喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究

喷雾干燥法生产氨苄西林钠的生产工艺研究
罗猛;崔振辉
【摘要】对原氨苄西林钠喷干法工艺改进，提高氨苄西林钠质量。

通过改变成盐液底水的配比和氢氧化钠溶液的浓度，降低钠盐浓度的实验，提高氨苄西林钠无菌原粉质量。

%The quality of Ampicillin Sodium is improved by experiments of changing the ratio of primer water of salt-forming improving the former Ampicillin Sodium spray-dry process.By the three solution and the concentration of sodium hydroxide solution to decrease the concentration of Ampicillin Sodium, so that the quality of Ampicillin Sodium aseptic original powder is improved.
【期刊名称】《黑龙江科技信息》
【年(卷),期】2012(000)008
【总页数】1页(P38-38)
【关键词】氨苄西林钠;喷干;浓度
【作者】罗猛;崔振辉
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味
微苦，有引湿性。

在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶[1]。

氨苄西林钠属于青霉素一类的抗生素类药，可以用于肌内注射或者静脉注射。

主要用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。

对于青霉素敏感革兰氏阳性球菌，大肠杆菌，产气荚杆菌以及流感菌等感染有一定疗效。

目前对于氨苄西林钠的生产方法主要有冻干法、溶媒结晶法和喷雾干燥法这样几种方法，本次研究是针对喷雾干燥法，通过对喷雾干燥法工艺的优化，达到生产出优级品氨苄西林钠的生产目的，氨苄西林钠喷雾干燥法的生产工艺流程如下：
1 工艺过程
向经过灭菌后，确保洁净的成盐反应罐中注入底水60L，经过搅拌降温至0～2℃后，向反应罐中投入50kg氨苄西林原粉，经过充分搅拌均匀后，采用喷淋的方法向成盐反应罐中缓慢加入浓度为3.5%左右的氢氧化钠溶液，待氨苄西林完全溶解后，停止加氢氧化钠溶液，经化验中间体合格后，成盐反应结束，整个成盐反应过程要控制在0～2℃的温度范围内进行。

然后加入0.25kg767针形碳，搅拌10分钟进行脱色后，过滤得到无菌的氨苄西林钠盐溶液。

再经过喷雾干燥塔喷雾干燥后得到氨苄西林钠无菌原粉。

生产工艺的改进主要体现在以下几个方面，改进前后数据对比见表1。

表1 成盐工艺对比原工艺过程 50 4.0 22～25改进后工艺过程 60 3.5 15～18
2 数据分析
氨苄西林钠的成盐溶液有非常不稳定的性质，具有降解后开环形成高分子聚合物的特殊性。

并且氨苄西林溶液与氢氧化钠溶液的成盐反应过程是不可逆反应[2]。

因此，通过降低氨苄西林溶液和氢氧化钠溶液的浓度，以及降低加入氢氧化钠溶液的速度，有效地控制整个成盐反应的速度，这样可以有效的控制因为局部反应过快造
成的吸碘物质升高的情况。

通过生产实验得出的具体结论可以证明，原工艺过程和改进后工艺过程比较，由于氨苄西林钠盐溶液浓度的降低，以及加入氢氧化钠溶液速度的降低，其中间体产生的吸碘物可以有一定程度的降低，具体数据见表2。

表3为实验生产时对应批次产出的氨苄西林钠无菌原粉质量数据，通过数据可以
得出结论，降低氨苄西林钠盐溶液浓度以及降低氢氧化钠溶液滴加速度的实验可以有效地降低氨苄西林钠成品中吸碘物的数值，同时对氨苄西林钠成品的水分没有任何影响，因此可以说明该实验探究是可行的。

说明：吸碘物项目的检测为2010版药典中测定的杂质项，因为其检测方法快速简单，对生产过程具有一定的指导性，利用喷雾干燥的这种生产工艺过程完全可以保证得到符合质量要求的成品。

表2 氨苄西林钠盐溶液浓度与中间体吸碘物的比较（%）序号浓度吸碘物浓度
吸碘物1 22.7 0.18 16.5 0.13原工艺改进后工艺2 22.1 0.17 16.3 0.14 3 23.3 0.19 15.8 0.12 4 22.4 0.20 16.0 0.13
表3 氨苄西林钠无菌原粉吸碘物和水分的比较（%）序号吸碘物水分吸碘物水
分1 1.95 1.64 1.65 1.68原工艺改进后工艺2 1.87 1.71 1.58 1.65 3 1.91 1.68 1.60 1.71 4 1.92 1.73 1.62 1.66
3 结论
3.1 通过对原氨苄西林钠喷雾干燥法过程中成盐工艺的改进，提高氨苄西林钠质量及收率，降低成本。

通过改变成盐液底水的配比，降低氨苄西林钠盐中间体的浓度，降低喷雾干燥成盐过程中加入的氢氧化钠溶液的浓度等几方面实验，使喷雾干燥法生产出的氨苄西林钠的质量有所提高。

3.2 氨苄西林钠盐溶液在水相中不稳定，降解速度非常快，因此，氢氧化钠溶液的含量不应该过高，这样可以对降解的速度有所缓解，另外，在氨苄西林钠成盐过程中，加入氢氧化钠溶液的时间不宜过短，加入速度不宜太快，否则容易造成在成盐
反应罐中氨苄西林局部PH值过高，造成局部降解速度过快，影响氨苄西林钠成品的质量。

3.3 增加成盐反应过程底水的用量，降低氨苄西林溶液的浓度，也可以有效控制加碱过程的速度，减小成盐反应过程中造成局部过碱的几率。

另外，喷雾干燥法生产氨苄西林钠的成盐过程，对原氨苄西林原粉中所夹带的杂质去除效果不理想，浓度的降低可以有利于767针形碳对成盐过程杂质的进一步吸附、去除，有效地避免了其杂质带入到下一步的喷雾干燥工序中去。

3.4 针对氨苄西林在成盐反应过程中形成的氨苄西林钠溶液易发生降解，以至于形成高分子聚合物的特性，整个成盐反应过程要控制在低温条件下进行，可以有效地控制氨苄西林钠的降解速度，减少高分子聚合物的产生，所以，反应过程控制在低温中进行是非常重要的。

参考文献
[1]中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.
[2]药物化学[M].北京：中国医药科技出版社.
[3]李正化.药物化学[M].第三版.北京：人民卫生出版社，1992：325.
[4]竺新影.药理学[M].第三版.北京：人民卫生出版社，1993：410.。