协和专家临床药理学讲座药效学基本概念及临床用

受体学说与临床用药（1）
受体学说在临床合理用药方面也具有重要的实用 价值，例如：
受体本身变化对药效学的影响：
激动药浓度高，受体下调，甚至出现去敏现象； 当药物剂量过大或应用过久，可产生耐药性； 受体拮抗药长期应用，增加受体数目（上调）， 一旦骤停拮抗药，可出现超敏现象；再有疾病 状态也可对受体数目和功能产生影响
• 凡能降低受体效应，甚至使受体活性完全丧 失的配体（药物）称受体拮抗药
• 根据作用方式，拮抗药可分为竞争性和非竞 争性二类：
• 竞争性拮抗药：能被受体认别，并能以激动 药类似的方式与受体结合，因它不具有内在 活性，故不产生效应，反而能妨碍激动药作 用。它与受体结合呈可逆性，因而增加激动 药的剂量即可与之竞争结合部位，完全克服 拮抗药的作用，而最终仍达最大效应，但量 效曲线平行向右移。
4. 突触前调节受体（自控受体）：许多突触前受 体具有反馈调节递质释放的作用，
- 如 2突触前受体可减少去甲肾上腺素的释放 - 其他如GABAB受体、多巴胺D3受体、5-HT2
受体、胆碱M2受体等都可在激动剂作用下产 生减少递质释放的自控作用
受体的调节（4）
• 过度下调，即引起“去敏现象”，受体几乎失 去了药物的敏感性，这可能是不少药物产生耐 药性的机制
受体的调节（2）
2.受体亲和力的变化： 大量应用激动药（如 受体激动药或胰 岛素）后，可使相应受体在结合后处于 僵化状态，亲和力大幅度下降（称为无 效受体），以致再给药时药效减弱，出 现去敏现象（desensitized）。
受体的调节（3）
3. 受体内在反应性的变化：如 反复使用 受体阻滞药可使腺苷环化酶的反应 性降低，cAMP形成减少，致使受体内在反应 性下降。
此对具有 受体激动作用的药物很易引起心律失 常
重症肌无力病人，因将胆碱受体当作抗原而产生针 对胆碱受体的抗体。以致机体对乙酸胆碱的反应 性下降
临床用药过程，由于病情各异，而且往往同用其他 药物，可能存在许多因素会影响受体调节的变化。
受体特异性的相对性
• 受体和其配体的结构互补性关系并不特别严格 （犹如酶和它的底物关系）
受体的基本概念（1）
• 受体（受点，receptor）是存在于细胞膜、胞浆或 细胞核的糖蛋白或脂蛋白组成的实体
• 各种受体各有特异的结构和构型，受体上有多种 功能部位
• 受体的识别部位能识别结构构型和与受体互补的 物质，与其结合成复合物，并能传递信息和引起 效应
• 这种与受体互补的物质称为该受体的配体 (配基， ligand）
磷酸化，而致与G蛋白脱偶联 • - 膜受体与激动药结合后的复合物可被聚集和胞饮而
进人胞浆，膜上受体数目减少 • - 受体数目下调，可能受体为溶酶体降解加速，也可
能由于受体生成减少 • - 在G蛋白偶联型受体，还可能由于G蛋白降解增多、
表达减少或mRNA稳定性降低等而致G蛋白减少，受体 减敏
受体拮抗药（1）
• 这类受体有三类配体物质：
• -激动药，能与R*结合，激动生理效应，增强 R*的稳定性，使动态平衡向R*方向移动
• -反向激动药，对R亲合力很高，与R结合后， 动态平衡向R方向移动，使R数目增多，R*数 目减少，实际起拮抗药作用
•
受体的反向激动药(2)
-拮抗药，对R和R*的亲合力相同，能同等拮抗激 动药和反向激动药的作用药的特性 -- 近有人认为，苯二氮卓类的耐药性、依赖性、 与停药反应可能与苯二氮卓受体向R反向移动 有关
药效学
• 临床医师只有充分认识药物作用原理，药效变 化规律及影响药效的各种因素，才能：
• 得心应手选择药物品种，掌握用药时机，恰到 好处地安排治疗方案和联合用药，使药物治疗 发挥最大的效益。
• 临床用药是一门科学，也可以说是一门艺术 • 其艺术性就常体现在对药效规律的掌握和灵活
微妙运用之中。
受体学说-药物特异作用机制
• 相反，当长期应用拮抗药，上调可引起超敏现 象（supersensitive），例如长期应用心得安后 突停药，可出现心脏对儿茶酚胺的高敏反应
• 老年人常见对药物敏感性下降，如老年人的淋 巴细胞 受体数目下降，可能反映老年人对 受体反应较低的机理
