药物化学结构和药效的关系专家讲座
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第二章
药品化学结构与 药效关系
第1页
药品化学结构与生物活性(药效)间 关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药品化 学研究主要内容之一。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第2页
本章内容
药品作用机制 受体学说 影响药品产生作用主要原因 药品结构官能团对药效影响 药品理化性质对药效影响 药品电子云密度分布对药效影响 药品立体结构对药效影响
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第3页
2.1 药品作用机制:
药品作用机制(mechanism of drug action)是研究药品怎样与机体不 一样靶细胞结合，又怎样发挥作用。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第4页
一.药品作用机制介绍:
1、理化作用
2、参加或干扰细胞代谢
3、影响酶活性
4、影响生理物质合成、释放与转运
第24页
2.7 药品立体结构对药效影响
1.官能团间距离对药效影响
反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间距离与雌二醇分子中 两个氧原子间空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚 含有较强雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反 式小(0.72nm)，活性很低, 顺式异构体活性仅为反式十分之 一。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第23页
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环对位引入供电
子基团比如氨基时，经过共轭效应能使酯羰基极性 增加，使药品与受体结合更牢靠，局麻作用较强。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环对位引入吸电
子基团比如硝基时，则使羰基极性减小，与受体 结协力减弱，造成局麻作用降低。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
例：
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第21页
2.6 药品电子云密度分布对药效影响
假如药品分子中电荷分布恰好和其特定受 体相适应，药品与受体经过形成离子键、偶极偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力 相互吸引，就轻易形成复合物，而含有较高活 性。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第22页
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体经过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物模型。
L( + )-抗坏血酸活性为 D(-)-异抗坏血酸20倍.
四个氯霉素光异构体中仅D(- )-苏阿糖型有抗菌 活性。
麻黄碱四个光学异构体中仅(1R,2S)(- )-麻黄碱有 显著活性。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第28页
(2) 光学异构体活性相等
比如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这 是因为手性碳原子不是主要作用部位，受体对药 品对映体无选择性。
药品三维立体结构与受体互补性，对药品与受 体相互作用形成复合物含有主要作用，互补性越大， 药品与受体结合更牢靠，生物活性越强。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第27页
手性药品主要类型：
(1) 对映异构体药理活性大小有显著差异
R(-)-肾上腺素经过氨基、苯环及侧链上醇羟基 与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用)强。 与其相对映S(+)-肾上腺素只能经过氨基、苯环两个 基团与受体相互作用，所以活性很弱。
(3) 光学异构体显示不一样类型生物活性。
比如：右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬6倍，几乎 无镇咳作用，而左丙氧芬有强镇咳作用。
(4) 两种光学异构体产生相反生物活性 (5) 两种光学异构体治疗作用有互补性
含有光学活性手性药品制备
药物化学结构和药效的关系专家讲座
——①不对称合成；②拆分来自第29页4.构象异构对生物活性影响
(1) 一个高度折叠近似球状肽链; (2) 有一个空穴，此空穴最少部分被多肽区域 所 包围.
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第8页
2. 配体 能与受体特异结合物质称为配体(ligand)。 配体分为：外源性配体，即药品
内源性配体，如:神经递质、激素、 抗原、抗体、自体活性物质
受体以所结合配体命名。
结构非特异性药品：药理作用与结构类型 关系较少。药理作用主要起源于简单理化性 质等。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第7页
2.2 受体学说
1. 受体概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质含有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引发 特定效应生物大分子。
受体存在于细胞内，含有一定坚固性三维结构 . 各种药品受体是不相同, 不过它们可能都含有:
第15页
(2)增加药品分子位阻:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
抵抗青霉素酶得水解
第16页
(3)电性影响:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第17页
2.卤素对药品生物活性影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药品生物活性影响
-OH增强与受体结协力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于经过生物膜
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第12页
化学结构相同药品，能与同一受体结合，引发相同作 用（激动药,拟似药）或相反作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
普鲁本辛
(抗胆碱药)
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第13页
2.3 影响药品产生作用主要原因
第一，药品抵达受体所在部位浓度 第二，药品与受体亲和力及生物化学物理改 变
第25页
2.几何异构（顺反异构）对药效影响
抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作 用强于反式
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第26页
3.对映异构（旋光异构）对药效影响
——手性药品研究
手性药品——在药品分子中含有手性中心药品。
手性药品存在对映异构体，对映异构体药理活 性常有不一样。
大多受体含有手性空间结构，所以要求药品也 含有与之相适应手性结构。
水是生物体基本溶剂，体液、血液和细胞浆主 要组分是水。药品要扩散转运至血液或体液，必 需有一定水溶性。
而在转运时候，药品必需跨越生物膜。这必需 有一定脂溶性。
过大或过小水溶性或脂溶性都不利于药品有效 地发挥作用。药品脂溶性和水溶性要有一定平衡。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第19页
通惯用脂水分配系数（P）表示药品水溶性或 脂溶性大小:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第9页
