日本的GLP现状

日本GLP实验室概况
1GLP法规和GLP实验室的认可
80年代初期日本科技厅、厚生省、劳动省、
农林水产省、环境厅等有关部委相继制订和实行各
自的GLP法规,到目前为止正在执行的有人用药
品GLP、农药GLP、化学物质GLP、新规化学物质GLP、兽用药品GLP和饲料添加物GLP,另外有关医疗器械的GLP目前正在酝酿,将在2004年公布有关法规, 2005年将正式施行。

日本政府自1984 年开始对GLP实验室的认可检查,厚生劳动省、
农林水产省、环境省、经济产业省和劳动省,分别
根据药事法、农药取缔法、化学物质审查和制造
法、饲料安全法和劳动安全卫生法对有关的GLP 实验室进行检查,通常每3年检查一次。

2GLP实验室的运行和管理
2·1GLP研究机构的组织结构和管理方式
日本的GLP研究机构大概可以划分为3种不
同的性质。

第一种是私立的GLP研究机构,以盈
利为目的,专门从事新药临床前安全性评价的研究
机构,如BOZO (Biology & Zoology)研究中心;第二种是属于财团法人性质的非盈利性药物安全评价
研究机构,类似于中国的事业单位;第三种是隶属
于大制药公司的药物安全评价研究机构。

不论是什
么性质的GLP研究机构,其组织结构和管理方式
大体一致。

均按企业化管理,设有业务管理部、实
验部和质量保障部(QAU),部分机构设有情报部和
研究部。

由业务管理部负责市场的拓展、合同的签
订和委托方的联系,实验部以实验负责人(SD)为
主负责各种类型食品、医药品、化装品、兽药、农药和医疗器械受试物所要求的安全性评价实验的组织和开展;质量保障部则是独立的开展对实验过程的检
查和对实验数据的审查的部门。

部分机构设有情报
部门,负责收集各类技术情报和计算机网络的管
理,研究部负责开展各类新技术方法的研究工作。

2·2机构负责人的职责
机构负责人对确保能够科学的,在严格遵守GLP法规的前提下,及时完成所接受委托的实验任
务负有全面的管理责任。

不但要保证实验设备、仪器和材料的使用,还要保障制订适用的全部标准操
作规程(SOPs),负责制定实验人员的培训计划和
各级人员的任用标准,尤其是实验负责人(SD)
的认定标准。

只有这样才能保证实验高质量、规范
和及时的完成。

各GLP实验室机构负责人对实验中遵守GLP 的情况和实验进展情况的把握方法不尽相同。

有的实验室组成实验管理委员会,每周举行会议,介绍一周中新的实验委托者情况,包括:代号、接受日期、负责联系的责任人、受试物质(药品、器械、化妆品等)、实验项目、拟定实验负责人等项目, 同时将有关上次会议的纪要附在其后。

并对接受委托实验的有关情况进行讨论,包括:实验代号、合同代号、实验负责人、实验委托者、项目名称、委托日、草案日、实验期限、委托金额。

根据讨论情况机构负责人签署对实验负责人的任命书。

实验管理委员会还要对实验中存在的问题进行讨论。

有的机构负责人要求每一SD每月作成自己负责实验进展情况的列表,由SD负责人收集起来,合并成一汇总表,交机构负责人确认。

列表中包括:实验号、实验种类、委托人、中间报告的日期、最终报告草案的作成日期、最终报告日期、报告的进展情况和理由。

其中日期一项中包括计划时间和实际完·647·中国药事2003年第17卷第10期
成时间。

另外实验负责人每周提交一次报告,其中有详细的实验进展情况的内容,各部门的包括内容均不一样,例如:病理、生化、动物实验,浓度测
定等。

机构负责人对实验设施情况的把握,一方面是
通过实验设施负责人的汇报,另一方面是QAU负责人每年要检查3~4次,并向机构负责人提交检
查报告。

关于SD的认定标准:一般大学毕业后7年(具有5年以上担任实验主要参加人的经验)方可有部门负责人提名,填写SD资格认定申请书,经有关委员会进行资格认定。

在资格认定申请书中, 有毕业时间,从事各个专业实验的经验,若取得硕士或博士学位的工作人员可以时间短一些,但需经
过委员会的认可。

对于SOP的制作、修改、废弃各实验室均有
严格的规定和管理条例,一般是由具体的实验人员提出制作要求,并起草初稿,分发给各有关部门和相关人员,充分征求意见,最后由SOP委员会讨论后,经机构负责人认可生效。

