正交设计优化万古霉素聚乳酸羟基乙酸共聚物微球的制备及体外药物释放

文献标识码:A 稿件接受：2018-05-21
摘要 背景：尽管现代抗生素和外科技术进步巨大，但在治疗如深部软组织感染或骨感染，特别是耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌感染时，全身长期应用抗生素治疗容易出现肾毒性、耳毒性和胃肠道等毒副作用，且费用昂贵， 疗效不确定。而局部给药系统可以在感染局部实现持续释放高浓度的抗生素，从而更有效的控制和治疗感染， 明显降低全身抗生素治疗的毒副作用。将万古霉素用聚乳酸-羟基乙酸共聚物包载成微球后，随着微球在体内 逐渐降解、吸收，可在感染处长时间维持有效抑菌浓度，实现局部抗感染作用。 目的：用正交设计实验对万古霉素/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备工艺进行优选，制备出粒径均匀的万古 霉素聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球，同时检测其体外药物释放及抑菌性能。 方法：用复乳溶剂挥发法，以微球载药率和包封率为主要考察指标，对不同的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液浓 度、内水相药物浓度、外水相聚乙烯醇浓度、搅拌转速 4 个工艺条件进行四因素三水平的正交实验。 结果与结论：最佳工艺条件为油相 9 mL：聚乳酸-羟基乙酸共聚物 500 mg、内水相 1 mL：万古霉素 300 mg、 外水相：聚乙烯醇溶液浓度为 3%、转速 400 r/min；其他三因素不变，搅拌速率为 400，800，1 200 r/min 时制备出了粒径(232±26) µm、(157±23) µm、(102±37) µm 的微球；选用平均粒径为(102±37) µm 的微球， 测定其载药率为(17.40±1.87)%；包封率为(35.12±3.65)%，体外药物释放显示微球在第 1 天药物释放率为 (17.91±2.41)%，有一定突释，2 d 后释放率逐渐降低放缓，12 d 时累计释放(58.78±1.54)%，12-24 d 平均每 天释放 1.41%，于 24 d 时累计释放(75.31±1.02)%。说明采用最佳工艺可制备粒径均匀药物释放平稳的万古 霉素/聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球。 关键词： 万古霉素；聚乳酸-羟基乙酸共聚物；微球；正交；载药率；包封率；药物释放；体外抑菌；生物材料 主题词： 万古霉素抗药性；微球体；组织工程 中图分类号：R452；R313 基金资助： 甘肃省自然科学基金资助项目(1308RJZA146，项目负责人：李松凯)；全军医药卫生科研基金课题 (CLZ14JB03，项目负责人：李松凯) 缩略语： 聚乳酸-羟基乙酸共聚物：poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA
在以下工艺条件油相 9 mL 时： (1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物 500 mg、
内水相 1 mL+万古霉素 300 mg、外 水相+聚乙烯醇溶液浓度为 3%、转 速：1 200 r/min； (2)可制备出平均粒径为(102±37) µm 的微球，载药率为(17.40±1.87)%； 包封率为(35.12±3.65)%，持续释放 超过 24 d。
并列第一作者：邱晓明， 男，1986 年生，甘肃省临 潭县人，藏族，兰州大学 第二临床医学院在读硕 士，主要从事创伤与关节 研究。
通讯作者：李松凯，博士， 副主任医师，兰州总医院 骨科中心，甘肃省兰州市 730000
文题释义： 聚乳酸-羟基乙酸：属于聚乳酸类共聚物，被美国食品药品监督管理局批准并成为了多种药物的缓释载体，广 泛应用于商业及实验研究，具有良好的生物相容性、机械强度、可控的生物降解性。在降解过程中转变为乳 酸和羟基乙酸，在体内无蓄积毒副作用。 万古霉素：是一线糖肽类抗生素，是对付顽固性耐药菌株的最后一道防线。基于它可直接阻断细菌细胞壁的 合成而抑菌的特点，局部给药不仅能发挥其抗菌作用，还能大幅减少全身不良反应。
《中国组织工程研究》 Chinese Journal of Tissue Engineering Research
正交设计优化万古霉素/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备及 体外药物释放

·研究原著·
刘亚珍1，邱晓明1，2，李松凯2 (1甘肃省人民医院，甘肃省兰州市 730000；2兰州总医院骨科中心，甘肃省兰州市 730000)
DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1509
ORCID: 0000-0002-9200-2390(李松凯)
文章快速阅读：
正交设计优化万古霉素/聚乳酸-羟基乙酸 素 溶 液
加入聚乳酸-羟 基乙酸溶液中超 声乳化； (2) 将 乳 液 滴 入 聚 乙烯醇溶液中持 续搅拌离心冻干 收集。
Liu Yazhen, Nurse-in-charge, Gansu Province People’s Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Qiu Xiaoming, Master candidate, Gansu Province People’s Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Department of Orthopedics, Lanzhou Military Region General Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
4 个工艺条件的 四因素三水平 正交优化设计： 聚乳酸-羟基乙 酸共聚物溶液 浓度+内水相药 物浓度+外水相 聚乙烯醇浓度+ 搅拌转速
观察指标： (1) 电 镜 扫 描 观 察
微球形貌； (2) 检 测 微 球 载 药
率、包封率； (3) 微 球 的 药 物 释
放； (4) 体 外 直 接 抑 菌
性能。
结论： (1)微球的载药率、包封率与聚合物浓度、投入药物数量及外水相浓度在一定范围内成正比； (2)与搅拌速率成反比，随着搅拌速率增快微球包封率及载药率轻微下降； (3)搅拌速率对微球粒径影响较大，速率越快微球粒径越小。
刘亚珍，女，1965 年生， 北京市人，汉族，甘肃省 中医药大学毕业，主管护 师，主要从事耳鼻喉细菌 感染及耐药研究。