药物成盐在新药研发中应用探讨

药物成盐在新药研发中应用探讨
【摘要】将化合物成盐是新药研发时经常采用的一种药物研发手段。

化合
物成盐后其理化性质也是随之发生改变，可以通过对盐型的筛选来提高药物的稳
定性。

本文就新药研发中药物盐型的筛选策略进行了探讨，以期对医药企业的新
药研发提供参考。

【关键词】新药；研发；盐型；探讨
开发药物时，采用的物质一般都是短时间内就可以合成的先导化合物，这种
先导化合物的分子质量非常高，具有低水溶性的特点，研制药品时，可以通过成
盐的方式对化合物进行溶解，这种药品开发方式能有效降低药品研发的成本，提
升药品本身的物理化学稳定性，具有非常高的应用推广价值。

1药物成盐的优缺点
在适宜的溶剂中让与药物化合物电荷相反的电荷离子与药物结合在一起成盐，这一过程称之为药物成盐，是新药研发的常用方法之一，为新药的研发提供可较
大的选择空间。

药物成盐的优点一是可以提高药物物理化学的稳定性，比如降低吸湿性、提
高溶解度、增加稳定性等；二是可以改善药物的生物药剂学性质，比如提高生物
利用度、增加溶出速率等[1]。

虽然药物成盐具有诸多的优点，但也不是没有缺点，有些药物成盐后不仅不会带来利好的转变，相反会因生物体内析出等原因而降低
药物的生物利用度[2]，而且仍旧有很多药物无法去采用药物盐型进行制备。

2药物成盐在新药研发中的应用
药物成盐为新药的筛选提供了较大的空间，可以有效提升药物的经济效益。

药物成盐的大体原则是：如果化合物的游离碱、酸是水溶性固体，在新药研发时，就没有必要对化合物进行成盐处理；如果化合物本身是液体，在新药成盐研发时，要尽量选择成盐后为固体的化合物剂型；油状化合物运输较为困难，不易纯化且
存在着批间差异较大，对氧等物质较为敏感的特点，在新药成盐研发时，要尽量
选择成盐后为固体的化合物剂型。

2.1 药物盐型的基本要求
药物成盐的基本要求为：成盐后的化合物已具有高结晶性、低吸湿性、不同pH值条件下水溶液的稳定性、加速试验中的化学稳定性，并尽量选择要选择无多
晶型或多晶型数量有限制的药物盐型[3]。

2.2影响药物成盐的因素
2.2.1成盐剂的p Ka值
药物成盐要有适宜的成盐剂，通常被称为反离子。

筛选反离子时一般通过比
价药物的p Ka值与反离子的p Ka值来确定，为了保证药物与反离子间能进行有效
的质子传递，通常反离子与原形药物的p Ka值应相差2～3个单位[4]。

在制备碱性
药物盐时，原形药物的p Ka值要大于反离子药物的p Ka值；在制备酸性药物盐时，原型药物的p Ka值要小于反离子的p Ka值，以保障药物的盐型溶解度要远大于游
离碱和酸。

2.2.2 成盐剂的分类
根据带电性的不同可将成盐剂分为阳离子和阴离子两种类型。

盐酸盐、钠盐
是最常见的两种盐。

阳离子型成盐剂主要包括葡甲胺、金属钠、钙、以及精氨酸、赖氨酸等氨基酸类，阴离子型成盐剂主要包括氯离子、硫酸根、磷酸根、酒石酸根、枸橼酸根、甲磺酸根以及脂肪酸等。

2.2.3其他因素
在利用成盐研究新药物时，除了考虑成盐剂的类型和p Ka值外，还要考虑成
盐剂的安全性、药物的给药途径、药物的剂型及治疗疫病等因素。

2.3成盐条件筛选
在进行药物成盐研究时，除了要选用适宜的成盐剂外，还要选择适宜的溶剂（重结晶溶剂），使药物在溶剂中结晶成盐。

重结晶溶液通常为有机溶剂，常用
的有甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、醋酸乙醋等[5]。

成盐条件筛选确定时通常利用升
温化合物的溶解度增加制备成过饱和溶液，再利用降温（放置室温、冷藏、冷冻）使化合物成盐析出，具体每种化合物的结晶熔距因化合物不同而不同，需要试验
确定。

通常情况下纯单体化合物为0.5 ℃左右，杂质多则熔距范围增大。

2.4盐型的选择
化合物成盐后需要进行最终盐型的选择，选择方法主要有以下几方面：
2.4.1无多晶型或少多晶型
据统计《美国药典》片剂样品中约有40%的药物存在多晶型现象[6]。

不同晶
型的理化性质有着很大的差别，晶型的种类对药物的溶解度、生物利用度和固态
稳定性有显著的影响。

在筛选盐型时应选择无多晶型现象或多晶型的数量有限的
盐型，以提高药物的稳定性和安全性。

2.4.2晶型理化性质
在晶型选择是考虑的理化性质主要有结晶度、熔点、吸湿性和稳定性。

结晶
度过低的晶型因产量过低，影响生产效率通常不被考虑；低熔点的晶型不利于制
备固体剂型，也不是优选的晶型；吸湿性强的晶型会严重影响药物的流动性，不
利于生产，甚至会影响药物的稳定性，也通常被排除在外；稳定性差的晶型不利
于产品的保存，存在安全风险，更不在选择范围之内，通常结晶度好、熔点高、
吸湿性弱、稳定性好的晶型是新药成盐研发的理想晶型。

如 AMG837是一种新型
的GPR40受体激动剂，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病，其游离酸形式具有熔点低，稳
定性差、水溶性差等缺点，经过对其盐的长期研究和筛选，最终其半钙盐二水合
物由于稳定性高而被选择作为产品后续开发形式。

2.4.3 生产因素
新药研发的最终目的是转产、上市，所以在新药研发中筛选药物盐型还应考
虑实际生产因素，如生产自动化和可制造性，如剂型和给药途径的要求等。

2.4.4安全性
安全性是药物最终能够上市销售的决定性因素，一个新药无论其多么稳定、多么适应大生产、有多么好的药效，但是其毒性高、药物剂量的安全范围都会影响到其能否最后获批上市，所以在初步确定盐型后还应进行药理、毒理、药动学的研究，才能确定最终最佳的新药盐型。

3小结
药物成盐是众多新药研发的方法之一，也是相对经济的研发方法，可选择范围较为广泛，研发周期相对较短。

目前有学者采取了高通量试验筛选的方法进行了药物成盐的研究[7-8]，可以提高了研发的效率，节约研发成本，但是也存在着数据量过大，结果重现性差的问题。

新药研发是一个漫长的过程，将要面临着诸多问题，药物成盐研究只是其中的有力方法之一，但并非万能，至于何种方法适用于自己，只能靠研究者综合自身情况来确定。

参考文献
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[8]Kumar L, Amin A, Bansal AK. An overview of automated systems relevant in pharmaceutical salt screening[J].Drug.Discov
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