毒作用的影响因素幻灯片课件
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化学物因素
环境因素
机体因素 联合作用
3
了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好
人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予以注意
4
第一节 化学物因素
5
化学结构与毒性的关系
22
（三）挥发性(volatility)
➢ 常温下容易挥发的化学物，其易形成较
大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有
些有机溶剂的LD50 值相似，即绝对毒
性相当，但由于其各自的挥发度不同，
所以实际毒性相差较大
23
➢ 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L， 即其绝对毒性相同 ➢ 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及 苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形 成高 浓度，实际上比苯的危害性则低 得多
（一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性 质，它是由化学物的化学结构所决定的
7
化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒作用的重 要物质基础，因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性，因而决定了毒物在体内可 能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的 性质和大小。
溶解度 电离度 挥发度 分散度 纯度等
均与其毒性或毒作用大小有关
17
（一）溶解度 ➢ 脂/水分配系数：是指化学物在脂相(正 辛醇)和水 相的溶解分配率，即化学物 在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）
19
（二）大小、分散度（dispersion degree） 分散度：是指物质被分散的程度，与微粒 的大小成反比。即颗粒越小分散度越大，
反之，颗粒越大分 散度越小
20
➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒 在 呼吸道的阻留有关。 ❑大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留
❑5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部
8
（二）化学结构与毒性大小 经过大量研究，目前已找到一些有限的 化 学结构与毒性大小之间的规律 1、取代基的影响 （1）苯及苯的衍生物
苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的氢 被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不明显 但麻醉大于苯，被氨基取代后，有形成高铁 血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或卤素取 代(卤代苯)后，具有肝毒性
➢ 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原 子数增多，麻醉作用反而减弱
13
3、同系物的碳原子数和结构的影响 由于这类非电解化合物伴随碳原子数 增加而脂溶性增大，水溶性相应减小， 即脂水分配系数增大。
极亲脂性化合物，由于不利于经水相
转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织 中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
毒作用的影响因素
——化学物与机体相互作用的影响因素
1
外源化学物或其代谢产物必须以 具有生物学活性的形式到达靶器 官、靶细胞，达到有效的剂量、 浓度，持续足够时间，并与靶分 子相互作用，或改变其微环境， 才能够造成毒性作用
毒动学Toxicokinetics
2 毒效学 Toxicodynamics
影响毒作用的主要四类因素
❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义
通过比较与预测，开发高效低毒的新化学物 推测化学物的毒作用机制 预测新化学物的毒性效应和安全接触限量 结构-活性关系研究（SARs， QSARs）， 已成为预测毒理学的一个重要分支
6
一、化学结构（chemical structure）
18
❑化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密 切相 关，它涉及化学物的吸收、分布、 转运、代 谢和排泄 ➢脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和 神经毒 性（四乙基铅和甲基汞） ➢影响毒性大小：有毒化学物在水中特别是在体 液中的溶 解度越大，毒性越大 （砒霜>雄黄）
➢影响毒作用部位：某些有害气体由于水 溶性不 同，其作用部位与速度不同（HF，NH4 上呼 吸道；NO2 肺泡）
❑小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出
❑小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁
21
➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难 溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越 大， 表面积越大，生物活性也越强，如 一些 金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活 性大， 可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋 白作用， 产生异性蛋白，引起发烧，而 金属粉尘 （锌尘和铜尘）则无此作用
14
4、分子饱和度
➢ 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关
5、与营养物和内源性物质的相似性
➢ 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如营养物和内源性物质类似，即可通过 这些特异的载体系统吸收
15
16
二、理化性质 （physicochemical property）
9
（2）卤代烷烃类卤素数 此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增 多而增强，如 氯甲烷的肝毒性大小依次 是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl
原因是卤素取代后，可使分子极性增加，
容易与酶系统结合而使其毒性增加
10
2、异构体和立体构型的影响
❖基团的位置：如带两个基团苯环的 毒性， 大多数情况下是： ➢ 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥ 邻-氨基酚﹥间-氨基酚 ➢ 对称﹥非对称
24
（四）气态物质的血/气分配系数
➢血/气分配系数越大，越易被吸收
25
（五）比重
➢ 在密闭，长期空气不流通的环境，
如 沼气，矿井，地沟等，化学物因 比重 不同而分层，如下水沟H2S中 毒事件
26
（六）电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为
非电离型时的 pH值，即为该外源化学物 的
11
2、异构体和立体构型
❖ 化学物同素异构体存在手征性，即 对映体构型的右旋(R)和左旋(S)， 对于生物转化和生物转运都有一 定 影响，从而影响毒性，如S(-)反应 停的致畸性比R(+)反应停强烈
12
3、同系物的碳原子数和结构的影响 ➢ 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳 氢 化合物按同系物相比，碳原子数愈 多， 则毒性愈大
环境因素
机体因素 联合作用
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了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重 现性更好
人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予以注意
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第一节 化学物因素
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化学结构与毒性的关系
22
（三）挥发性(volatility)
➢ 常温下容易挥发的化学物，其易形成较
大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有
些有机溶剂的LD50 值相似，即绝对毒
性相当，但由于其各自的挥发度不同，
所以实际毒性相差较大
