有机合成中碳链上增加一个碳原子的方法

有机合成中碳链上增加⼀个碳原⼦的⽅法⼀、以甲醛或甲醛等价物为底物进⾏反应增加碳链
1、羟醛缩合反应（Aldol condensation）
醛酮在碱性条件下得到烯醇盐和另⼀个羰基化合物缩合得到β-羟基醛酮的反应。

当利⽤甲醛作为底物时则底物增加⼀个碳。

Evans羟醛缩合反应，Abiko-Masamune羟醛缩合反应，Mukaiyama羟醛缩合反应
2、Arens-van Dorp反应
烷氧基⼄炔在强碱条件下对醛酮加成得到烷氧基炔甲醇的反应。

3、Stobbe condensation
丁⼆酸⼆⼄酯及其衍⽣物和羰基化合物在碱性条件下进⾏缩合的反应。

4、Knoevenagel缩合反应
羰基化合物和活泼亚甲基化合物在胺催化下缩合的反应。

5、Stetter反应
醛和α,β-不饱和酮在噻唑盐的催化下反应制备1,4-⼆羰基化合物的反应。

噻唑盐是氰离⼦的安全替代试剂。

此反应也被称为 Michael-Stetter反应，机理和安息⾹缩合类似。

此反应直接利⽤甲醛作为底物的报道较少，但是有⽂献报道利⽤糖作为甲醛替代物进⾏反应可以得到多⼀
个碳的1,4-⼆羰基化合物。

【J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8113–8116】
6、Barbier反应
在有机⾦属试剂存在下，羰基化合物可以迅速与其反应，这类反应被称为Barbier反应。

7、Grignard反应（格⽒反应）
格⽒反应有多多种⽅式增加碳链，可以考虑以甲醛为底物和格⽒试剂进⾏反应增加⼀个碳链得
到醇，也可以以⼆氧化碳为底物进⾏加成得到羧酸，或者直接利⽤甲基格⽒试剂对其他亲电试
剂进⾏延长碳链。

8、Kagan-Molander偶联反应
9、贝蒂反应(Betti Reaction)
酚与芳⾹醛和伯胺作⽤得到 α-氨基苯甲酚类。

这个反应可以视为苯酚的Mannich反应。

10、Mannich反应
1903年，B. Tollens和von Marle发现苯⼄酮和甲醛，氯化铵反应可以⽣成三级胺。

1917年，C. Mannich利⽤安替⽐林在相同条件下反应时，也分离得到了三级胺，他意识到此反应的普遍性，并进⾏了系统性研究。

带有酸性较强的亚甲基的化合物（通常为醛酮），伯胺或仲胺（或者氨）和不能进⾏烯醇化的醛酮进⾏三组分缩合得到胺基烷基化衍⽣物的反应被称为Mannich反应
Mannich反应
11、Baylis-Hillman反应
活性烯烃和醛在三级胺（如 DABCO = 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane）的催化下发⽣的偶联反应被称为Baylis-Hillman 反应
12、李朝军三组分反应
李朝军三组分反应是指在过渡⾦属催化下醛-炔-胺三组分直接脱⽔缩合得到丙炔胺的反应，反应通常在⽔中进⾏。

13、Reformatsky反应和Petasis反应，都可以⽤醛作为底物，甲醛的反应实例⼩编没有查。

14、Prins反应
1899年，Kriewitz报道了在封管中加热多聚甲醛和β-蒎烯可以得到⼀种不饱和醇。

15、Corey–Seebach反应
⼆噻烷作为亲核试剂，反应⽣成增加⼀个羰基的产物，此反应是著名的极性反转的例⼦。

⼆噻烷可以视为甲醛的等价物。

16、Blanc反应
此反应和Friedel-Crafts烷基化反应类似，由芳烃和醛，在HCl和ZnCl2存在下反应得到氯甲基芳烃（如基于聚苯⼄烯的Merrifield树脂的合成）
17、Duff反应
活泼的芳⾹族化合物（如酚或苯胺）与六亚甲四胺反应⽣成亚胺中间体，继⽽⽔解成醛。

反应具有简便⽽迅速的特点，但这⼀经典⽅法往往产率不⾼，限制了它的应⽤。

利芳⾹族化合物在三氟⼄酸存在下与六亚甲基四胺反应，可以得到⾼产率的芳醛。

改良⽅法不仅适⽤于活泼的芳⾹族化合物，亦可应⽤于简单的芳烃甲酰化。

⼆、插羰反应、制备羧酸及其衍⽣物的反应
1、插羰反应制备羧酸及其衍⽣物实例
2、插羰反应制备醛
3、Stille羰基化偶联反应
4、Koch–Haaf羧基化反应
在强酸催化下醇或烯烃与⼀氧化碳反应⽣成多⼀个碳的羧酸的反应。