受体的调节（5）
有些疾病也会引起受体数目和反应性的改变如： 甲状腺功能亢进病人的 受体比正常人多一倍，因
受体的基本概念（3）
• 内在活性（intrinsic activity）-指配体与受体结 合后激发继发反应以引起生理效应的能力
• 受体的激动药（agonist）- 凡具有内在活性的 配体
• 通常以其主要激动药或内源性激动药来命名受 体，如乙酸胆碱受体、多巴胺受体等。内在活 性的大小是决定药物作用的另一个因素
受体学说与临床用药（3）
内源性配体（激动药）对药效的影响：如
普萘洛尔（ 受体阻滞剂）减慢心率作用，在内 源性儿茶酚胺增高状态时显著，而在儿茶酚胺 浓度不高时则作用不明显。再如
阿托品对心率的影响，对运动员较明显，而对缺 乏锻炼，心率较快者影响较小
对于部分激动药，这种影响更应注意，例如，肌 丙增压素，可与血管紧张素II竞争受体而起拮 抗作用，但其本身又有微弱的血管紧张素II的 激动作用，故此药对高肾素型高血压有降压作 用，对肾素活性不高者无效，而对低肾素型病 人反可有升压作用。
• 受体与激动药结合产生相应效应的过程中，本 身也发生一定的改变。改变之一是受体对激动 药的敏感性降低-减敏现象（desensitization）
• 减敏现象可视为机体为精确调节受体作用，进 行自身保护的一种负反馈措施；其详细机制尚 未完全了解
受体被激活的基本过程（3）
• 脱敏现象可能由于： • - 受体本身发生可逆性的修饰或构象变化，如受体被
• 如将作用于同一受体或同一机制的二种 药品同用,可能产生类似现象--临床上不 应将作用机制的几种药物同用
受体的反向激动药(1)
• 有些受体,如 -肾上腺素受体、苯二氮卓受体 等，一般境况下存在两种状态的构型：-小部分 处于易激动状态（R*）
• -大部分处于非激动状态（R）
• -R与R*处于动态平衡
• 受体拮抗药（antagonist）- 指没有内在活性的 配体，与受体结合后不能激动生理效应，反会 妨碍受体激动药的作用
受体的基本概念（4）
• 有的受体本身含有能被激动药激活的酶， 是受体的催化部位
• 有的受体本身并不包含催化部位，而在 激动药与受体结合后，配体一受体复合 物经过某种中介物质（如G蛋白）与受体 附近的酶（如腺苷酸环化酶）结合而使 酶激活，进而催化继发反应
受体学说与临床用药（4）
• 在应用涉及内源性配体的药物时，当确 认内源性配体浓度过高时，可适当加大 拮抗药用量
• 而在经过一段时期治疗后，如内源性配 体有所减少，则也应及时减少拮抗药的 用量。
受体学说与临床用药（5）
发展协同和拮抗的新概念
部分拮抗药的出现改变了过去认为同类作用的两种药物并用产生协 同作用的概念
受体的基本概念（2）
• 药物作为一种配体，只能与相应的受体结合， 这是药物作用具有特异性的重要原因
• 受体与配体之间多以氢键、离子键，范德华引 力等相互作用，其结合是可逆的，多数药物属 此类型
• 也有少数药物是以共价键与其受体结合，则其 作用为不可逆性
• 配体与受体结合的亲和力有大有小，这是决定 药物作用强弱的一个因素。
受体的调节（1）
其机制可表现如下几方面: 受体数目的变化：
受体数目（密度）可因激动药的存在或其他因素 而发生调节变化。
当激动药浓度增高时受体数目减少，称向下调节 （下调，down regulation）
当激动药的浓度低于正常时受体数目增多，称向 上调节（上调，up regulation）
拮抗药的存在可阻止受体数目的减少。
临床应用这类药物时应密切观察，根据受体特异 变化，考虑或调整剂量，或改用其他药物；需 停药时宜递减剂量，逐步停用
受体学说与临床用药（2）
受体反馈调节对药效的影响；
具有影响突触前受体的药物，长期应用后， 可产生减少递质释放的自控作用而使疗 效逐渐减低。
受体反馈调节可能也与药物依赖性有关。 如正常时内源性脑啡肽作用于阿片受体 是一种自身镇痛机制。应用吗啡能增强 脑啡肽的镇痛作用，但连续应用时，则 通过反馈机制使有关神经元合成和释放 脑啡肽减少，致使脑啡肽处于异常状态， 使病人渴求继续给予吗啡以维持该系统 功能，一旦骤然停用则会出现戒断症状