SOP委员会每月会提出要修改的SOP,最后由专人专门作成。

对于修改和废弃的SOP均要收缴和销毁旧版本,只保留
一套旧版本归档。

2·3SD的职责
实验负责人在GLP实验中起着核心的作用,
是统筹安排和管理整个实验的技术专家,负责起草实验计划书,指导整个实验按照实验计划书的要求进行。

实验前要向参加实验的技术人员详细说明实验计划书和有关SOP的内容,对工作的程序和注意事项要使每一个实验参加人员知晓。

实验开始后要经常确认实验是否按照实验计划书顺利进行,是否正确记录、整理和保存了实验数据,对实验中未预料到的对实验计划的偏离和QAU提出的问题, 要在机构负责人认可的前提下,采取相应的措施, 并记录处理过程。

实验结束后,要及时起草实验报告书和提交实验资料。

有些GLP实验室的SD从最初的市场部与客户接触开始,就参与有关业务的洽谈工作,了解实验的类型和受试物的情况等信息, 为制订实验计划书做准备,并负责实验中各部门之间的协调。

其中实验计划书起草的流程:
2·4QAU的职责
QAU的业务范围是从第三者的角度客观的监
督实验的过程,保证实验的可信性(准确性和完整性)。

审查实验计划书是否包括GLP所规定的各个项目;检查实验的过程中是否严格的按照实验计划书和SOP进行,并对实验数据规范、完整的进行了记录;审查最终报告书是否准确和完整的反映了原始的实验数据;另外, QAU一项重要的职责是
要定期的对动物饲养设施、资料保管设施、实验仪器、受试物的保管设施进行定期的检查,并及时的向机构负责人提交检查报告。

在检查中,若发现可能影响实验可信性的情况时,及时向SD和机构负责人进行报告,同时提出解决办法。

QAU对实验检查的基本内容:实验计划、动物接收、药物配制、给药和称重、解剖、组织病理、报告草案和最终报告。

对长期实验每3个月检查一次。

有的GLP 实验室QAU建立了自己的计算机管理系统,将有关的实验检查表格全部作成电子版,减少了QAU 人员的工作量。

由于同时开展的实验非常多,所以每一实验都同时任命几个QA人员,以防一个人临时不能到位时,不能很好的对实验过程进行检查。

2·5受试物和实验资料的管理
受试物和实验资料均要求有专门的负责人进行
管理,也可由一人兼任。

对受试物的接受、保管、领取和配制等各个过程均要求登记管理;对实验方案、实验原始记录、最终实验报告和实验标本均要求建立安全管理措施和查询处理程序。

对受试物的管理,每天记录保存柜的高和底温的数值。

大部分受试物被临时保管在临时保管地,实验结束后才会
返还给受试物管理者,并且很多毒性部都有临时受试物保管地。

长期保管的受试物分为常温和低温分别保管,并要求用温度检测仪监控温度。

对实验资
料的归档,归档申请单上边记录有实验编号、部
门、申请人、资料内容、多少、动物等信息,各部
门的申请单内容可有变化,但基本内容一致,均有
资料接受人(资料保管负责人)的签名和存放位置
一项,留待资料负责人填写。

有的GLP中心,还
同时将所有信息由资料保管负责人录入计算机网络。

有的实验室将最终报告书和原始实验记录分开保管,并且每一实验报告书都有一光盘保存。

最终报告书的格式为:受领书、SD陈述书、QAU陈述书、然后是报告书,所有表格用英文。

不但对组织石蜡包埋块和病理组织切片进行保管,对病理组织取材后的组织器官也要保留,一般在十年的保管期限。

对保藏空间每月要检查一次高、低温度。

值得一提的是在实验进行过程中,临时产生的原始数
据、记录和尚待处理的病理组织等实验资料,在每一实验部门均设有带明显标志的临时资料保管柜, ·648·中国药事2003年第17卷第10期
并且GLP和非GLP的资料明确分开保管。

2·6计算机网络系统和安全药理实验计算机网络系统在GLP实验的原始数据采集
上,在日本的GLP实验室中应用的已经非常普及, 但各实验室在病理组织诊断、一般毒性临床观察、生殖毒性实验和致癌实验上计算机管理软件的应用程度却并非同步。

