小儿胃肠功能障碍_衰竭的研究进展

小儿胃肠功能障碍/衰竭的研究进展

张妮(综述),朱保权(审校)

(兰州大学第二医院儿科,甘肃兰州730030)

关键词:胃肠黏膜屏障;胃肠功能障碍;实验室检测指标;防治

中图分类号:R574.4

文献标识码:A

文章编号:100622084(2005)1121014203

胃肠道具有复杂的自身防御保护机制,包括屏障机制、免疫机制和自身调节机制。胃肠功能障碍和衰竭也被认为是应激后多器官功能衰竭的/起源0[1]。有研究提出/胃肠道是多系统器官衰竭(MSOF)的始动器官0,又被称为/外科打击后的中心器官0[2]。这说明胃肠功能障碍或衰竭在危重症发展过程中的重要性。当危重症患儿一旦出现胃肠功能障碍的症状时,则提示病情恶化,预后不良[3]。

1原因及发病机制

1.1肠黏膜缺血缺氧胃肠黏膜有其自身的解剖特点,使其易受到缺血的损害。肠黏膜绒毛的营养血管呈发夹状,血液易从小动脉短路进入小静脉,故绒毛尖最易发生缺血。在各种病因如严重感染、应激、创伤或休克存在时,致使交感神经兴奋,血管活性物质释放增加导致肠道血管收缩,血管阻力增加,胃肠血流减少。再者在创伤、应激、休克或全身炎性反应发生时,机体为保护心、脑等重要器官,血液重新分布,使肠黏膜处于低灌流状态。以上各因素使肠黏膜受到缺血缺氧损害,肠上皮细胞坏死、脱落,引致应激性溃疡出血。肠黏膜机械屏障受到破坏,肠黏膜通透性增加,引发全身炎性反应综合征(SIRS)。

1.2细菌和内毒素正常人肠道内大约有1013~1014个细菌,众多的细菌保持着一种微生态平衡状态。另外,由于肠黏膜屏障构成的严密防线,阻止肠道内细菌侵入血液和组织中。当胃肠黏膜屏障受损,通透性增加,大量细菌和内毒素经门静脉和肠系膜淋巴系统侵入机体循环,造成细菌移位和内毒素血症。内毒素是诱导失控性炎性反应的主要因素。内毒素与机体巨噬细胞系统相互作用后诱导产生许多细胞毒素,特别是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL21)、血小板活化因子(PA F)等。各种炎性因子失控性释放又加剧肠黏膜屏障功能的破坏,导致SIRS,使机体遭受比原发病更严重的二次打击,启动和加速多器官功能障碍(MO DS),不仅发生胃肠功能障碍,而且最终发展成MSO F。它还可直接造成肠黏膜损伤,给猪注入内毒素后,发现肠黏膜血流量减少50%,肠黏膜通透性明显增加。内毒素还可引起肠道谷氨酰胺代谢紊乱,而谷氨酰胺是保持肠黏膜屏障完整的重要物质。

1.3肠黏膜缺血再灌注损伤肠缺血再灌注后次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成黄嘌呤,释放大量活性氧自由基,氧自由基主要作用于细胞膜,使之发生脂质过氧化损伤,它与其他炎性介质作用可进一步损伤肠黏膜。肠缺血再灌注时,诱导型一氧化氮合酶(iN OS)活化,导致生成NO增多,而高浓度的NO可破坏细胞内支架,使细胞间紧密连接变得松弛致肠黏膜处于高通透状态。1.4防御机制破坏正常人由于肠黏膜屏障包括机械屏障、免疫屏障、生物屏障和化学屏障共同保护,阻止肠道内细菌和内毒素侵入血液和组织中。而在各种致病因素作用下,肠黏膜机械屏障首先受到破坏。肠道局部免疫系统,又称肠道相关淋巴组织(GA L T),包括肠上皮细胞间及位于板层的淋巴细胞、淋巴滤泡、Peyer c s小体及肠系膜淋巴结复合物。G AL T中的B淋巴细胞产生的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)在黏膜表面形成了免疫屏障,在防止细菌黏附及细菌移位方面起重要作用。sIg A是体内分泌量最大的免疫球蛋白,进入肠道能选择性地包被革兰阴性菌,形成抗原抗体复合物,阻碍细菌与上皮细胞受体相结合,阻止细菌对肠黏膜的黏附,且可中和毒素及酶等生物活性抗原,成为机体抵御肠道致病微生物的第一道防线。有研究表明,肠道sIg A的下降是导致细菌移位发生的重要原因。在生理状态下肠道各种细菌间形成一种平衡的微生态系统,而在致病因素作用下,某种细菌数量变化,导致菌群失调,使具有潜在致病性的需氧菌迅速繁殖,正常的生物屏障功能受到损害,细菌及内毒素通过受损的肠黏膜屏障进入血液循环。另外,各种应激因子作用于中枢神经系统和胃肠道,通过神经内分泌和消化系统的相互作用,壁细胞分泌H+增加,使胃内p H降低,胃内胃酸、胃蛋白酶的侵蚀能力加强,同时胃黏膜分泌黏液、碳酸氢盐减少,导致胃黏膜化学屏障破坏。

