《现代药物化学选论》现代药化选论(更新)

目录
1药物化学回顾与展望5
1.1药物发展的简要回顾5 1.1.1以天然产物为主的偶然发现阶段5 1.1.2以合成药物为主的随机筛选阶段6 1.1.3合理药物设计阶段6 1.2药物化学与其他学科的关系8
2化学合成药的发展趋势10
2.1我国化学合成药物的研究和生产现状10 2.1.1我国化学合成药物的研究现状10 2.1.2我国化学合成药物的生产现状10 2.2世界化学合成药物的研究现状10 2.3未来化学合成药物的发展趋势10 2.
3.1有机合成化合物仍然是以后化学合成药物的最重要来源。

10 2.3.2从药用植物中发现新的先导化合物并进行结构改造或修饰10 2.3.3模仿性（“ME-TOO”）新药研究是化学合成药物永恒的主题之一** 10 2.3.3.1模仿（“me-too”）10 2.3.3.2国情决定我国首先开展“me-too药”研究11 2.3.4手性药物的开发将得到更大的重视11 2.3.5半合成及全合成抗生素将有较大的发展11 2.3.6组合化学技术将在新药的研究中发挥应有的作用11 2.3.7“点击化学”将成为未来新药研发最有效的技术之一** 11 2.3.8计算机辅助药物设计的发展前景良好12 2.3.9研究开发先进的合成新技术12 2.3.10协同药物组合：新药开发一个重要方向** 12 2.3.11发展药物新剂型12 2.3.12重大疑难疾病的防治仍将有赖于新型化学合成药物的发展13
3基于化学基因组学的药物设计13
3.1化学信息学13 3.1.1化学信息学的基本定义13 3.1.2化学数据的分析和化学数据库的创建13 3.1.3先导化合物的发现与结构优化13 3.1.3.1大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物13 3.1.3.2通过主题库的筛选发现先导化合物13 3.1.3.3基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物13 3.1.3.4运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物* 13 3.1.4类药先导物的筛选与ADMET* 14 3.1.
4.1非类药化合物剔除法14
3.1.
4.2Lipinski规则* 14 3.1.4.3分子水溶性预测14 3.1.4.4其它预测方法14 3.2化学基因组学14 3.2.1药物作用靶标的发现和确证15 3.2.2高通量筛选15 3.2.2.1生物芯片15 3.2.2.2基于细胞的GPCR药物筛选技术15 3.2.2.3高内涵筛选技术* 15 3.2.3组合化学15 3.2.4靶标库的设计16 3.2.5生化信息学16 3.2.6化学基因组学的技术平台简介16
4新药研究方向的选择16
4.1针对新靶标的原始创新研究16 4.2专利申请量与新药研究16 4.2.1利用同族专利了解新药的技术水平和经济价值16 4.2.2统计专利申请量显示新药研发的周期17 4.2.3分析新药研发周期，选择跟踪研究的最佳介入点** 17 4.3疾病及其流行趋势17
5药物基因组学与新药研究17
5.1新药研究17 5.1.1新药研究的历史17 5.1.2新药研究面临的挑战17 5.1.2.1个体差异是新药研究中面临的首要挑战17 5.1.2.2候选化合物难以早期确定以及命中率低18 5.1.2.3临床试验费时耗钱是新药研发的另一瓶颈18 5.1.3小结18 5.2药物基因组学18 5.2.1药物反应18 5.2.2基因组多态性19 5.2.3药物基因组学（P HARMACOGENOMICS）19 5.2.4药物基因组学的研究内容和任务19 5.3药物基因组学在新药研究中的应用19 5.3.1为临床合理的个体化用药奠定基础19 5.3.2提供新的药物靶标20 5.3.3加速新药的发现20 5.3.4重新评估已淘汰的药物20 5.3.5提高临床试验成功率20 5.3.6促进中药的发展21 5.3.7小结21
6新药研究中的组合化学技术21
