表观遗传学学时详解演示文稿
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DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达调控所决定的表型遗传，涉 及染色质重编程、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，
DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
第四页，220共002225222222页年年年年。11月11月月8月8日8日8日日
4
表观遗传修饰机制
第七页，220共00225222222页年2年年。年11月1月18月月8日日88日日
7
特点概括
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细 胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基 因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
和表达受抑的基因相关联。
第二十七页，共52页。
染色质重塑
第二十八页，共52页。
Chromosome
Chromatid
5X
Super Solenoid
40X
Solenoid
6X
Nucleosome
7X
DNA
Total: 7 x 6 x 40 x 5=8400
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the 第二tr十a九n页，s共c52r页ip。tional machinery.
第二十一页，共52页。
DNA去甲基化
1） 被动途径： 由于核因子N F 粘附甲基化的 DNA，使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化， 从而阻断DNM T1 的作用
2） 主动途径： 是由去甲基酶（DNA demethylase) 的作用，将甲基基团移去的过程
TET家族(TET1、TET2、TET3）的去甲基化功能
第十四页，共52页。
表观遗传学
1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的 表型。
2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 3. 表观遗传学修饰机制：
(1) DNA甲基化和组蛋白修饰 (2)非编码小RNA分子调节 (3)基因组印迹 (4) 基因表达的重新编程 (5) x染色体失活
表观遗传学学时详解演示文稿
第一页，共52页。
优选表观遗传学学时
第二页，共52页。
第三页，共52页。
一、概 述
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说 是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。所谓表 观遗传就是不基于DNA序列差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，
第十九页，共52页。
甲基转移酶（DNMTs） 的作用
第二十页，共52页。
Dnmt1 的作用
Dnmt3a Dnmt3b的作用
DNA中5-mC的分布
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%--7%， 绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
第二十二页，共52页。
TET介导的去甲基化途径和机制
第二十三页，共52页。
TET3 在合子表观遗传重
编程过程中起重要作用
第二十四页，共52页。
重编程过程甲基化变化
human ES cells
Differentiated fibroblasts Human iPS cells Human iPS cells
the structural adaptation of chromosomal regions so as to register, signal or perpetuate altered activity states.
This definition is inclusive of chromosomal marks, because transient modifications associated with both DNA repair or cell-cycle phases and stable changes maintained across multiple cell generations qualify
第三十三页，共52页。
第三十四页，共52页。
Prader-Willi综合征
(Prader-Willi Syndrome,PWS)
1956年 A.Prader 和H.Willi 父源染色体15q11-13区段缺失
第三十五页，共52页。
Beckwith-Wiedemann Syndrome
H19 and Igf2 are genes that are expressed from only the maternal or the paternal chromosome. H19 is expressed from the maternal chromosome only; Igf2 is expressed only from the paternal chromosome. The two genes share an enhancer region, located downstream of H19. The new papers1, 2, 3, 4 show that the ICR (imprinting-control region) of H19 is a boundary element, controlled by DNA methylation. The CTCF protein binds to the unmethylated maternal ICR. This prevents the promoters located in the Igf2 gene from interacting with the enhancers downstream of the H19 gene, resulting in transcriptional silencing of Igf2 . The paternal ICR is methylated (filled circles), preventing binding of CTCF. This allows the enhancers to contact the promoters of the paternal Igf2, allowing the gene to be transcribed. The paternal H19 gene is thought to
TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物体内存在的一种α-酮戊二酸（α-KG） 和Fe2+依赖的双加氧酶，在靠近C的一端拥有一个催化结构域，该结构域具 有 3个 金 属 离 子（Fe2+）和1个α-KG的结合位点，催化结构域前还有一 段 富 含 半 胱 氨 酸 区，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC ），是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，对于维持干细胞的多能性有 重要作用。TET基因的突变可以引起多种肿瘤尤其是造血系统肿瘤。[1]
第十七页，共52页。
二、表观遗传修饰机制
(1) DNA甲基化和组蛋白修饰 (2)非编码小RNA分子调节 (3)基因组印迹
(4) 基因表达的重新编程 (5) x染色体失活
第十八页，共52页。
2.1 DNA甲基化
SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine
