1610(C N );C 13H 9Cl N 2元素分
析(计算值)/%:C 68128(68135),H 3197(3188),N 12125(12110)。

化合物2d:淡黄色针状晶体;产率90%;熔点289～291℃(文献值[12]:292～294℃);1H NMR
(DMS O 2d 6,300MHz ),δ:7122～7123(m ,2H,A r H ),7154(d,J =717Hz,1H,A r H ),7162～7168(m ,3H,A r H ),8119(d,J =816Hz,2H,A r H ),12196(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3438(NH ),1606(C N );C 13H 9Cl N 2元素分析(计算值)/%:C 68128(68138),H 3197(3191),N 12125(12118)。

化合物2e:米黄色片状晶体;产率82%;熔点223～225℃(文献值[16]:209～211℃);1H NMR
(DMS O 2d 6,300MHz ),δ:7125～7126(q,2H,A r H ),7162(dd,J =814Hz,211Hz,3H,A r H ),7185(d,J =
211Hz,1H,A r H ),7194(d,J =814Hz,1H,A r H ),12178(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3430(NH ),
1617(C N );C 13H 8Cl 2N 2元素分析(计算值)/%:C 59134(59121),H 3106(3105),N 10165(10156)。

化合物2f:白色针状晶体;产率84%;熔点225～228℃(文献值[12]:224～226℃);1H NMR (DMS O 2
d 6,300MHz ),δ:3185(s,3H,OCH 3),7112(d,J =819Hz,2H,A r H ),7118(q,2H ,A r H ),7157(q,2H,A r H ),8113(d,J =819Hz,2H,A r H ),12175(s,1H,NH );I R (K B r ),σ/c m -1:3440(NH ),1628(C N );
131　第2期李维思等:两步法无催化剂高效合成22取代苯并咪唑
231应用化学 第26卷　
C14H12NO2元素分析(计算值)/%:C74189(74175),H5139(5133),N12149(12144)。

化合物2g:金黄色针状晶体;产率89%;熔点205～207℃(文献值[7]:210℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:7127(m,2H,A r H),7167(s,2H,A r H),7185(t,J=810Hz,1H,A r H),8132(m,1H,A r H), 8161(m,1H,A r H),9102(t,J=118Hz,1H,A r H),13128(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3422(NH), 1617(C N);C13H9N3O2元素分析(计算值)/%:C65127(65133),H3179(3160),N17156(17112)。

化合物2h:橙黄色固体;产率90%;熔点315℃(文献值[7]:316℃);1H NMR(DMS O2d
,300MHz),
6
δ:7127(m,2H,A r H),7167(s,2H,A r H),8140～8144(m,4H,A r H),13128(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3435(NH),1626(C N);C
H9N3O2元素分析(计算值)/%:C65127(65123),H3179
13
(3154),N17156(17101)。

化合物2i:白色固体;产率83%;熔点240～242℃(文献值[12]:242～243℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:2142(s,3H,CH3),7100(d,J=811Hz,1H,A r H),7133(s,1H,A r H),7146～7148(m,4H, A r H),8110(d,J=715Hz,2H,A r H),12182(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3440(NH),1629(C N); C14H12N2元素分析(计算值)/%:C80174(80142),H5181(5184),N13145(13130)。

化合物2j:白色固体;产率81%;熔点220～223℃(文献值[12]:224～225℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:2141(s,3H,CH3),7118(d,J=312Hz,1H,A r H),7160～7165(m,4H,A r H),7198(d,J=8, 6Hz,2H,A r H),12180(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3432(NH),1623(C N);C14H11Cl N2元素分析(计算值)/%:C69128(68157),H4157(4155),N11154(11138)。