6.1组合化学的创立与发展21 6.2组合化学的研究方法22 6.2.1固相有机合成22 6.2.1.1固相合成方法的优点22 6.2.1.2固相合成的局限性22 6.2.1.3混合裂分法22 6.2.1.4平行合成法23 6.2.2液相有机合成23 6.2.2.1多组分液相合成法23 6.2.2.2官能团转换法23 6.3组合化学对相关学科的影响24 6.3.1化学合成思维上的突破24 6.3.2药物化学研究方法的革新24 6.3.3生物筛选的化合物来源24 6.3.4自动化合成技术24 6.3.5分离和鉴定技术的革新24 6.3.6计算机模拟技术和计算化学的应用24 6.3.7信息系统化24 6.3.8新材料研制25 6.4组合化学的未来发展25 6.4.1微量合成技术25 6.4.2天然产物研究方面的应用25 6.4.3信息系统化25 6.4.4有机合成自动化25 6.4.5化学合成产业化和筛选化合物商品化25 6.4.6组合化学技术的推广25
7以二肽基肽酶IV为靶点的抗糖尿病药物研究进展25
7.1不可逆DPP-IV抑制剂26 7.1.1N-肽基-O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺衍生物26 7.1.2二肽二苯基磷酸酯衍生物26 7.2肽类可逆DPP-IV抑制剂26 7.2.1竞争性抑制剂26 7.2.1.1氨酰基吡咯烷/噻唑烷衍生物26 7.2.1.2N－（N－取代甘氨酸）噻唑烷衍生物26 7.2.1.3异亮氨酰噻唑烷（P32/98）的前药26 7.2.2缓慢、紧密键合的DPP-IV抑制剂27 7.2.2.1吡咯烷－2－氰基衍生物27 7.2.2.2Xaa-boroPro二肽衍生物27 7.3非肽类可逆DPP-IV抑制剂27 7.3.1黄嘌呤衍生物27 7.3.2异喹啉衍生物27
7.3.3哌嗪类衍生物27 7.4结语27
8新药研究中的创新药物27
8.1创新药物的类型和特点28 8.1.1改变药物应用形式的创新药物28 8.1.2部分创新药物28 8.1.2.1成功的部分创新药物必须具有两大特点28 8.1.2.2部分创新药物可以有以下几种类型28 8.1.3完全创新药物28 8.1.3.1完全创新药物类型29 8.1.3.2研发创新药物类型归纳29 8.2创新药物研发途径和技术29 8.2.1创新产品的研究与开发30 8.2.2部分创新药物研究规律30 8.2.3创新药物的发现30 8.3高通量药物筛选30 8.4高通量药物筛选在创新药物研究中的应用31
9降血糖药物的研究进展31
9.1前言31 9.1.1糖尿病的流行病学31 9.1.2糖尿病的发病机制31 9.1.2.1胰岛素抵抗31 9.1.2.2β细胞损伤与胰岛素分泌功能缺陷32 9.1.2.3胰岛素抵抗综合征32 9.1.2.4糖尿病并发症32 9.2抗糖尿病药物的研究进展32 9.2.1胰岛素分泌促进剂32 9.2.1.1磺酰脲类32 9.2.1.2非磺酰脲类33 9.2.2过氧化酶增殖体活化受体激动剂33 9.2.2.1噻唑烷二酮类化合物（TZDs）33 9.2.2.2羧酸类激动剂33 9.2.3双胍类34 9.2.4Β-肾上腺素受体激动剂34 9.2.5减少碳水化合物吸收药物—Α-葡萄糖苷酶抑制剂34 9.2.6胰岛素及其类似物34 9.2.7糖尿病并发症的治疗药物34 9.2.7.1醛糖还原酶抑制剂34 9.2.7.2糖基化终产物抑制剂34 9.2.7.3血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂34 9.2.7.4心脑血管并发症治疗药34
9.2.8其他35
1 药物化学回顾与展望
药物化学(medicinal chemistry)是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。

所谓药物，是指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体有预防、治疗和诊断等作用的物质。

药物化学就涉及和讨论的内容而言，可大致分成两个不同的范畴：
①关于已知药理作用并在临床应用的药物，它们的制备方法(合成、发酵、提取分离等)、分析确证、质量控制、结构变换，以及研究化学结构与药理活性关系等。