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➢ 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L， 即其绝对毒性相同 ➢ 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及 苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形 成高 浓度，实际上比苯的危害性则低 得多
（一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性 质，它是由化学物的化学结构所决定的
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化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒作用的重 要物质基础，因为他决定了毒物的理化性 质和化学活性，因而决定了毒物在体内可 能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的 性质和大小。
溶解度 电离度 挥发度 分散度 纯度等
均与其毒性或毒作用大小有关
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（一）溶解度 ➢ 脂/水分配系数：是指化学物在脂相(正 辛醇)和水 相的溶解分配率，即化学物 在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）
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（二）大小、分散度（dispersion degree） 分散度：是指物质被分散的程度，与微粒 的大小成反比。即颗粒越小分散度越大，
反之，颗粒越大分 散度越小
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➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒 在 呼吸道的阻留有关。 ❑大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留
❑5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部
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（二）化学结构与毒性大小 经过大量研究，目前已找到一些有限的 化 学结构与毒性大小之间的规律 1、取代基的影响 （1）苯及苯的衍生物
苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的氢 被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不明显 但麻醉大于苯，被氨基取代后，有形成高铁 血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或卤素取 代(卤代苯)后，具有肝毒性
➢ 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原 子数增多，麻醉作用反而减弱
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3、同系物的碳原子数和结构的影响 由于这类非电解化合物伴随碳原子数 增加而脂溶性增大，水溶性相应减小， 即脂水分配系数增大。
极亲脂性化合物，由于不利于经水相
转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织 中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
毒作用的影响因素
——化学物与机体相互作用的影响因素
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外源化学物或其代谢产物必须以 具有生物学活性的形式到达靶器 官、靶细胞，达到有效的剂量、 浓度，持续足够时间，并与靶分 子相互作用，或改变其微环境， 才能够造成毒性作用
毒动学Toxicokinetics
2 毒效学 Toxicodynamics
影响毒作用的主要四类因素
❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义
通过比较与预测，开发高效低毒的新化学物 推测化学物的毒作用机制 预测新化学物的毒性效应和安全接触限量 结构-活性关系研究（SARs， QSARs）， 已成为预测毒理学的一个重要分支
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一、化学结构（chemical structure）
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❑化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密 切相 关，它涉及化学物的吸收、分布、 转运、代 谢和排泄 ➢脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和 神经毒 性（四乙基铅和甲基汞） ➢影响毒性大小：有毒化学物在水中特别是在体 液中的溶 解度越大，毒性越大 （砒霜>雄黄）
➢影响毒作用部位：某些有害气体由于水 溶性不 同，其作用部位与速度不同（HF，NH4 上呼 吸道；NO2 肺泡）
❑小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出
❑小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁
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➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难 溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越 大， 表面积越大，生物活性也越强，如 一些 金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活 性大， 可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋 白作用， 产生异性蛋白，引起发烧，而 金属粉尘 （锌尘和铜尘）则无此作用
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4、分子饱和度
➢ 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关
5、与营养物和内源性物质的相似性
➢ 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如营养物和内源性物质类似，即可通过 这些特异的载体系统吸收
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二、理化性质 （physicochemical property）
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（2）卤代烷烃类卤素数 此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增 多而增强，如 氯甲烷的肝毒性大小依次 是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl
原因是卤素取代后，可使分子极性增加，
容易与酶系统结合而使其毒性增加
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2、异构体和立体构型的影响
❖基团的位置：如带两个基团苯环的 毒性， 大多数情况下是： ➢ 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥ 邻-氨基酚﹥间-氨基酚 ➢ 对称﹥非对称
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（四）气态物质的血/气分配系数
➢血/气分配系数越大，越易被吸收
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（五）比重
➢ 在密闭，长期空气不流通的环境，
如 沼气，矿井，地沟等，化学物因 比重 不同而分层，如下水沟H2S中 毒事件
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（六）电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为
非电离型时的 pH值，即为该外源化学物 的
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2、异构体和立体构型
❖ 化学物同素异构体存在手征性，即 对映体构型的右旋(R)和左旋(S)， 对于生物转化和生物转运都有一 定 影响，从而影响毒性，如S(-)反应 停的致畸性比R(+)反应停强烈
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3、同系物的碳原子数和结构的影响 ➢ 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳 氢 化合物按同系物相比，碳原子数愈 多， 则毒性愈大