有的实验室和软件公司经过十几年的努力,成功的开发出了多个毒性实验的管理软
件,不但保证了实验记录的原始性,节省了大量手
工记录,同时也促进了实验数据在各专业领域中的共享,提高了药物安全评价的技术水平。

最明显的例子就是一般毒性临床观察数据和病理诊断软件的结合,大大促进了病理学家的可获得信息量,在对
每一标本进行诊断的同时可调取相应动物一般毒性的信息,如组别、剂量、体重、生化指标的变化和
临床观察结果等。

在2001年ICH的S7A技术指南形成之前,国
际上一直没有一个统一的对安全药理(safety pharmacology)的定义, S7A将安全药理实验定义为研究受试物在治疗剂量范围内或治疗剂量范围之上时,潜在的对重要生理机能的不良影响。

安全药理和毒理的重要区别就在于评价受试物对生理机能的影响,而不是对器官或组织的损害。

安全药理的实验内容包括三部分:评价药物对威胁生命的重要器
官系统,心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的影响的核心实验(core battery)、对核心实验结果的进一步深入研究实验和评价除重要器官外的其他器官如:肾脏和消化道器官影响的实验。

要求如果可能要在清醒动物上进行实验,以减少麻醉对动物神经体液反应的干扰。

由于核心实验直接用于评价受试物对人类的潜在的严重不良反应,因此必须按照GLP的要求进行实验。

日本政府ICH三方协调的结果,于2001年6月21日由厚生劳动省发布了安全药理实验技术指南,并在2003年7月1日正式执行。

由于安全药理实验需要大量昂贵的仪器设备, 到目前为止,只有个别GLP实验室按照ICH对安全药理的要求,建立了整套的清醒动物呼吸、心血管系统指标测定的设备,建立了离体动物心室乳头肌细胞膜电位测定方法,用膜片钳技术测定转染有人钾通道基因的HEK293细胞的hERG电流。

从而对新药进行安全药理的评价。

3我国在GLP实验室建设中存在的问题和差距我国在GLP实验室的建设中,各级政府部门
给予了大力支持,近几年有了长足的进展,但和国
外的差距在某些方面还是十分明显,尤其是在受试物纯度和浓度分析方面、QAU的检查方面和安全药理方面。

由于以往国内在新药注册申报资料中没有明确要求临床前安全性评价实验中要进行受试物浓度分析,所以没有得到应有的重视,在这方面的
建设中也明显的薄弱。

在QAU的检查方面各GLP 中心QA人员由于经验不足,多处于边学习边工作的状况,成为合格的QA人员可能尚需要一段时
间。

日本政府对化学物质对环境和人类健康的影响
给予高度的重视,不单单对人用药品执行GLP法
规,对危害人类生存环境的化学物质、兽药、农药、化妆品、医疗器械均强制执行GLP法规。

我们国家也应考虑对化学物质、农药和兽药等执行
GLP法规。

由于日本政府执行GLP法规已经有20年的历
史,目前已成立了多个对GLP进行研究和普及推广的学术团体,每年定期进行学术交流,进行初级
和高级GLP培训教育,为GLP水平的提高取到了非常重要的作用。

这一点,非常值得我国借鉴,应
尽快成立相关的学术团体,尤其是QAU研究会和毒性病理专业组织。

承担起与国际间进行学术交流和国内进行GLP普及教育的任务。

GLP水平的提高,不是一朝一夕的事情,是一
个逐渐提高的过程,因为其包括:工作人员GLP 意识的提高,业务水平的提高和实验设备逐步完善的过程。

因此,需要我们从三个方面入手,加强GLP培训,加强业务学习,进行长期艰苦的努力工作,尽快的成长为一支既符合GLP法规要求,又
有很高专业素质的新药安全评价技术队伍。

进行药物安全评价的实验室,不同于一般的从
事科研活动的实验室,是科研工作和商业行为的结合产物,在组织形式和管理方式上与普通的实验室应存在区别,更应符合企业管理的特点,并遵循商业活动的规律,这样可能更有利于其发展。

政府对执行GLP法规的严格要求,也是GLP
实验室发展不可或缺的因素,由于GLP实验室的实验成本大大高于普通实验室,如果政府不强制执行GLP法规, GLP实验室很难与普通实验室里进行的安全评价竞争,长此以往,不可能使GLP实验室健康的发展,最终损害的可能是我国整个医药产业的发展水平和在国际上的竞争能力,希望政府的有关部门认真的加以考虑,制定出适合中国GLP
良性发展的长期规划。