有些激活细胞膜上的酶（如腺苷环化酶、磷酸酯 酶C等），产生或释出新的活性物质（第二信 使，第三信使），进而影响细胞内多种蛋白激 酶的活性，继续传递信息
有些影响基因调节，导致特异蛋白质的合成等等
它的最终生理效应则是控制或改变各种细胞的功 能
受体被激活的基本过程（2）
• 激动药本身的原始生物信息在这些过程中经过 逐级放大，所以药物或体内活性物质（激素、 神经递质等）在很低浓度（10-9～10-12M）即 可产生明显的作用。
反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实 践重要性
储备受体与沉默受体
这是对经典占领学说的补充 储备受体（spare receptor）：有些激动药的受体后效应在某一步骤上
有最大限速,当占领一定数目的受体（不一定全部受体）即足以达 到此最大限速值，即受体总数超过最大效应时所需占领的受体数， 此时仍未与药物结合的受体称为储备受体。因此 -在非可逆性结合或因其他原因而丧失一部分受体时，并不一定影 响Emax -内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占领的受体数 目并不相等 沉默受体（silent receptor）：药物占领的受体数必须达到一定阈值才 出现药物作用。阈值以下的被占领受体称沉默受体
A
效
B
应
C
D
KD 激动药剂量
非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响 A单用激动药 B,C,D,非竞争性拮抗药(浓度逐 渐增加)+激动药
部分激动药 （Partial agonist）
• 与受体结合的方式和亲和力与激动药相 似，但内在活性很小
• 与受体结合后仅激动较弱的生理作用， 但同时起拮抗作用，即妨碍其他激动药 与受体的结合和产生相应效应
• Ehrlich, Langley最早提出;Clark等应用与推广 • 二十世纪80年代以来，通过X线衍射技术，受
体提纯分离技术以及放射性配体结合实验的应 用，受体已能分离、提纯；已被证实为实体的 存在
• 受体学说也已成为现代分子药理学的核心理论， 被公认为说明生命现象和药物作用机制的基本 理论
• 对指导临床合理用药、开发新药有实际意义
协和专家临床药理学讲座药效学 基本概念及临床用
药效动力学 （Pharmacodynamics ） 简称药
效学
• 是研究药物对机体的作用性质、作用机制 • -非特异性作用：如抗酸、脱水、腐蚀— • -特异性作用：通过不同机制参与或干扰靶器官的
生化、生理过程（细胞、亚细胞、分子水平）
• 药物作用“量”的规律：作用强度、作用时间 • 及其影响因素 ：制药工艺、机体状态、环境条件
• 多种受体各有不同的亚型．有时一种药物可以 和数种不同的受体结合而引起效应；有时同一 种受体也可以受几种不同的药物所激动
• 这种特异性的相对性使得许多药物除有针对某 方面的治疗作用外，同时可能出现副作用甚至 毒性
• 临床用药为了防止或减轻毒、副作用，可在不 同水平上采取针对性的联合用药，也可在药物 剂量上加以调整
•
效
A
B
C
应
激动药剂量
竞争性拮抗药对激动药量曲线系的影响 A 单用激动药 B,C,竞争性拮抗药(浓度逐渐增 加)+激动药
受体拮抗药（2）
2.非竞争性拮抗药：能与激动药结合，但 呈不可逆性，或能引起受体的构型变化 或其他异常，从而干扰激动药与受体的 正常结合；而激动药不能竟争性克服这 种干扰,即使增大激动药的剂量也不能 使Emax达到原来水平。随拮抗药浓度 的增加，激动药的量效曲线愈来愈平坦， Emax愈来愈低，但1/2Emax所需的剂量 仍保持不变
受体的基本概念（5）
• 有些受体还有抗原部位．它所生成的相 应抗体可与此部位结合从而影响该受体 的功能
• 有些受体含有非特异部位，可与非配体 物质相结合，这使受体作用更加复杂.
受体被激活的基本过程（1）
激动药与受体结合后激发的效应-即受体后机制 是多种多样：
有些影响细胞膜上的离子通道，改变离子或分子 的运转