在这些内容下，大都通过叙述和回顾的方式，讨论已有药物的化学与活性，它回答的问题是，什么是一个好药，如何得到一个安全有效的药物，侧重于考察现有药物的实际应用。

②从化学的角度设计和创建新药。

主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程；从分子水平上揭示药物的作用机理(mechanism of action)和作用方式(mode of action)。

在这一范围内，通过前瞻性研究，发现和创制新的药物分子，或称新化学实体(new chemical entity)。

它所回答的问题是如何找到一个安全有效的药物，以及为什么是好药。

药物化学的这两类研究范畴和内容虽然侧重点不同，却是相互联系和相辅相成的，目的是深入了解和有效利用现有的药物，预见和寻找更优良的药物。

为了发现新的生物活性分子并解析它们的作用本质，药物化学研究处理的对象，首要的是现今临床使用的药物，因为这些药物是成功的范例和现实防治疾病的重要物质；但同时也要考察某些已经过时却有重要意义的老药，以及未被药用的生物活性分子，甚至可能是有害的物质或毒物。

因而药物化学中所使用的“药物”一语，含义超出临床应用的药物范畴，医药、非药和毒药都置于药物这一概念之中。

通过研究具有生物活性(包括毒性)的化合物或其代谢产物的结构类型和化学特征，揭示药物与受体分子相互作用的本质以及化学结构-理化性质-生物活性之间的依存关系，以把握作用机理和特征，深化对某(些)化合物为什么能够发展成为药物和如何获得优良的新型药物的认识。

1.1 药物发展的简要回顾
药物研究与开发的历史，是由粗到精、由盲目到自觉、由经验性试验到科学的理性设计的过程。

在这个发展过程中，药物化学也在不断地完善和成熟。

药物发展的历史，大体可分为三个阶段：偶然发现阶段，随机筛选和合理药物设计阶段。

1.1.1 以天然产物为主的偶然发现阶段
人类使用药物始自于天然物质。

19世纪初自阿片分离出吗啡是发现天然药物的另一成就。

吗啡有很强的镇痛作用，虽然有严重的成瘾性(生理和精神依赖性)和引起便秘等毒副作用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要镇痛药。

从毛花洋地黄叶中分离的糖苷化合物有强心作用，称作强心苷(旧称强心甙)，也是19世纪药物发展的重要成就。

从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托晶，临床上仍在广泛使用。

与阿托品的结构相似的另一天然产物可卡因，是从南美植物古柯中得到的，19世纪发现可卡因有局部麻醉作用，至今仍作为外用局部麻醉药。

从19世纪到20世纪初叶，药物发展的特征是使用天然物质，以不加修饰的形式直接用于临床治疗，这种朴素而直接的应用，构成了当时药物发展的主旋律。

然而这并不意味着没有合成化合物的应用。

化学工业的发展，一些经药理学试验证明有效的合成化合物，此时也开始了临床应用。

乙醚和氯仿用作全身麻醉药，阿司匹林和水杨酸类化合物用于解热镇痛，水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药，亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用，锥虫胂胺治疗梅毒病等，都是当时合成药物的重要代表。

这一时期在理论上也有所发展。

Crum-Brown和Fraser试图用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。

1.1.2 以合成药物为主的随机筛选阶段
20世纪初到50年代，有机化学和生理学有较大的发展，有机合成技术和生物学方法的成就为合成药物的创制提供了有力的手段，因而发明了许多药物，可以认为这是药物开发的黄金时代。