1. 人类基因组：~22，000个基因 vs. 100,000个蛋白质— —可变剪切 (Alternative Splicinபைடு நூலகம்)
2. 表观遗传学
第十三页，共52页。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过
有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就 是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。
2007Adrian Bird, (nature, A unifying definition of epigenetics）
DNA甲基化和组蛋白修饰 非编码小RNA分子调节
基因组印迹
基因表达的重新编程
x染色体失活
第五页，共52页。
拉马克与长颈鹿
第六页，共52页。
用进废退
发展历史
1939年，Waddington C
首先在《现代遗传学导论》中提出了epihenetics这一术语，
1975年，Hollidy R
第十五页，共52页。
遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去
应用遗传信息
(1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码 (Histone code)
第十六页，共52页。
表观遗传学的研究内容
1. 基因选择性转录表达的调控 2. 基因转录后的调控 3. 蛋白质的翻译后修饰
第八页，2共002522222页2年年。年111月月月88日8日日
8
人类基因组计划完成带来的挑战
1. 100多个物种的基因组测序已经完成； 2. >4,000个物种的基因组计划正在进行； 3. 比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列
来揭示功能的保守性，并发现新的规律。
第九页，共52页。
1.2 非编码小RNA分子的调节
1. short interfering RNAs (siRNA) 2. MicroRNA (miRNA) 3. piwi-interacting RNA (piRNA)
第三十页，共52页。
siRNA
short hairpin RNA (shRNA)
RNA-induced
DNA双螺旋
第十页，共52页。
基因的结构
第十一页，共52页。
基因：可遗传
1. 遗传的基本功能单位 2. 基因由DNA编码 3. 一个基因编码一条蛋白质 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变
基因型 (Genotype) -> 表型 (Phenotype)
第十二页，共52页。
基因概念的延伸：生物体的复杂性
第二十五页，共52页。
DNA甲基化与癌症的发生
第二十六页，共52页。
组蛋白修饰
组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰 ，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰
可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白 中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色
质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋 白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)
silencing complex (RISC)
第三十一页，共52页。
Antisense
第三十二页，共52页。
2.3 基因组印记
Genomic Imprinting: 两条染色体需要随机沉默其一 Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000 BWS：20%的致死率 BWS: embryonic tumor
DNA甲基化，组蛋白修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
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表观遗传修饰机制
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特点概括
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细 胞或个体世代间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基 因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
和表达受抑的基因相关联。
第二十七页，共52页。
染色质重塑
第二十八页，共52页。
Chromosome
Chromatid
5X
Super Solenoid
40X
Solenoid
6X
Nucleosome
7X
DNA
Total: 7 x 6 x 40 x 5=8400
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the 第二tr十a九n页，s共c52r页ip。tional machinery.
第二十一页，共52页。
DNA去甲基化
1） 被动途径： 由于核因子N F 粘附甲基化的 DNA，使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化， 从而阻断DNM T1 的作用
2） 主动途径： 是由去甲基酶（DNA demethylase) 的作用，将甲基基团移去的过程
TET家族(TET1、TET2、TET3）的去甲基化功能
第十四页，共52页。
表观遗传学
1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的 表型。
2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 3. 表观遗传学修饰机制：
(1) DNA甲基化和组蛋白修饰 (2)非编码小RNA分子调节 (3)基因组印迹 (4) 基因表达的重新编程 (5) x染色体失活
表观遗传学学时详解演示文稿
第一页，共52页。
优选表观遗传学学时
第二页，共52页。
第三页，共52页。
一、概 述
表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说 是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
表观遗传
通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。所谓表 观遗传就是不基于DNA序列差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，
第十九页，共52页。
甲基转移酶（DNMTs） 的作用
第二十页，共52页。
Dnmt1 的作用
Dnmt3a Dnmt3b的作用
DNA中5-mC的分布
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%--7%， 绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
第二十二页，共52页。
TET介导的去甲基化途径和机制
第二十三页，共52页。
TET3 在合子表观遗传重
编程过程中起重要作用
第二十四页，共52页。
重编程过程甲基化变化
human ES cells
Differentiated fibroblasts Human iPS cells Human iPS cells
the structural adaptation of chromosomal regions so as to register, signal or perpetuate altered activity states.
