8第八章镇痛药与镇咳药课稿

(1) 吗啡的氧化（稳定性 ）
O N CH 3 [O] HO O H OH HO O H OH HO O H OH CH3 N N CH 3 N CH 3
+
HO O H OH
双吗啡（伪吗啡）
N-氧化吗啡
(2).吗啡的鉴别
与中性FeCl3作用显蓝色（酚羟基特征） 与甲醛－硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应） 与钼酸铵－硫酸作用可产生由紫色 色 绿色等颜色变化 蓝
COOC2H5
COOC2H5
芬太尼的合成 芬太尼的合成
Raney Ni CH2CN H2 CH2CH2COOCH3 CH2CH2N CH2CH2COOCH3 CH2CH2NH2 CH2 CHCOOCH3 Micheal Reaction
CH3ONa
CH2CH2N
O COOCH3
HCl
H2 N CH2CH2N O CH2CH2N N
与硫酸－甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别）
（2）稳定性 具有酯的性质：酸、碱催化下易水解， pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。
4. 哌替啶的体内代谢
C6H5 COOC2H5 水解 N CH3 N－脱甲基 C 6H 5 N H COOC2H5 水解 C 6H5 N H COOH 葡萄糖醛酸苷化 N CH3 C6H 5 COOH 葡萄糖醛酸苷化
3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药
3
OH
3
OCH3 OC2H5
6 OCH3
可待因
镇痛活性降低 成瘾性降低 镇痛活性 成瘾性
3 OH, 修饰 6 OH
OH
6 OH
Dionine 异可待因 海洛因
6 OH 3 OH 6 OH
CH3 N
6 OCOCH3
镇痛活性 成瘾性 6 乙酰吗啡 镇痛活性 成瘾性
OCOCH3
芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的 500倍，是吗啡的80倍
芬太尼的衍生物
C6H5 OCH3 H5C2 C O N R
C6H5 H5C2 C O N CH2CH2C6H5 卡芬太尼 N
O R= CH2CH2 N N S R= CH2CH2 舒芬太尼 N N C2H5 阿芬太尼
N
CH2
CO2CH3
一、天然植物有效成分
阿片生物碱－－－吗啡
吗啡的发现
• 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片） 来治疗疾病 • 1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离 得到纯品吗啡 • 1927年阐明其化学结构 • 1947年确定分子式 • 1952年全合成成功 • 1968年证明其绝对构型。
阿片生物碱－－－吗啡
NCH3
NCH3 R‘
RO R CH3 C2H5 H COCH3
O R’ H H CH3 COCH3
OR‘
RO R R’ H OH H
O
O
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
H H CH3 CH3
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
OH
吗啡的N-CH3的改造
(1)吗啡的N-CH3去除，活性丧失； (2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低； (3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低， 只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethyl －normorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 (4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团 或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。
4.8 77 1080 25200 10000
其他芬太尼的衍生物
COC2H5
C 6H 5 O H5C 2 C O N O N COCH3
C6H5CHCH2 OH
N
N C 6H 5 CH3
羟甲芬太尼
CH2CH2COCH3 瑞芬太尼
μ受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍
是我国发现的强效镇痛剂，动 物实验证明其镇痛作用为芬太 尼的58倍，为吗啡的15000 倍，是研究镇痛机理和药物-受 体相互作用的工具药物
第八章 镇痛药与镇咳药
Analgesics and Antitussives
学习要求
掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化 性质、体内代谢及用途 熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与 构效关系 了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途 了解镇痛药的发展
第一节
镇痛药
Analgesics
镇痛药的分类
植物来源生物碱类 半合成高效镇痛药 合成镇痛药 内源性镇痛物质（肽类） 其他类型
1.吗啡的化学结构特征与性质
3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可还原成饱和环
2.吗啡的性质
旋光性： 天然吗啡呈左旋 酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性 pka 8.0 A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.9 可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH 通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。 稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。 原因：结构中的酚羟基. 反应机理：游离基反应 氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要） 影响因素： 空气中的氧、日光、紫外线及金属离子 最稳定pH范围 pH=4, 防止氧化措施：调节pH3～5，使用中性玻璃并充 N2 加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na
N CH3 ：trans 3-CH3 阿法罗定 4-C6H5
N CH3 ：cis 3-CH3 4-C H 6 5 倍他罗定
作用与吗啡相当
C6H5 COOC2H5 R=
作用是吗啡的5倍
CH2CH2CH2NH 匹米诺定
N R
R=
CH2CH2
NH2
阿尼利定
哌啶类衍生物—— 芬太尼
C 6H 5 N COC2H5 H C 6 H5 N CH2CH2C6H5 芬太尼 芬太尼的构象 N N C 6 H5 O
H H
+
CH3
N D B A OH C E O
OH
H5C6
COC2H5 哌替啶 N CH3
吗啡
CH3 N X
R R=H， X=CO2C2H5
哌替啶为典型的μ受体激动 剂，镇痛作用相当于吗啡的 l／6～l／8，作用时间较短
哌啶类构象式
哌啶类衍生物
H 5C 6 OCOC2H5 CH3
H5C 6 OCOC2H5 CH3
