2019信号转导

2020/6/14
细胞表面受体 (cell surface receptor)
➢配体闸门离子通道 （离子通道偶联受体） ➢G蛋白偶联受体 ➢ 生长因子类受体（酶偶联受体）
细胞内受体 (intracellular receptor)
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➢胞浆受体 ➢核受体
❖ 受体的类型
细胞表面受体(cell surface receptor)
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离子通道型受体
乙酰胆碱受体结构模型
神经递质通过与受体的结合而 改变通道蛋白的构象，导致离 子通道的开启或关闭，改变质 膜的离子通透性，在瞬间将胞 外化学信号转换为电信号，继 而改变突触后细胞的兴奋性。
❖ 离子通道受体介导胞外化学信号转变为电信号
G蛋白偶联型受体（G protein-linked receptor）
一、相关概念：
❖ 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出 的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 ❖ 信号转导（signal transduction） ：细胞外信号分子与 胞膜或胞内受体相互作用，通过信号转换把细胞外信号转 变为细胞内信号，诱发细胞对外界信号作出相应的反应， 这一过程称为信号转导。
蛋白激酶A结构
蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组 成。cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解 离，释放出催化亚基。活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝 氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基 因的表达。
第二节 膜表面受体介导的信号转导
亲水性化学信号分子（包括神经递质、蛋白激素、生长 因子等）不能直接进入细胞，只能通过膜表面的特异受体 传递信号，使靶细胞产生效应。
膜表面受体主要有三类： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； ③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞， 在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件 ，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送 和放大。
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G蛋白偶联受体结构
信号分子结 合位点
与G-蛋白相 作用的位点
激素受体（R）的一般结构模式图，7次穿膜。 膜外有信号分子结合位点，膜内有与G-蛋白相作用的位点
腺苷酸环化酶结构
腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）是相对分 子量为150KD的糖蛋白， 跨膜12次。在Mg2+或 Mn2+的存在下，腺苷酸 环化酶催化ATP生成 cAMP。
➢ G蛋白偶联受体指配体与细胞表面受体结合后激 活偶联的G蛋白，活性G蛋白再激活产生第二信使 的酶类，通过产生第二信使引起细胞的生物学效应。
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G蛋白偶联受体的结构特征
➢ G蛋白偶联受体是一个连续7次跨膜的蛋白。
➢该受体 氨基末端位于胞外，羧基末端位于胞内，跨膜部分为疏水 结构，由20-27个氨基酸残基组成。 ➢受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋 白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信 使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。 ➢G蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体， 在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受 体。
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细胞信号转导相关概念：
❖受体（receptor）：是一种具有特定功能的蛋白质，存在于细胞膜
上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内一系列生 物化学反应，对细胞的结构或功能产生影响。
❖配体（ ligand ） ：受体所接受的外界信号统称为配体，包括激素、
神经递质、化学介质、细胞因子、生长因子及其他细胞外信号等，这些 细胞外信号又可称为第一信使（first messenger） 。
第一节 受 体
❖概念：受体（receptor）是一种蛋白质，存在于细胞
膜上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转化 为细胞内的一系列生物化学反应，从而对细胞的结构或 功能产生影响。
❖ 受体的类型：根据靶细胞上受体存在部位，受体分
为细胞表面受体（ cell surface receptor ）和细胞内受体 （intracellular receptor）两种类型。
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❖受体酪氨酸激酶
酪氨酸激酶 酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次 跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸 激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族 等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。 受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases， RPTKs）是单次跨膜蛋白，其胞外区是结合配体结构域 ，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰 岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化 部位，并具有自磷酸化位点。配体与受体结合,导致受体 二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。
细胞通讯与信号转导
❖ 单细胞生物通过反馈调节，适应环境的 变化。 ❖ 多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞 社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间 的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行 为，例如： ①调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调 节，控制细胞的物质和能量代谢； ②实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张， 腺体分泌物的释放； ③调节细胞周期，使DNA复制相关的基因 表达，细胞进入分裂和增殖阶段； ④控制细胞分化，使基因有选择性地表达， 细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细 胞；
由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括： cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。
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G蛋白耦联型受体为பைடு நூலகம்次跨膜蛋白
酶偶联型受体
酶偶联型受体（enzyme linked receptor）分为两类， 其一是本身具有激酶活性 ，如肽类生长因子 （EGF， PDGF，CSF等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以 连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。 ➢ 这类受体的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白；②接 受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转导。 ➢ 已知六类：①受体酪氨酸激酶、②酪氨酸激酶连接的 受体、③受体酪氨酸磷脂酶、④受体丝氨酸/苏氨酸激酶 ⑤受体鸟苷酸环化酶、⑥组氨酸激酶连接的受体（与细 菌的趋化性有关）。
❖ 离子通道偶联受体（ion-channel-linked receptor） 是一类自身为离子通道的受体，本身既有信号结合位 点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为 神经递质。 离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨 酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和γ－ 氨基丁酸的受体。
刺激型激素 受体 （Rs）
腺苷酸环化酶 （AC）
抑制型激素 受体 （Ri）
刺激性G蛋白复 合体（Gs）
抑制性G蛋白复合 体（Gi）
cAMP信号途径的组成
※ 刺激型激素受体（Rs）或抑制型激素受体（Ri） ※ 刺激型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi） ※ 腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC） ※ 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA） ※ 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）
❖ G蛋白特点： ➢ 位于质膜胞质侧，由α、β、γ三个亚基组成；
➢ 具有结合GDP 和GTP的能力，并具有GTP酶活性； ➢ G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当α亚基与GDP 结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，α亚基具有 GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状 态。 ➢ 构象改变可以进一步激活效应蛋白，实现细胞外信号传递到细 胞内的过程。
作用于DNA分子的特 定序列，调节某些基 因的转录活动
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❖Cell must respond appropriately to external stimuli to survive.
❖Cells respond to stimuli via cell signaling
❖Signal transduction pathways consist of a series of steps
or or lostdisease
亲脂性信号分子
配体从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类。 ➢ 脂溶性信号分子，如甾类激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶 细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。
➢ 水溶性信号分子，如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不
能穿过靶细胞膜，只能与膜受体结合，经信号转换机制，通过胞 内信使（如cAMP）或激活膜受体的激酶活性（如受体酪氨酸激 酶），引起细胞的应答反应。所以这类信号分子又称为第一信使 （primary messenger），而cAMP这样的胞内信号分子被称为第 二信使（secondary messenger）。 ➢目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和 二酰基甘油（DG），Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第 二信使。第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。
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大多数脂溶性配体可以穿过细胞膜等膜性结构，如甲状腺素、
甾类激素和视黄醛等，它们在合成之后在血液中由载体蛋白协助 运输，到达预定位置后与载体蛋白分离，穿过膜性结构。
脂溶性 穿过膜性结构 配体
有些与胞浆内特异 受体结合形成受体 -配体复合物
有些与核内特异 受体结合形成受 体-配体复合物
G蛋白分类：
刺激性G蛋白（Gs） 抑制性G蛋白（Gi）