1.5其他由于组织缺氧,机体耗氧增加,摄氧能力下降,导致代谢紊乱,使蛋白质分解增多,出现负氮平衡,细胞代谢转为无氧酵解,乳酸堆积使细胞内环境处于低氧和酸中毒状态;糖的利用减少,生成增加,出现高血糖症状,加重了机体代谢紊乱。或因禁食或非自然营养方式引起的各种营养不良,均可使胃肠黏膜因缺乏营养而萎缩,影响屏障功能。

2诊断

由于胃肠功能障碍缺乏实验室检测依据,目前胃肠功能障碍的诊断仍以临床表现即腹胀、肠鸣音减弱或消失、呕吐咖啡样液体这三大症状体作为诊断依据。1995年第四届儿科危重病学术会议上首次制定了多器官功能衰竭的诊断标准,提出了婴儿及儿童胃肠系统衰竭的诊断标准:¹应激性溃疡出血。º中毒性肠麻痹,有高度腹胀者。但因各自对临床症状的判断标准及理解的程度有差异,其诊断结果并非完全一致,缺乏早期实验室检测依据。近年研究的一些实验室检测方法可作为诊断的参考。

2.1胃肠黏膜p H值(p Hi)用胃肠压力测定法检测胃肠黏膜pHi是反映胃肠血流灌注和氧合的敏感指标,可以早期预报胃肠缺血、缺氧状况。它是一种简单微创的实验室检测方法,比其他实验室指标如动脉血气在检测胃肠道缺血时更为敏感、更有价值。p Hi直接反映组织的氧合及代谢情况,对患者进行pHi监测可及时了解病情的危重程度及其预后。

2.2血浆中二胺氧化酶(D AO)活性D AO是人类和所有哺

乳动物肠黏膜上层绒毛细胞胞质中具有高度活性的细胞内酶,是组胺等多胺物质的分解代谢酶[4]。它在肠黏膜中的分布主要在成熟的绒毛上皮,95%以上存在于哺乳动物小肠纤毛上皮细胞中,极少部分存在于子宫内膜绒毛中,在体内分布具有高度区域化的特点[5]。当肠黏膜屏障受到损伤,肠黏膜上皮细胞释放D A O增加,D A O进入肠细胞间隙、淋巴管和血流,使血浆D AO升高,所以说血浆中的D AO主要来源于肠黏膜中。在外周血中D A O活性稳定,是反映黏膜上皮细胞成熟度和完整性的血浆标志物[6]。有创性小肠组织D AO活性测定难以在临床开展。在创伤、烧伤、放射损伤等实验及临床研究均显示,血浆D AO活性变化能作为反映肠黏膜屏障功能损伤的敏感指标[729]。在儿科领域,已有研究显示肠黏膜的乳糖酶、麦芽糖酶和蔗糖酶,这些具有特征性反映肠功能的酶和肠黏膜D AO活性存在相关性[10]。通过对小儿急性胃肠炎、炎性肠病、肠道外营养、化疗和迁延性肠炎血浆中D AO活性的测定均显示,小儿血浆D AO活性是反映肠功能的敏感指标[11,14]。但是,由于胎盘的D AO可能渗漏到新生儿的血循环中,致使新生儿血浆中D A O活性升高。Forget报道[15]在出生后7d内,新生儿血清的DA O活性因为受胎盘的影响变化较大,不适合作为小肠功能的检测指标。

2.3血浆中D2乳酸D2乳酸是细菌发酵的代谢产物,它由胃肠道固有细菌产生,且哺乳动物组织即不产生D2乳酸,体内也无快速代谢的酶系统,不能或仅能缓慢代谢D2乳酸。当肠黏膜生物屏障受损时,肠道中细菌产生的D2乳酸通过受损的肠黏膜经循环入血,哺乳动物没有D2乳酸脱氢酶,在D222羟酸脱氢酶(D222HD H)作用下代谢为丙酮酸,但全身清除率低,只有L2乳酸的1/5[16],因此血中的D2乳酸的蓄积可能反映肠黏膜屏障功能的异常。Murry等[17]的一项临床研究证实,与其他急腹症或无腹部疾患的患者相比,肠缺血手术患者外周血D2乳酸水平显著增高。循环D2乳酸水平可反映急性肠缺血时肠屏障功能的损害。有研究显示,它可作为早期肠屏障功能损伤、肠通透性增加、肠源性内毒素血症形成的预警指标,可作为新的血浆标志物应用于急性肠黏膜损害的早期诊断[18]。

2.4胃肠激素正常新生儿生后多数胃肠肽浓度与健康成人空腹时相同。近年来对胃泌素(G S)、生长抑素(SS)和胃动素(MT L)的研究较多,GS和M TL是主要由胃肠道分泌的对胃肠道功能有重要调节作用的激素。GS对胃肠组织有营养作用,调节胃肠分泌和促进胃肠动力的作用。M TL的生理作用主要是引发消化间期移行性运动综合波(M MC),从而起着/清道夫0的作用,防止胃肠道细菌过度生长。胃肠激素水平的变化也反映了胃肠运动功能。在窒息患儿血浆中的G S、SS显著升高,而M TL水平下降。在危重症小儿也得出同样的结论。3治疗