3. 受体特征 高度特异性 高度敏感性(10-15~10-12mol/L) 饱和性 可逆性 立体专一性 受体可变性
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第10页
4. 药品作用过程：
D=药品；R=受体；DR=药品-受体复合物 E=药理效应；
药品-受体复合物键合方式包含：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
取决于药品化学结构
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第14页
2.4 药品结构官能团对药效影响
1. 烷基对药品生物活性影响: (1) 改变药品溶解度:
例： 2,6-二甲基苯胺酰胺同系物局部麻醉作用
药物化学结构和药效的关系专家讲座
R H 甲基 乙基 丙基 丁基
兔角膜麻醉连续时间(分) 11 23 34 49 93
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第11页
5. 受体激动药与受体拮抗药
依据药品与受体结合后所产生效应不一样,将药 品分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体现有亲和力又有内在 活性药品，它们与受体结合并激活受体产生效应。
拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受 体有强亲和力而无内在活性药品，反而因它占据 受体而妨碍了激动药与受体结合和效应发挥。
脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相 中充分混合，到达平衡时分子浓度比值。
P>1，表示化合物脂溶性大； P<1，表示化合物水溶性大。 脂水分配系数（P）也惯用lg P表示。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第20页
（2）药品解离度对药效影响 药品以分子形式经过生物膜，以离子形式更
易发挥作用。所以药品应有适宜解离度.
药品与受体分子作用是一个构象动态匹配过程， 药品和受体分子都进行了一系列主要构象改变。 能被受体识别并与受体结构互补构象，才产生特 定药理效应，称为药效构象。
药效构象未必是能量最低优势构象。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第30页
5、影响离子通道
6、影响核酸代谢
7、影响免疫机制
8、作用于受体
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第5页
其中：作用于 受体(52%) 酶(22%) 离子通道(6%) 核酸(3%)。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第6页
二.结构特异性药品和结构非特异性药品
结构特异性药品：药品生物活性与化学结 构特异性相关。化学结构微小改变，可能造 成生物活性强烈改变。临床上使用大多数药 品属这类。
4.磺酸基、羧基与酯对药品生物活性影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易经过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药品生物活性影响
易于形成氢键，易于受体结合
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第18页
2.5理化性质对药效影响
（1）药品溶解度、分配系数对药效影响
第二章
药品化学结构与 药效关系
第1页
药品化学结构与生物活性(药效)间 关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药品化 学研究主要内容之一。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第2页
本章内容
药品作用机制 受体学说 影响药品产生作用主要原因 药品结构官能团对药效影响 药品理化性质对药效影响 药品电子云密度分布对药效影响 药品立体结构对药效影响
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第3页
2.1 药品作用机制:
药品作用机制(mechanism of drug action)是研究药品怎样与机体不 一样靶细胞结合，又怎样发挥作用。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第4页
一.药品作用机制介绍:
1、理化作用
2、参加或干扰细胞代谢
3、影响酶活性
4、影响生理物质合成、释放与转运
第24页
2.7 药品立体结构对药效影响
1.官能团间距离对药效影响
反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间距离与雌二醇分子中 两个氧原子间空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚 含有较强雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反 式小(0.72nm)，活性很低, 顺式异构体活性仅为反式十分之 一。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第23页
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环对位引入供电
子基团比如氨基时，经过共轭效应能使酯羰基极性 增加，使药品与受体结合更牢靠，局麻作用较强。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环对位引入吸电
子基团比如硝基时，则使羰基极性减小，与受体 结协力减弱，造成局麻作用降低。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
例：
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第21页
2.6 药品电子云密度分布对药效影响
假如药品分子中电荷分布恰好和其特定受 体相适应，药品与受体经过形成离子键、偶极偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力 相互吸引，就轻易形成复合物，而含有较高活 性。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第22页
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体经过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物模型。
L( + )-抗坏血酸活性为 D(-)-异抗坏血酸20倍.
四个氯霉素光异构体中仅D(- )-苏阿糖型有抗菌 活性。
麻黄碱四个光学异构体中仅(1R,2S)(- )-麻黄碱有 显著活性。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第28页
(2) 光学异构体活性相等
比如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这 是因为手性碳原子不是主要作用部位，受体对药 品对映体无选择性。
药品三维立体结构与受体互补性，对药品与受 体相互作用形成复合物含有主要作用，互补性越大， 药品与受体结合更牢靠，生物活性越强。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第27页
手性药品主要类型：
(1) 对映异构体药理活性大小有显著差异
R(-)-肾上腺素经过氨基、苯环及侧链上醇羟基 与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用)强。 与其相对映S(+)-肾上腺素只能经过氨基、苯环两个 基团与受体相互作用，所以活性很弱。
(3) 光学异构体显示不一样类型生物活性。
比如：右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬6倍，几乎 无镇咳作用，而左丙氧芬有强镇咳作用。
(4) 两种光学异构体产生相反生物活性 (5) 两种光学异构体治疗作用有互补性
含有光学活性手性药品制备
药物化学结构和药效的关系专家讲座
——①不对称合成；②拆分来自第29页4.构象异构对生物活性影响
(1) 一个高度折叠近似球状肽链; (2) 有一个空穴，此空穴最少部分被多肽区域 所 包围.