This definition is inclusive of chromosomal marks, because transient modifications associated with both DNA repair or cell-cycle phases and stable changes maintained across multiple cell generations qualify
第三十三页，共52页。
第三十四页，共52页。
Prader-Willi综合征
(Prader-Willi Syndrome,PWS)
1956年 A.Prader 和H.Willi 父源染色体15q11-13区段缺失
第三十五页，共52页。
Beckwith-Wiedemann Syndrome
H19 and Igf2 are genes that are expressed from only the maternal or the paternal chromosome. H19 is expressed from the maternal chromosome only; Igf2 is expressed only from the paternal chromosome. The two genes share an enhancer region, located downstream of H19. The new papers1, 2, 3, 4 show that the ICR (imprinting-control region) of H19 is a boundary element, controlled by DNA methylation. The CTCF protein binds to the unmethylated maternal ICR. This prevents the promoters located in the Igf2 gene from interacting with the enhancers downstream of the H19 gene, resulting in transcriptional silencing of Igf2 . The paternal ICR is methylated (filled circles), preventing binding of CTCF. This allows the enhancers to contact the promoters of the paternal Igf2, allowing the gene to be transcribed. The paternal H19 gene is thought to
TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物体内存在的一种α-酮戊二酸（α-KG） 和Fe2+依赖的双加氧酶，在靠近C的一端拥有一个催化结构域，该结构域具 有 3个 金 属 离 子（Fe2+）和1个α-KG的结合位点，催化结构域前还有一 段 富 含 半 胱 氨 酸 区，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC ），是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，对于维持干细胞的多能性有 重要作用。TET基因的突变可以引起多种肿瘤尤其是造血系统肿瘤。[1]
第十七页，共52页。
二、表观遗传修饰机制
(1) DNA甲基化和组蛋白修饰 (2)非编码小RNA分子调节 (3)基因组印迹
(4) 基因表达的重新编程 (5) x染色体失活
第十八页，共52页。
2.1 DNA甲基化
SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine
1. 人类基因组：~22，000个基因 vs. 100,000个蛋白质— —可变剪切 (Alternative Splicinபைடு நூலகம்)
2. 表观遗传学
第十三页，共52页。
遗传信息的传递：中心法则
1. DNA自身通过复制传递遗传信息； 2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过
有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就 是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。
2007Adrian Bird, (nature, A unifying definition of epigenetics）
DNA甲基化和组蛋白修饰 非编码小RNA分子调节
基因组印迹
基因表达的重新编程
x染色体失活
第五页，共52页。
拉马克与长颈鹿
第六页，共52页。
用进废退
发展历史
1939年，Waddington C
首先在《现代遗传学导论》中提出了epihenetics这一术语，
1975年，Hollidy R
第十五页，共52页。
遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去
应用遗传信息
(1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码 (Histone code)
第十六页，共52页。
表观遗传学的研究内容
1. 基因选择性转录表达的调控 2. 基因转录后的调控 3. 蛋白质的翻译后修饰
第八页，2共002522222页2年年。年111月月月88日8日日
8
人类基因组计划完成带来的挑战
1. 100多个物种的基因组测序已经完成； 2. >4,000个物种的基因组计划正在进行； 3. 比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列
来揭示功能的保守性，并发现新的规律。
第九页，共52页。
1.2 非编码小RNA分子的调节
1. short interfering RNAs (siRNA) 2. MicroRNA (miRNA) 3. piwi-interacting RNA (piRNA)
第三十页，共52页。
siRNA
short hairpin RNA (shRNA)
RNA-induced
DNA双螺旋
第十页，共52页。
基因的结构
第十一页，共52页。
基因：可遗传
1. 遗传的基本功能单位 2. 基因由DNA编码 3. 一个基因编码一条蛋白质 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变
基因型 (Genotype) -> 表型 (Phenotype)
第十二页，共52页。
基因概念的延伸：生物体的复杂性
第二十五页，共52页。
DNA甲基化与癌症的发生
第二十六页，共52页。
组蛋白修饰
组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰 ，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰
可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白 中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色
质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋 白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)
silencing complex (RISC)
第三十一页，共52页。
Antisense
第三十二页，共52页。
2.3 基因组印记
Genomic Imprinting: 两条染色体需要随机沉默其一 Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000 BWS：20%的致死率 BWS: embryonic tumor