3.1营养支持肠道营养有助于维持肠道功能和保护肠道屏障。经肠道营养支持不仅有效而且副作用较少。早期经肠道喂养可保持小肠屏障功能,改善免疫功能并且减弱重症感染、创伤等引起的高代谢状态。谷氨酰胺是肠黏膜细胞的主要能源,也是保持肠黏膜屏障完整的一种重要物质,可以促进sIgA生产,提高各种淋巴细胞、吞噬细胞的功能,调整肠道菌群,促进肠蠕动,保护胃肠黏膜。谷氨酰胺在维持小肠的结构与功能方面显得非常重要,补充谷氨酰胺可以防止禁食所引起的黏膜萎缩,也可以在缺血和再灌注时保持肠内谷胱甘肽水平,减轻小肠损伤。

3.2保护胃肠屏障功能近年从保护胃肠屏障功能的角度出发来研究预防胃肠功能障碍取得了很大的成效。

3.2.1表皮生长因子(EG F)及其家族成员E GF是一种小分子蛋白质,主要在颌下腺合成,人的十二指肠黏膜Brunner腺和胰腺导管细胞、胃黏膜、肾、肝脏等处也可合成EG F。E GF 受体在胃肠道组织均有分布,在肠黏膜主要分布在刷状缘及基底膜,前者引起物质转运,后者导致细胞生长发育。EG F可以促进细胞有丝分裂以及糖、蛋白质、D NA和RN A合成,因此有着广泛的促进上皮细胞分裂增殖的作用。有研究认为E GF 可促进肠黏膜对谷氨酰胺的转运和利用,加强谷氨酰胺对小肠黏膜的营养作用,减轻胃肠组织形态学损害,减少细菌移位,并可改善细胞吸收功能,影响葡萄糖等营养物质的转运及Na+2K+2A TP酶活性和水的通透性。EG F及其相关家族成员在胃肠道含量丰富。给予外源性的EG F可显著减轻缺血再灌注所致肠、肝、肾功能的损伤。肝素结合类EG F样表皮生长因子(HB2EG F)是EGF家族成员,相对分子质量为22@103的糖蛋白。HB2EGF可由多种不同类型的细胞所合成,其主要生物学作用是促进细胞增殖。同EG F一样,它是通过与E GF 受体(E GFR)结合发挥生物学作用的。但它与EG FR的结合力是EG F的6倍。已有研究表明,在暴露于缺氧环境中肠上皮细胞中给予外源性的HB2EG F可阻止细胞的坏死,恢复细胞内的A TP储备和保护细胞骨架的完整性[19],下调前炎性因子诱发的细胞凋亡[20]。在动物实验中,HB2EG F可阻止肠缺血再灌注造成的严重组织损伤,降低病死率。

3.2.2蛙皮素(BBS)BBS是一种含14个氨基酸的脑肠肽,具有广泛的生理作用。BBS在肠黏膜损伤情况下可以作为一个重要的黏膜生长因子,防止黏膜损伤、促进黏膜修复以及抑制肠道细菌移位。BBS还通过对化学屏障、免疫屏障的影响来发挥其对肠微生态的调节作用,进而抑制细菌移位。已有研究发现[21],BB S能促进肠液、胰液、胆汁和胃酸的分泌,阻止致病菌、毒素与肠上皮的亲和,杀灭细菌,降解毒素。它还具有促进胃肠动力的作用,可减少致病菌的黏附和定植。3.2.3双歧杆菌刚出生的新生儿肠道内是无菌的,生后24h其肠道内很快就有细菌植入。一个正常人肠道内大约有1014个细菌,众多细菌保持着一种微生态平衡状态。根据肠内菌的致病性不同将其分为三类:共生菌、抗生菌和中间菌。双歧杆菌属于共生菌,是人体肠道正常菌群中的优势菌种,它通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞特异性结合,与其他厌氧菌一起共同占据肠黏膜表面,形成一个生物学屏障,阻止致病菌、条件致病菌的侵入,抑制致病菌和肠黏膜上皮细胞的黏附。还可刺激肠黏膜下淋巴细胞增殖,促进sIg A分泌,增加肠道免疫力,改善肠黏膜屏障功能,促使损伤肠黏膜再生、修复。王忠堂等[22]已通过动物实验证明,外源性双歧杆菌能促进损伤的肠黏膜机械屏障及生物屏障的修复,阻止肠道细菌和内毒素移位。

3.2.4大黄中药大黄是蒽醌衍生物,具有泻下、抗菌、止血、利胆、改善肾功能不全等功效。大黄的主要作用是促进胃肠蠕动,改善胃肠黏膜血液循环,加快胃肠内细菌和毒素排