红色染料百浪多息可治愈小鼠的细菌感染，这一发现导致磺胺药的发现，从而开辟了化学治疗的新纪元。

磺胺的化学结构类似于对氨基苯甲酸，是二氢叶酸合成酶抑制剂，阻止了细菌的生长。

由百浪多息开始，研制出多种强效的磺胺药物。

Fleming发现青霉素是个偶然事件，却开辟了抗生素药物的崭新领域。

蛋白质化学特别是酶化学和酶动力学的发展，促进了作为药物的酶抑制剂的研制。

例如研究二氢叶酸还原酶的催化作用和各种同功酶抑制剂，创制了抗肿瘤药甲氨蝶呤，抗疟药乙胺嘧啶，磺胺增效剂甲氧苄啶等。

微生物感染性疾病特别是细菌性感染，由于各种化学治疗药的发现和应用，在很大程度上得到了控制。

人们强烈感到恶性肿瘤疾病的发病和死亡的威胁。

恶性肿瘤是由于环境或遗传因素引起组织细胞无控制的增殖，根源是细胞遗传信息DNA分子发生突变并继续复制所致。

在寻找抗肿瘤药的过程中，人们忆起在第二次世界大战中使用的化学战剂芥子气所引起细胞毒作用，有可能成为杀灭肿瘤组织的手段，从而创制出例如氮芥类生物烷化剂。

这类药物可对肿瘤细胞的DNA发生烷基化反应，导致遗传信息的破坏，达到治疗目的。

环磷酰胺、美法仑、塞替哌、环己亚硝脲等是有代表性的烷化剂药物。

在研究核苷和核苷酸的生物合成，了解酶在合成核苷酸的作用，确立了抗代谢物原理基础上合成了另一类抗肿瘤药，例如氟尿嘧啶是RNA的碱基尿嘧啶的5位氢被氟原子置换，氟原子作为“蒙骗基团”被肿瘤细胞误认为正常成分而使用，导致癌细胞死亡。

1.1.3 合理药物设计阶段
20世纪60年代发生在西方的“反应停”事件，是药物发展史上的一个悲剧，警示了人们对新药安全性的重视。

自此，各国卫生部门制定法规，对药物的安全性要作全面试验，除急性、长期毒性和一般药理试验外，致畸性、致突变性和致癌性以及生殖毒性等是必须进行的常规试验。

显然，这对创制新药增加了很大工作量。

为确保药物的安全性、有效性和可控性，创制新药的耗费和周期是很高很长的，人们在创制新药的过程中，希望减少盲目性，提高成功率，要将研制新药建立在科学和合理的基础上，这就是药物分子设计。

沙利度胺的致畸性在给人们以警示作用的同时，还提示光学异构体之间药理活性的差异。

沙利度胺分子中含有一个不对称碳原子，当年孕妇服用的是消旋化合物，后来深入研究表明，只有D-对映体有致畸作用，而L-对映体却是安全的，作为免疫调节剂成为抗关节炎和治疗乳腺癌药物。

光学异构体之间除旋光性质相反外，其余物理化学性质完全相同。

但由于人体的细胞膜、酶和受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄和与受体的作用类型、强度等方面通常是不同的，因而造成药效和(或)毒性之差异，在这个意义上，对映异构体应当视作两个不同的化学实体。

研究手性药物的合成、拆分、检测方法以及药理毒理作用，已是新药创制的重要内容。

药物的药理活性和毒副作用取决于分子的化学结构。

化学结构与这些效应之间的关系(简称构效关系)是新药研究的重要方面和依据。

在计算机出现之前，研究构效关系多用定性的方法，往往通过比较分子结构中的基团电性、疏水性和体积大小，找出与活性强弱的关系，以判断影响药效的趋势。

虽然这对新药的创制有指导作用，但不能定量地描述它们之间的量变关系。

这是因为药物与机体发生作用并产生药效的过程非常复杂，将药物分子的结构及其生物活性精确地用参数定量表述，是很困难的。

Hansch和藤田稔夫开创了药物研究与设计的定量构效关系方法。

该方法是用数学方程描述药物的化学结构和物理化学性质与药理活性间的关系，不仅有助于解析药物发挥药效的作用方式和机理，而且可预测未知化合物的活性，即在新药合成之前，可计算出活性值大小，因而成为药物分子设计的有力手段。

西方许多制药公司应用此方法加速研制出不少新药，例如喹诺酮类抗感染药是用定量构效关系方法成功地研制出的新一代抗菌药物。

计算机的应用不仅使统计学计算加快了速度和提高了精度，而且在处理分子的结构和性质上也有广泛
的用途。

分子模拟和计算机图形学的发展，可在三维空间显示分子的图形，在屏幕上清晰和精确地显现出分子的三维结构和各个原子在空间的相互位置。

分子力学、量子化学和分子动力学等计算化学用于药物分子的构象搜寻和能量优化，并进行药物的三维定量构效关系，从而能够在更精细的原子和基团水平上设计新分子，并预测其活性。

