生物碱的碱性、旋光性和溶解性

溶解度小结
（一）脂溶性生物碱 大多数游离的脂肪胺、芳胺、酰胺类为脂溶性生物碱。
（二）水溶性生物碱 （1）含有季铵、胍基或氮氧化物（如氧化苦参碱）的生物碱 （2）小分子、极性强的生物碱 （3）生物碱盐 （4）两性生物碱：既可溶于酸水又可溶于碱水 （5）液体生物碱
ThaTth’anskasl!l!
B（共轭酸）
R' NC C
R
C
仲烯胺（A）：共轭酸B极不稳定，平衡向C进行，碱性较弱； 叔烯胺 ( A ) ：共轭酸B较稳定，平衡向B进行，碱性较强。
氮原子不处在桥头，碱性强 氮原子处在桥头，碱性相对较弱
H N
H N
H
N
H
H
O
O H
新士的宁
Pka=3.8
H
N
H
H
O
O H
士的宁
Pka=8.2
胍基生物碱呈强碱性。PKa＝13.6
R-(+) 多 巴
没有活性
（－）麻黄碱：具有收缩血管、松驰支气管平滑肌、兴奋中 枢的作用，活性强。
（＋）伪麻黄碱：有升压、利尿作用，且活性弱。
CH3 H NHCH3 H OH
CH3 H NHCH3 HO H
（－）麻黄碱：
（＋）伪麻黄碱
非对映体
“反应停”事件: 1957年，德国，上市一种新药非巴比妥类镇静药---“ 反应停”（α -苯肽茂二酰亚胺，塞利多米）。广泛用于妊娠反应，销往46 个国家，8000多例海豹肢畸形婴儿。
胍质子化后形成季铵离子，呈强共轭，体系稳定性大（共轭酸 的高度共振稳定性，使共轭酸稳定，Ka小，Pka大，碱性强）
H2N C NH
H2NH2N+C NHH2N
H
③ 酰胺型
O
O O
Me N
O
N
Me
NC O
R
O
N
胡椒碱 Pka=1.42
N Me N
咖啡因 Pka=1.22
（3）空间效应
氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子 难于接近氮原子，碱性减弱。 小基团引入，只破环P—π共轭， 大基团：破坏共轭加空间阻碍 碱性增强
之后，美国FDA及其他国家逐渐以法律形式确定上市药物必须标明旋 光性的相关说明。
反应停（halidomide，α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米 ）
镇静作用
H
O OH
N
O
NR
H O N OHO
SN
O
O
结构决定性能
强烈致畸作用
生物碱旋光性小结
含有手性碳原子的生物碱，由于分子不对称性而具有旋光性。 生物碱的旋光性受PH、溶剂、温度、浓度等因素影响。 如：烟碱(尼古丁) 中性溶液——左旋光性
比较碱性强弱
特别之处：氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性
若结构易于质子化，呈强碱性，如醇胺型小檗碱
HX N C OR
OH- , HOR
+X
N C + H-OR
若氮原子处在稠环桥头，不易质子化，则碱性可能较弱。
ORH
ORH
N N
Me
阿马林：pKa=8.15
B.诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，第一个氮 原子质子化后产生一个强的吸电基团—+NHR2，此 时对第二个氮原子产生两种碱度降低的效应，诱导效 应和静电场效应。
C.共轭效应 氮原子孤电子 电子基团
氮原子孤电子对处于P—共轭体系时，通常碱性减弱。 常见P—共轭效应的三种类型：
苯胺型、烯胺型、酰胺型
①苯胺型 H3CHNCOO
CH3
N1
N2
CH3
CH3
Pka1=1.76 Pka2=7.88
②烯胺型
R'
H+ R' +
NC C
NC C
R
OH- R
A（生物碱）
比较下列化合物的碱性
旋光性
•天然产物往往具有旋光性 •旋光性物质的物理性质除旋光性以外几乎相同；其化学性质除在生化 反应或与旋光试剂作用以外几乎相同
化合物 （+）扁桃酸 （-）扁桃酸 （ ± ）扁桃酸 （+）-乳酸 （-）-乳酸 （ ± ）-乳酸
pKa (25℃) 3.37 3.37 3.38 3.79 3.79 3.79
H3C
PKa＝4.39 PKa＝5.15 PKa＝4.81 PKa＝2.93
空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。
CH3 N
O
OH
O C CH ph
莨菪碱（pka9.65）
东莨菪碱 （pka7.50）
（4）分子内氢键
若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）
生物碱的旋光性、溶解性和碱性
演讲者：周诗灿
2015.01.07
生物碱的碱性
1.碱性的产生
2.生物碱的碱性
生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子结构中有一对未 共用电子，能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以 具有碱性。