化合物2k:白色固体;产率84%;熔点176～178℃;1H NMR(DMS O2d
,300MHz),δ:3182(s,3H,
6
OCH3),7108(d,J=817Hz,2H,A r H),7117(d,J=811Hz,1H,A r H),7147(d,J=815Hz,1H,A r H), 7158～7163(m,1H,A r H),8107(d,J=818Hz,2H,A r H),12188(d,J=1416Hz,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3438(NH),1631(C N);C
H11Cl N2O元素分析(计算值)/%:C65100(64176),H4129
14
(4133),N10183(10145)。

化合物2l:白色固体;产率80%;熔点287～288℃(文献值[12]:287～288℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:6172～6175(m,1H,A r H),7120～7122(m,3H,A r H),7151(d,J=115Hz,2H,A r H),7184 (d,J=113Hz,1H,A r H),12190(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3422(NH),1619(C N);C
H8N2O
11
元素分析(计算值)/%:C71173(71138),H4138(4129),N15121(15126)。

化合物2m:淡黄色片状晶体;产率85%;熔点330℃(文献值[12]:330～332℃);1H NMR(DMS O2 d6,300MHz),δ:7120(d,J=312Hz,2H,A r H),7122(m,1H,A r H),7157(s,2H,A r H),7172(d,J= 519Hz,1H,A r H),7184(d,J=317Hz,1H,A r H),12193(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3432(NH), 1625(C N);C11H8N2S元素分析(计算值)/%:C65197(66107),H4103(3189),N13199(13178)。

化合物2n:白色固体;产率84%;熔点273～276℃(文献值[12]:273～275℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:5198(m,2H,A r H),6143(d,J=116Hz,1H,A r H),7119(d,J=116Hz,2H,A r H),7161(d, J=117Hz,2H,A r H),12192(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1:3415(NH),1620(C N);C11H9N3元素分析(计算值)/%:C72111(72102),H4195(5101),N22194(22185)。

化合物2o:白色固体;产率82%;熔点216～219℃(文献值[12]:218～219℃);1H NMR(DMS O2d
,
6 300MHz),δ:7120～7125(m,2H,A r H),7147～7152(m,1H,A r H),7164(s,2H,A r H),7195～8101(m, 1H,A r H),8134(d,J=317Hz,1H,A r H),8172(m,1H,A r H),13108(s,1H,NH);I R(K B r),σ/c m-1: 3411(NH),1618(C N);C12H9N3元素分析(计算值)/%:C73183(73190),H4165(4156),N21152 (21103)。

2.3　溶剂的筛选
以合成化合物2a为模板反应对溶剂进行筛选。

在实验所用的溶剂中反应均能达到较高的收率,但反应所需时间不同。

用水做溶剂时,固体产物相互粘连,形成球状,由于不能达到良好的分散度,反应副产物较多。

甲醇做溶剂副产物也较多。

而DMF做溶剂时,旋蒸溶剂后经常无法直接得到固体,后处理需
经过硅胶柱。

综合上述情况,本文选择了来源广泛的乙醇作溶剂,反应在2h 内完成,旋转蒸发溶剂就可以得到纯度较高的产物。

表1　溶剂对合成苯并咪唑衍生物的影响a,b
Table 1　Effects of solven t on syn theses of benz i m i dazole der i va ti ves
a,b Solvent
Amount/mL Ti m e /h Solvent Amount/mL Ti m e /h DMF
12 1.5D i oxane 35 3.0CH 3OH
25 2.0H 2O 35 2.5
C 2H 5OH 35 2.0 a .0.01mol hyoxysulfonate +0.01mol o 2phenylenedia m ine;b .reacted under reflux temperature .
2.4　22取代苯并咪唑的合成
在合成化合物2a 之后,选取不同的取代苯甲醛和邻苯二胺反应,反应均能在2h 内完成,产率均在80%以上。

当选用取代邻苯二胺作为反应物时,反应所需时间有所增加,且产物纯度有所下降。

换作杂环醛反应时,该反应仍然可以顺利进行。

我们尝试用肉桂醛与邻苯二胺反应。

虽然NaHS O 3的加成物可以顺利得到,但加入邻苯二胺后,反应进行6h 仍然不能完成,T LC 显示副产物很多,通过重结晶或经过硅胶柱分离得到的产物纯度均很低,产率也很低。