柔性药物分子存在多种构象体，与受体分子结合的构象体称作药效构象，一般而言，药效构象的能量接近于分子的最低能量。

最低能量构象可用理论化学计算方法确定，更常用X-线晶体衍射法或二维核磁共振分析法，分别确定药物分子在晶态或液态下的构象，成为研究药效构象的重要依据。

蛋白质和酶分子晶体结构不断解析，形成了蛋白质晶体数据库，为研究药物分子与受体蛋白的相互作用本质提供了有用的结构参数，也成为基于受体结构的分子设计的重要数据源。

分子生物学为新药研究与开发提供了新的策略和目标，人类基因组计划的实施和序列的完成，以及与疾病相关的重要基因的解析，可以并已经成为研究新药的靶点。

基因克隆技术可以制备出毫克水平的纯净酶或受体蛋白，得以测定结构，通过研究结构与功能的关系，提示的信息可用于设计新药。

此外，克隆表达酶或受体蛋白还可进行药物活性筛选。

蛋白质化学在20世纪后半叶有很大的发展。

组胺H2受体的发现，研制出一类抑制胃酸和胃液分泌的抗消化道溃疡药物，例如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等新药的诞生，是受体研究的重要成果。

研究胃壁细胞中H+／K+ATP酶的功能，证明是催化分泌胃酸的总枢纽，称为质子泵。

研究H+／K+ATP酶抑制剂，开发出作用更强的抗溃疡药，例如奥美拉唑和兰索拉唑等。

花生四烯酸在体内代谢有多种途径，可生成前列腺素、白三烯和血栓素等。

这些内源性物质具有很强的生理作用，它们的平衡失调，会引起多种疾病。

通过研究这些物质的生物合成过程和酶的结构和催化机理，以及这些物质对受体的作用，研制出只抑制在炎症细胞内产生的环氧合酶—2的药物，例如塞来昔布(Celecoxib)等选择性抗炎药，它们与传统的非甾体抗炎药不同，避免或降低了对胃肠道刺激作用；
合成白三烯的关键酶5-脂氧酶抑制剂齐留通(Zileuton)，用作抗哮喘药和治疗炎性大肠疾患；与血栓形成相关的酶—血栓素合成酶，其抑制剂阿加曲班(Argatroban)用于防治心脑血管血栓病；与血栓形成有关的另一环节是糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体，对该受体的拮抗剂是防止血栓病的另一类药物，构成了针对纤维蛋白原的“fiban”类药物。

通过内源性多肽的结构与功能的解析，如脑啡肽、血管紧张素、P物质、胃泌素、内皮素、缩胆囊素等为新药的研制开辟了广阔的道路。

然而，由于它们具有多种生理功能，不能直接作为药物。

肽类分子是柔性化合物，不同的构象体可激动不同的受体，产生不同的效应，造成多种副作用。

而且，肽类口服生物利用度低，在胃肠道不稳定，不适于药用。

以这些肽类作为先导物研制新药，成为非常活跃的领域。

例如血管紧张素Ⅱ引起血管收缩，使血压升高，它是经血管紧张素转化酶催化而生成，对该酶的抑制可治疗高血压症，例如卡托普利和依那普利等是有效的降压药。

此外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如氯沙坦和依普沙坦等“沙坦”类药物，是经拮抗受体途径的重要降压药物。

基于核酸碱基的互补性原理，以DNA和信使RNA为靶点，进行基因治疗和设计合成反义寡核苷酸，是新药研究的另一重要领域。

反义寡核苷酸应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本环节上干预病理过程，在理论上应是“治本”的药物。

许多疾病的原因是基因的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常。

迄今完全清楚的DNA的改变同临床相关的疾病是一些癌症和病毒性疾病。

癌症可由多种因素引起，但主要是因细胞内致癌因素激活了癌基因；逆转录病毒的遗传物质参人到宿主的DNA中，导致肝炎和艾滋病等病毒性疾病的发生。

所以，建造直接针对细胞的DNA或RNA的分子，原则上应当能够清除病因，阻止或逆转这些疾病的发生。

核酸作为靶点的优点是将基因的表达阻止在最早阶段，而且核酸的结构较蛋白质结构更清楚，设计核酸的拮抗剂比蛋白质拮抗剂的分子设计在理论上会更容易些。

现今已有多种含有15—20个碱基的硫代磷酸核苷用于艾滋病患者的临床研究。

在药物化学的发展上，生物电子等排概念有广泛的应用，“me-too，me-better”药物或称快速追踪药物(fast—developingdrugs)是许多制药公司平行于组合化学创制新药的一个策略，新靶点和新型先导结构一旦出现，根据药效团特征和电子等排原理，可以发明有自主知识产权的新药。