生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密 度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。
生物碱在水中碱性强弱顺序的比较：
胍基>季铵碱（pKa>11）>脂胺类、脂氮杂环类（pKa 8~11）>芳胺类、 芳氮杂化类（pKa 3~7）>两个以上的氮杂化类（pKa<3）>酰胺基
（1）胍基（最强碱）
— NH — C — NH2
胍基极易接受质子生成亚胺
NH2
共振稳定：对胍基而言，P—π共轭使胍基体系产生共 振效应，使亚胺盐更趋于稳定。
常见类型化合物的碱性比较： 季胺碱>氮烷杂环>脂肪胺基>芳香胺>氮芳烯杂环>酰胺>吡咯>腈
比较下列化合物的碱性大小
CN
氰基 SP， 中性
N
吡啶
NH
四氢异喹啉
N+ OH-
季铵碱
SP2，
SP3 ,
PKa 5.17 PKa 9.5 Pka>11.5
（2）电子效应
A.诱导效应（通过碳链传递）
氮原子附近取代基： 供电基团－－碱性增强 吸电基团－－碱性降低
游离生物碱
（1）亲脂性生物碱 大多数叔胺碱和仲胺碱，能溶于有机溶剂，特别易溶
于氯仿，溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。
（2）亲水性生物碱 季铵碱和某些含氮－氧化合物的生物碱。可溶于水，甲醇、
乙醇，难溶于有机溶剂。
（3）具特殊官能团的生物碱 具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱。既可溶于酸
水，又可溶于碱水，但在PH8－9溶解性最差，易沉淀。 具内酯或内酰胺结构的生物碱，在碱水溶液中溶于水中，
胍 pKa 13.4
（2）季铵盐
（3）SP3杂化的脂肪胺
4.生物碱碱性的影响因素 （1）氮的杂化方式：
生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其 碱 性强弱随杂化度升高而增强。碱性由强到弱的顺序：
SP3 ( N) > SP2 (-N C ) > SP (C N )
pKa 10~
5~6
0~1
熔点/℃
比旋光度
132.8 +5.8°
132.8 -5.8°
132.8 53 53
0 +3.8° -3.8°
18
0
多巴的生理活性
C H3O
C H3C O O
NHCO CH3 CH2 H
COOH
S-(－ ) 多 巴
抗震颤麻痹作用，治疗帕金森氏症
CH3O
CH3CO O
COOH CH2 H
NHC O C H3
3.碱性的强弱表示
pKa的值越大，其碱性就越强。而pKb的值越大，则酸性就越强
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本身接受质子的能力，
同时也取决于溶剂释放质子的能力。因此比较各种生物碱的强度，
必须固定溶剂。一般乙水（作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接受
质子的能力。
H2O B BH BH B H
和钩藤碱 Pka=6.32
异和钩藤碱 Pka=5.20
①
胍基>
碱性强弱小结
+-
N OH >
季铵
NH>
仲胺
NH2 伯胺
> N>
叔胺
Ar-NH2 芳胺
O
>N
H 酰胺
②供电——碱性↑ 诱导吸电——碱性↓ 共轭——碱性↓（胍基除外） 立体因素——碱性增强、降低（视结构而定）
③ 空间效应与诱导效应共存，空间效应主导 共轭效应与诱导效应共存，共轭效应主导
酸性溶液——右旋光性
氯仿溶液 麻黄碱
水溶液
左旋体 右旋体
多数左旋体呈显著生理活性，右旋体无或很弱。
乌头
左旋——去甲乌头碱具有强心作用 右旋——去甲乌头碱无强心作用
扩瞳作用
莨菪碱
左旋 > 右旋100倍
但也有少数生物碱与此相反，如：
古柯碱
局麻作用
右旋 > 左旋
溶解性
氮原子的存在形式 分子大小 极性基团的有无、数目 溶剂的极性
加酸又复原。
生物碱盐
1、多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂； 2、无机酸盐水溶性大于有机酸盐； 3、无机酸盐中含氧酸盐（如硫酸盐，磷酸盐）的水溶性大 于卤代酸盐； 4、小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。 5、碱性很弱的生物碱只能与强酸结合成盐，而且这种盐往 往不稳定，还可能表现出似游离生物碱的性质。
诱导效应通过碳链传递，链长，碱性降低小。 场效应通过空间直接作用，又称为直接效应，距 离远，降低小。
N
Pka =5.2
2
N
N
CH3
Pka =10.4 1
N
CH3 Pka1 =8.2 Pka2 =3.4
H N
OMe OMe
OMe
H OMe
吐根碱
NH
ΔpKa = 0.89
N N
金雀花碱 ΔpKa = 8.1