柠檬醛作为反应物与肉桂醛反应的情况类似,在长时间的回流后,反应始终不能完全,副产物很多,很难分离纯化。

尽管可以得到脂肪族的22取代苯并咪唑,
但由于产率低,分离困难,该方法并不适用。

在已合成的产物中的1H NMR 谱数据表明,在1218～1313
左右有1个单峰,为NH 上的H,红外光谱数据在3400～3440c m -1
有仲氨基的吸收峰,这2个数据说明了咪唑环的形成,配合其它数据可以表明,合成的物质为22取代苯并咪唑衍生物。

2.5　几种反应方法的比较不加任何催化剂,在室温下将苯甲醛与邻苯二胺反应,反应24h 后可以得到亚胺与取代苯并咪唑的混合物,经过硅胶柱可以将二者分离得到,继续延长反应时间可以得到更多的取代苯并咪唑。

如果在反应中加入氧化剂I B D (I dobenzene diacetate ),反应可以迅速进行,但所得产物纯度不够,需要经过硅胶柱分离。

采用过氧化氢脲作为氧化剂,在室温下反应不起作用,温度逐渐升高到所用溶剂的回流温度,反应物被迅速氧化成黑色物质,无法得到产物。

而直接将醛与邻苯二胺在溶剂中回流反应,产率并不理想,杂质较多,需要过硅胶柱分离才能得到产品。

采取本文所述方法,无需加入催化剂,省去了反应后处理催化剂的问题,并且直接旋蒸除去溶剂就可以得到目标物,产物纯度和产率均较高。

以芳香醛或杂环醛为起始物,通过与饱和NaHS O 3反应得到加成物,加入邻苯二胺或取代邻苯二胺,在乙醇中回流115～4h 得到22取代苯并咪唑。

该方法操作简单,反应条件温和,产率较高,无需催化剂,只用到易得的无水乙醇,环境友好,成本低,为规模化制备苯并咪唑衍生物提供了参考依据。

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Two2step Eff i c i en t Syn thesis of22Substituted
Benz i m i dazoles w ithout Ca t a lyst
L IW ei2Si,SH IQ ian,L I Zhen2J iang3
(College of L ife Science and Phar m aceu tical Engineering,N anjing U niversity of Technology,N anjing210009)
Abstract　Several ar omatic aldehydes and s odium bisulfite were m ixed t o p repare hydr oxyl sulf onates,which were added t o o2phenylenedia m ine or substituted o2phenylenedia m ine in refluxing ethanol t o aff ord22substi2 tuted benzi m idaz oles thr ough oxidati on by air directly.One of the fifteen synthesized compounds,22(42chl or o2 phyenyl)262methoxyl21H2benzi m idaz ole has not been reported.A ll the compounds were identified by I R, 1H NMR s pectra and ele mental analysis.The method is si m p le,m ild,eco2friendly and requires no catalyst. Keywords　ar omatic aldehyde,o2phenylenedia m ine,substituted benzi m idaz ole,synthesis
关于举办《第十二届国际电分析化学会议》的通知
《第十二届国际电分析化学会议》经中国科学院批准,并受中国化学会委托,由中国科学院长春应用化学研究所电分析化学国家重点实验室举办。

会议将于2009年8月12日～15日在中国科学院长春应用化学研究所举办。

会议将特邀国际著名电分析化学家参加,会议语言为英语。

欢迎参加,如提出报告,请交英文摘要1份(截止日期:2009年5月15日。

联系人:张柏林研究员,吉林省长春市人民大街5625号,邮编:130022。

电话/传真:0431285262430,电子邮件:blzhang@),随后寄上录用通知(国内来宾注册费600元)。

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《第十二届国际电分析化学会议》组委会。