前药、软药、酶反应的过渡态类似物设计、酶自杀性底物、导向药物等使新药研究提高到新的水平上。

单克隆抗体对抗原有高度识别和结合能力，杂交瘤和蛋白质融合和纯化技术的进展可以制备纯净的单
克隆抗体(简称单抗)。

将药物(特别是抗肿瘤药)与细胞表面抗原互补的单抗相偶联，可将药物定向地运载到肿瘤组织，从而提高了抗肿瘤药物的选择性作用，降低药物的毒副作用。

晚近发展的抗体导向酶促前药治疗(ADEPT)和基因导向酶促催前药治疗(GDEPT)是肿瘤化疗的新方法。

由固相多肽合成发展起来的组合化学，在创制新药的策略上引起了革命性变革。

传统的有机合成方法是在一个反应容器中进行一个反应，产生一个目的物。

组合化学则是用并行方法，或在一个容器中同时制备众多个不同化合物。

根据设置的大小，所得到的化合物库(以单个或混合物形式存在)可含有成百上千或更多的化合物，这样大大缩短了新化合物制备的周期。

与组合化学相匹配的筛选方法也有了相应的发展，例如用高通量筛选方法，所用的酶或受体蛋白可由基因工程方法制备。

组合化学与高通量筛选相匹配，可发现先导化合物，也可以优化先导物，因而极大地提高了筛选效率。

在药物发展的长河中，人类由天然产物开始，发展到以分子生物学和计算机科学为特征的现代药物研究阶段，经历了艰难曲折的路程，一种种疾病由于药物的创制而得到治愈和控制，自然界与社会对人类的健康和疾病又有新的挑战，药物研究与制药工业是无止境的“朝阳工业”。

药物研究作为应用基础学科，不断地对基础学科提出新的课题，基础学科的发展又在理论、策略和方法上武装了药物研究，使新药研制在深度和广度上发生了巨大的变革。

总结上述发展历程，可用图1—1加以概括：
图1-1简略地区分了年代，勾画了大致的发展趋势。

应当指出，在年代之间并非互相割裂和不可逾越的，也不是在策略和方法上后者排斥前者，而是互相容纳和补充。

例如从自然界寻找新药，现今仍是非常活跃的和重要的领域。

因为计算机辅助设计或组合化学方法制备的化合物，往往都是人脑构想出来的，从而摆脱不了已有结构的模式或框架。

而自然界提供的天然产物，化学结构常常具有人们未预料到的新颖性，例如抗疟药青蒿素，抗癌药紫杉醇和降胆固醇药洛伐他汀等都是非常有价值、有新颖结构和特异活性的药物。

知识经济时代的到来，势必进一步推动新世纪的药物研究和药物化学的发展，人们会更加看到有机化学、分子生物学、药理学和计算机科学以及现在还未参与的其他学科进一步融合，研制出更加优良的药物。

1.2 药物化学与其他学科的关系
前已述及，药物化学是一门应用基础学科，同化学与生物学的各个分支有密切的联系，近年来计算机科学和信息学也渗透到药物化学学科之中，导致药物化学融汇和整合了多种学科的内容和方法。

化学是构建和表征药物分子的主要手段。

药物大多是有机化合物，研究的手段和方法受有机化学原理和理论的影响很大。

时至今日，有机化学结构理论、反应历程和有机合成等仍是指导构建药物分子和解释许多作用机理的重要依据。

固相合成和组合化学方法建造化合物库的策略和方法，特别是有机小分子组建模块的合成和反应性能的研究，在很大程度上改变了创制新药的模式，组合化学成为先导化合物发现与优化的重要途径。

物理有机化学、计算化学(如分子力学、分子动力学和量子化学等)对表征药物分子的结构特征，研究。