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第8页
2. 配体 能与受体特异结合物质称为配体(ligand)。 配体分为：外源性配体，即药品
内源性配体，如:神经递质、激素、 抗原、抗体、自体活性物质
受体以所结合配体命名。
结构非特异性药品：药理作用与结构类型 关系较少。药理作用主要起源于简单理化性 质等。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第7页
2.2 受体学说
1. 受体概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质含有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引发 特定效应生物大分子。
受体存在于细胞内，含有一定坚固性三维结构 . 各种药品受体是不相同, 不过它们可能都含有:
第15页
(2)增加药品分子位阻:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
抵抗青霉素酶得水解
第16页
(3)电性影响:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第17页
2.卤素对药品生物活性影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药品生物活性影响
-OH增强与受体结协力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于经过生物膜
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第12页
化学结构相同药品，能与同一受体结合，引发相同作 用（激动药,拟似药）或相反作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
普鲁本辛
(抗胆碱药)
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第13页
2.3 影响药品产生作用主要原因
第一，药品抵达受体所在部位浓度 第二，药品与受体亲和力及生物化学物理改 变
第25页
2.几何异构（顺反异构）对药效影响
抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作 用强于反式
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第26页
3.对映异构（旋光异构）对药效影响
——手性药品研究
手性药品——在药品分子中含有手性中心药品。
手性药品存在对映异构体，对映异构体药理活 性常有不一样。
大多受体含有手性空间结构，所以要求药品也 含有与之相适应手性结构。
水是生物体基本溶剂，体液、血液和细胞浆主 要组分是水。药品要扩散转运至血液或体液，必 需有一定水溶性。
而在转运时候，药品必需跨越生物膜。这必需 有一定脂溶性。
过大或过小水溶性或脂溶性都不利于药品有效 地发挥作用。药品脂溶性和水溶性要有一定平衡。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第19页
通惯用脂水分配系数（P）表示药品水溶性或 脂溶性大小:
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第9页
3. 受体特征 高度特异性 高度敏感性(10-15~10-12mol/L) 饱和性 可逆性 立体专一性 受体可变性
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第10页
4. 药品作用过程：
D=药品；R=受体；DR=药品-受体复合物 E=药理效应；
药品-受体复合物键合方式包含：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
取决于药品化学结构
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第14页
2.4 药品结构官能团对药效影响
1. 烷基对药品生物活性影响: (1) 改变药品溶解度:
例： 2,6-二甲基苯胺酰胺同系物局部麻醉作用
药物化学结构和药效的关系专家讲座
R H 甲基 乙基 丙基 丁基
兔角膜麻醉连续时间(分) 11 23 34 49 93
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第11页
5. 受体激动药与受体拮抗药
依据药品与受体结合后所产生效应不一样,将药 品分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体现有亲和力又有内在 活性药品，它们与受体结合并激活受体产生效应。
拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受 体有强亲和力而无内在活性药品，反而因它占据 受体而妨碍了激动药与受体结合和效应发挥。
脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相 中充分混合，到达平衡时分子浓度比值。
P>1，表示化合物脂溶性大； P<1，表示化合物水溶性大。 脂水分配系数（P）也惯用lg P表示。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第20页
（2）药品解离度对药效影响 药品以分子形式经过生物膜，以离子形式更
易发挥作用。所以药品应有适宜解离度.
药品与受体分子作用是一个构象动态匹配过程， 药品和受体分子都进行了一系列主要构象改变。 能被受体识别并与受体结构互补构象，才产生特 定药理效应，称为药效构象。
药效构象未必是能量最低优势构象。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第30页
5、影响离子通道
6、影响核酸代谢
7、影响免疫机制
8、作用于受体
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第5页
其中：作用于 受体(52%) 酶(22%) 离子通道(6%) 核酸(3%)。
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第6页
二.结构特异性药品和结构非特异性药品
结构特异性药品：药品生物活性与化学结 构特异性相关。化学结构微小改变，可能造 成生物活性强烈改变。临床上使用大多数药 品属这类。
4.磺酸基、羧基与酯对药品生物活性影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易经过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药品生物活性影响
易于形成氢键，易于受体结合
药物化学结构和药效的关系专家讲座
第18页
2.5理化性质对药效影响
（1）药品溶解度、分配系数对药效影响