替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综合征的疗效及安全性

替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综合
征的疗效及安全性
刘杰;吕孝欣;孟春;王玲;张彬彬;宋书凯
【摘要】目的：评估替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综
合征（ACS）患者的疗效及安全性，并探讨两种治疗效果与患者 CYP2C19酶基因型的关系。

方法选择 ACS 患者1273例，通过血栓弹力图检查筛选出氯吡格雷抵
抗者（血小板抑制率＜30％）263例，并随机分为替格瑞洛组（134例）和双倍
剂量氯吡格雷组（129例），同时根据患者是否携带 CYP2C19酶功能缺失等位基因，将每组患者再分为功能缺失等位基因携带亚组和功能缺失等位基因非携带亚组。

观察患者用药第7天时血小板抑制率及随访6个月主要不良心血管事件（MACE）、出血、呼吸困难等不良反应发生率。

结果与双倍剂量氯吡格雷相比，替格瑞洛组血小板抑制率升高（P＜0．05）；替格瑞洛携带亚组和非携带亚组血
小板抑制率均高于双倍剂量氯吡格雷携带亚组和非携带亚组（P 均＜0．05）。

随访6个月替格瑞洛组 MACE 发生率低于双倍剂量氯吡格雷组（9．7％ vs 18．6％，P ＜0．05）。

替格瑞洛组呼吸困难发生率高于氯吡格雷组（11．2％
vs 4．7％，P ＜0．05），但呼吸困难均为轻中度，应用茶碱后症状易缓解。

结
论替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗 ACS 患者临床疗效优于双倍剂量的氯吡格雷，不受CYP2C19酶基因表型影响，且安全性良好。

【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2017(057)001
【总页数】3页(P61-63)
【关键词】急性冠脉综合征;氯吡格雷抵抗;替格瑞洛;基因多态性
【作者】刘杰;吕孝欣;孟春;王玲;张彬彬;宋书凯
【作者单位】潍坊医学院，山东潍坊 261053;潍坊医学院附属医院;潍坊医学院附属医院;潍坊医学院，山东潍坊 261053;潍坊医学院，山东潍坊 261053;潍坊医学院附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
目前，阿司匹林联合氯吡格雷是急性冠状动脉综合征(ACS)患者抗血小板的标准治疗方案[1]。

然而在常规治疗中有4%～30%患者对氯吡格雷反应低下或无反应，称氯吡格雷抵抗，此可能与肝脏CYP2C19酶基因多态性相关[2,3]。

研究报道，增加氯吡格雷剂量或换用新型抗血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂可减轻氯吡格雷抵抗[4]。

与氯吡格雷相比，新型P2Y12受体拮抗剂如替格瑞洛、普拉格雷，无需肝脏代谢，能够更有效和快速地降低血小板反应性[5]。

然而，目前国内外替格瑞洛与高剂量氯吡格雷对氯吡格雷抵抗ACS患者的疗效及安全性尚无定论，故本文对此问题进行了探讨。

氯吡格雷是目前抗血小板聚集的常用药物，每天重复给氯吡格雷75 mg维持剂量抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，抑制作用在用药第3～7天达到稳态，可明显减少急性冠脉综合征患者MACE的发生。

然而，氯吡格雷治疗效果具有广泛的个体差异性，部分患者虽服用该药仍存在较高的MACE发生率，即出现氯吡格雷抵抗[8]。

氯吡格雷抵抗发生的可能机制之一是氯吡格雷抗血小板作用存在剂量和时间依赖性。

Choi等[9]报道，高剂量氯吡格雷能降低氯吡格雷抵抗患者二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率，提高疗效。

另有研究证实介入术前6 h内给予负荷剂量的氯
吡格雷可明显减少早期MACE的发生率，降低氯吡格雷抵抗[10]。

因此，增加药
物用量可能成为改善氯吡格雷抵抗的对策之一。

遗传因素也是氯吡格雷抵抗发生的重要机制之一。

Levine等[11]报道氯吡格雷主要经肝脏代谢，其有效性易受肝CYP2C19 酶基因多态性的影响，且引起氯吡格雷抵抗发生的 CYP2C19*2 和*3等位基因缺失在亚洲人群中更为常见[12]。

而替格瑞洛作为一种新型的P2Y12拮抗剂，为非前体药物，无需肝脏代谢，不受CYP2C19酶基因多态性的影响，可显著降低氯吡格雷抵抗的发生，已逐渐在临床中推广应用[13]。

本研究比较了替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗患者的疗效及安全性。

结果显示，治疗第7天时，两组患者血小板抑制率均较前明显升高，且替格瑞洛
组高于氯吡格雷组，提示替格瑞洛有更好地抗血小板聚集效果。

进一步根据患者是否携带CYP2C19*2 和*3亚组分析，显示替格瑞洛有效性不受CYP2C19酶基因
型的影响，而双倍剂量氯吡格雷组中功能缺失等位基因携带者疗效明显低于非携带者。

与PLATO研究[7]疗效观察结果基本一致。

但目前根据 CYP2C19 酶基因多态性指导个体化抗血小板治疗仍缺乏大量临床证据。

PLATO研究[7]证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更显著地降低MACE发生率，且不增加出血发生率。

我们研究发现，替格瑞洛组MACE发生率明显低于对照组，亚组分析仅功能缺失等位基因携带组MACE发生率差异有统计学意义。

两组的出
血发生率无差异。

替格瑞洛组呼吸困难发生率高于对照组，多发生在治疗1周内；其中轻度12例，持续时间较短，患者容易耐受；3例中度呼吸困难患者加用茶碱后，症状大多缓解。

替格瑞洛导致呼吸困难的机制可能是作为腺苷三磷酸类似物，可刺激支气管收缩引起呼吸道产生应激反应[14，15]。

总之，对于氯吡格雷抵抗的ACS患者，替格瑞洛较双倍剂量氯吡格雷抗血小板聚
集疗效显著，安全性较高，值得推广应用。