反应中通常会涉及烷基的
重排。

由于CO操作⽐较⿇烦，通常将甲酸加⼊到浓硫酸中代替。

5、Gattermann–Koch reaction
在⾼压条件下利⽤⼀氧化碳和氯化氢在三氯化铝催化下对芳烃进⾏醛基化得反应。

6、Reimer–Tiemann反应
碱性条件下苯酚和氯仿反应⽣成邻甲酰基苯酚的反应。

7、Kolbe–Schmitt反应
1860年，J. Kolbe和E. Lautemann报道了在⼆氧化碳存在下加热苯酚和⾦属钠成功合成了⽔杨酸。

同年，他们报道了将对甲苯酚和麝⾹草酚转化为相应的对甲酚酸和邻麝⾹草酸。

但是此⽅法重现性差产率不稳定。

在1884年，R. Schmitt报道了将⼲燥的苯酚钠在⼆氧化碳⾼压釜中加热⾄100 °C当量得到⽔杨酸类衍⽣物。

此⽅法适⽤于苯酚和萘酚。

在⼆氧化碳存在
Kolbe–Schmitt反下，苯酚在碱性条件下加热得到相应的邻位或对位芳基酚酸的反应被称为Kolbe–Schmitt反应。

8、格⽒试剂或其他有机⾦属试剂和⼆氧化碳直接插羰制备羧酸。

9、Vilsmeier-Haack甲酰化反应
10、Rosenmund-von Braun反应
芳基卤化物和过量的氰化亚铜在⾼沸点极性溶剂（如DMF，硝基苯和吡啶）中回流反应得到芳基腈类化合物的反应。

芳⾹卤代烃在⾦属催化作⽤下的腈化反应
11、Van Leusen反应
酮和对甲苯磺酰甲基异腈（TosMIC）⼀锅法反应得到多⼀个碳的腈的反应。

⾮常规⽅法制备腈
12、Sandmeyer反应
以氰化亚铜为底物则直接制备得到芳基腈。

13、Strecker氨基酸合成反应
氰化钠，醛酮和胺进⾏缩合得到α -氨基腈，⽔解得到α -氨基酸的反应。

由于氰化钠毒性太⼤，⽽且溶解度不好，常⽤氰基磷酸⼆⼄酯和丙酮氰醇作为氰源。

14、Bruylants反应
N,N-⼆烃基取代的α-胺基腈在格⽒试剂存在下，消除氰负离⼦形成亚胺中间体，随后碳亲核试剂对亚胺加成得到相应的三级胺产物的反应被称为Bruylants反应。

15、由卤代物取代制备腈
另外⽐较常⽤的就是：脂肪卤代烃或磺酸酯与⾦属氰化物进⾏亲核取代反应制备腈。

在转化合成过程中最有⽤的是在直接取代机理⽅⾯有反应活性的底物。

即伯类及未受阻碍的仲类脂肪卤代烷或磺酸酯。

在叔烷基体系中发⽣消去反应的倾向是相当显著的，从⽽在涉及这些体系的转化合成⽅⾯限制了亲核取代反应的应⽤。

有时侯，当⾮碘代的卤代烃反应活性不够时，需要在反应体系中加⼊KI或NaI 增加卤代烃反应活性，或者假如氧离⼦络合剂，如18冠6等; 有不少⽂献报道⽤相转移催化⽅法完成这⼀取代。

常⽤试剂----氰化钾
其他制备腈的试剂：
常⽤试剂----TMSCN
TMSCN可以进⾏各种亲核反应制备各类腈类化合物。

常⽤试剂---溴化氰
溴化氰可以合成腈类化合物。

路易斯酸催化下甲苯和溴化氰反应合成芳⾹腈类化合物(式4)[5]；炔基铜盐和溴化氰反应⽣成炔基腈 (式5)[6]，该反应提供了⼀种合成炔基腈的有效⽅法。

三、⾦属催化的偶联反应
1、Suzuki–Miyaura反应
在碱存在下有机硼试剂和芳⾹或烯基卤代物（或芳⾹三氟甲磺酸酯）在钯催化下进⾏交叉偶联的反应。

以甲基硼酸为底物则延长⼀个碳。

2、Fukuyama偶联反应
有机锌化合物和硫代酸酯在钯催化剂下偶联得到酮的反应。

此反应是Tohru Fukuyama在1998年发现【Tetrahedron Letters. 39 (20): 3189–3192】，是最新发现的经典钯催化偶联反应。

此反应化学选择性⾼，反应条件温和，所⽤试剂低毒。

由于有机锌试剂反应活性较低，所以此反应有很好的官能团耐受度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反应条件下都可以稳定存在。

3、Liebeskind偶联反应
2000年Libeskind和Srogl提出了⼀种在中性条件下，过渡⾦属催化硫酯和硼酸进⾏偶联得到酮的新⽅法。

在化学计量的噻吩-2-羧酸亚铜（CuTC）和催化量的钯催化下，硫代酸酯和芳基硼酸或烷基硼进⾏偶联得到酮的反应被称为Libeskind偶联反应。

此反应是⾮常重要的把羧酸及其衍⽣物转化为酮的⽅法，此反应中硼酸或烷基硼为⾮碱性亲核试剂，因此反应条件
⽐Fuyama偶联更温和。

4、Negishi交叉偶联反应
在镍或钯催化下有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）进⾏交叉偶联的反应。