Morphine
依托啡
6 ,1 4间 引 入 乙 烯 撑 桥
动物试验 活性为吗啡 1000 人体试验 为吗啡的 200 倍
10000 倍
双氢依托啡
可用于大动物捕捉 和晚期癌症 ( 属于半合成高效镇痛药 )
CH2CH CH2
叔 胺氮上取代基改变
CH2 CH2 如 丙烯吗啡 纳诺酮 丁丙诺啡 二甲啡
吗啡的结构改造
H2/Ni
CH2CH2N
NH
芬太尼的合成
COCH2CH3 O COCH2CH3 CH2CH2N N COCH2CH3
CH2COOH HO COOH CH2COOH CH2CH2N COCH2CH3 N HO CH2COOH COOH CH2COOH
3.哌替啶的性质
(1)生物碱的性质
与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188～191℃ ）
CH3 N N CH3
HCl or H3P O4 加热
+
脱水
,
H
+
重排 OH CH3
HO
O Morphine CH3 N
OH
OH HO
HN
OH HO 阿朴吗啡 ( 催吐药 )
O
O 红色邻醌
吗啡的结构改造与修饰
修饰位置与类型 1. C3和C6羟基； 2. 7，8位双键还原 3. N-CH3以其他烃基取代
H3C
右丙氧芬构象
右丙氧芬也称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的1／15
美沙酮的性质
旋光性：左旋有活性 碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐 结构中含有羰基，但羰基特征性质弱
不能与苯肼等生成缩氨脲或腙 不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原
盐酸美沙酮的合成
O N(CH3)2 N N
Cl CN C CN
C2H5
二、合成镇痛药
吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃
苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新
分 类
苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等 氨基酮类：美沙酮 其他类：曲马多、苯噻啶等
（一）、吗啡喃类
吗啡结构去除E环
左啡诺（Levorphanol），镇 痛作用约为吗啡的4倍
布托啡烷（Butophanol）是 μ受体拮抗剂，κ受体激动 剂，成瘾性小，具有激动拮抗双重作用
6 OH 6 OH
7 ,8 双 键 还 原
C O
C
O
二氢吗啡酮 镇痛活性 成瘾性
6 OH
O OH
C
O
HO
7,8 双 键 还 原 C14 引 入 OH
7,8 双键还原 羟 基 二 氢 吗 啡 酮 镇痛活性 成瘾性 C14 引 入OH 3 OH 3 OCH3 C O 6 OH 优可达 镇痛活性 成瘾性 7,8 双 键 还 原 C14 引 入 OH
与NaNO2/HCl作用后，加氨水显黄棕色（很灵
敏，可用于检查可待因中微量的吗啡）
吗啡的鉴别
CH3 N N CH3 CH3 N
NaNO2 HCl O
+
ON HO NO
HO
OH
HO
O
OH
O
HO
O
Morphine
2
硝基吗啡
喹尼特咯
变 色( 黄 棕 色 很 灵 敏 )
O
吗啡的鉴别
与HCl或H3PO4共热，可脱水重排为阿朴吗啡， 阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药
2.哌替啶与芬太尼的合成
CH2CH2 CH3NH2 O
CH2CN NaNH2/ 苯
CH3N
CH2CH2OH CH2CH2OH
SOCl2
苯
CH3N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
.HCl
CH3 N
CN
H2SO4 水
CH3 N
COOH
C2H5OH/H2SO4
CH3 N
HCl/C2H5OH
CH3 N
.HCl
（二）苯吗喃类
吗啡结构去C环，E环
非那左辛（Phenazocine）为 μ受体激动剂，镇痛作用约 为吗啡10倍
喷他佐辛（Pentazocine，镇 痛新）具有激动-拮抗双重 作用，为κ受体激动剂，对 μ受体呈弱的拮抗作用，成 瘾性很小，属拮抗性镇痛药。
喷他佐辛的性质与合成
1）叔胺呈碱性 可与酸成盐 常用盐酸盐 2）酚羟基 可与FeCl3/H2SO4呈黄色 3) 双键 使KMnO4退色
பைடு நூலகம்N(CH3)2 CH3
CH3 C2H5MgBr 1）
2）
CH3CHCH2N(CH3)2 CHCN NaNH2
+
CH3
Cl NMgBr
C2H5MgBr C C2H5 C
CH3 CH N CH3
3
CHCH2N(CH3)2
NaNH2
NMgBr C C2H5 C
C CH2CHN(CH3)2 CH3
methadone
(四)苯基丙胺类
（Phenylpropylamines）
H3C CH3 O C6H5 C6H5 C C CH2CH CH3 美沙酮 美沙酮构象 N C2H5 CH3 CH3 H3C N O CH2CH3
H3C O C CHCH2N CH2 CH3 右丙氧芬 COC2H5 CH3 CH3
CH3 N
O O CCH2CH3 CH2
哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性
名称
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
ED50(mg/kg) 相对强度 LD50( mg/kg)
6.0 0.011 0.044 0.00071 0.00034 1 550 137 8500 17800 29.0 3.1 47.5 17.9 3.4
治疗指数 LD50/ED50
（五）氨基四氢萘类（Aminotetralins ）
CH3 HO NH2
地佐辛
具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小
（六）环己烷衍生物
CH3O OH CH2N(CH3)2
曲马朵
μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制 作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。 用于中重度急、慢性疼痛的止痛。
喷他佐辛的合成
O N MgCl/ CH3I CH3O N CH3 H2/Pd- BaSO4 CH3O N CH3
N HBr HO
CH3 N (CH3CO)2O CH3COO
CH3
1) 2)
N BrCN H+ HO
H N Br HO
（三）哌啶类（Piperidines）
吗啡结构去除B环, C环 和 E 环 O
H+ O C2H5 CH3 N(CH3)2
CHCH2N(CH3)2 CH3 O HCl/C2H5 C C2H5 HCl C CHCH2N(CH3)2 CH3
CH2CHN(CH3)2 CH3 O C C2H5 HCl C CH2CHN(CH3)2 CH3 盐酸美沙酮
CH3 N(CH3)2
N
isomethadone
吗啡分子的结构与立体化学
H
16
H OH D B A OH C E O
NCH3 D
9
14
+
10 1 2 3 11B 15
12
H
8 7 6
CH3
N
A
4
13
C
5
HO
E O
OH
吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天 然吗啡呈左旋。B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／ E环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。