5、Kumada偶联反应
Kumada（交叉）偶联反应（熊⽥偶联；Kumada coupling），⼜称Kumada-
Corriu（交叉）偶联反应，熊⽥-⽟尾-Corriu偶联反应(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。

是指烷基或芳基格⽒试剂与芳卤或⼄烯基卤，芳基三氟甲磺酸酯等等在镍或钯催化下的交叉偶联反应。

6、羰基化偶联反应 Carbonylative Cross Coupling
利⽤⼀氧化碳能插⼊碳-⾦属键这⼀特性，在偶联反应中同时引⼊羰基，⽣成酯，酰胺，酮，醇等产物。

在有机合成中是⼀个⾮常有效率的反应。

常⽤于钯催化偶联反应。

我们知道⼀氧化碳很容易插⼊碳-⾦属键之间。

⽤钯催化剂，有基卤化物，⼀氧化碳，醇⼀起反应会⽣成酯。

⽤胺代替其中的醇会得到酰胺，⽤氢源替代醇会得到醛，换成有机⾦属试剂就会得到酮。

插羰反应制备羧酸及其衍⽣物实例
常压[1atm]钯催化插羰反应
7、烯烃交叉复分解反应
烯烃交叉复分解反应是指两种端基烯烃在Ru(II)-卡宾(Grubbs Catalyst)催化下，放出⼄烯的烯烃复分解反应。

从统计学来看，反应应该⽣成三种可能的⼏何异构体，再加上每种异构体各有 E/Z构型，因此共有六种产物。

利⽤丙烯和端基烯烃反应则可以制备多⼀个碳的烯烃。

8、炔烃复分解反应
炔烃关环复分解
⾦属催化下，碳碳三键的断裂重组形成新的炔烃的反应被称为炔烃复分解反应。

利⽤丙炔和端基炔烃反应则可以制备多⼀个碳的炔烃。

四、其他常见反应
1、Minisci反应
2、Michael加成反应
迈克尔加成反应（Michael Addition）在碱催化下能提供亲核负碳离⼦的化合物和⼀个亲电共轭体系发⽣的共轭加成反应。

利⽤甲基⾦属试剂反应可以得到增加⼀个碳的加成产物。

3、Stork烯胺合成反应
以碘甲烷为底物可以得到延长⼀个碳链的产物。

4、Stork–Danheiser反应
β 烷氧基烯酮和有机⾦属化合物（格⽒试剂或有机锂）反应接着进⾏酸处理得到另⼀种烯酮的
反应，新⽣成的烯酮的羰基的位置是原料中烯醇醚的烯碳的位置。

5、weinreb酰胺制备酮
N-甲氧基-N-甲基酰胺俗称Weinreb酰胺、它能与Grignard试剂或有机锂试剂反应⽣成酮。

酰卤或是酯中加⼊两倍当量的格式试剂或是有机锂试剂的话会得到醇，⽽Weinreb酰胺则能够避免这种过度的加成。

利⽤甲基锂或甲基格⽒试剂反应则⽣成多⼀个碳的酮。

常⽤试剂----Weinreb酰胺
6、Bodroux-Chichibabin
7、Bouveault反应
8、Takai反应
利⽤碘仿和⼆氯化铬将醛⽴体选择性的转化为E构型的碘代烯烃的反应。

9、Claisen缩合反应
在强碱作⽤下，含有α-H的酯和另外⼀分⼦相同的酯缩合得到β-酮酯的反应被称
为Claisen缩合反应。

如果发⽣分⼦内的酯缩合反应关环，则被称为
Claisen缩合反应。

如果发⽣分⼦内的酯缩合反应关环，则被称为Dieckmann缩合反
Claisen缩合反应。

利⽤甲酸酯反应则延长
交叉Claisen缩合反应。

利⽤甲酸酯反应则延长。

两种不同的酯在此条件下缩合被称为交叉
应。

两种不同的酯在此条件下缩合被称为
⼀个碳链。

10、Arndt–Eistert同系化反应
羧酸经过重氮甲烷处理得到多⼀个碳的同系物的反应。

此反应是⾮常好的制备多⼀个碳的羧酸的⽅法。

11、Simmons-Smith环丙烷化反应
1958年，H.E. Simmons和R.D.Smith⾸次利⽤⼆碘甲烷和锌铜偶（Zn-Cu）将⽆官能团烯烃（如环⼰烯，苯⼄烯）具有⽴体选择性地转化为环丙烷。

这⼀反应后来得到普遍使⽤，此反应是⼀种⾮常⾼效的制备环丙烷的反应，此反应以发现者Howard EnsignSimmons, Jr.和R. D. Smith命名--- Simmons-Smith环丙烷化反应
12、Corey-Chaykovsky反应
13、Henry反应和Aza-Henry反应
Henry反应，在碱催化下硝基烷烃与醛酮反应得到β-羟基硝基烷烃的反应。

此反应和羟醛缩合类似，也被称为硝基Aldol反应。

14、Wittig反应
醛酮和甲基膦叶⽴德反应可以得到延长⼀个碳的烯烃。