仿制药研发中的几个关键问题

仿制药研发中的几个关键问题
仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。

随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。

按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。

尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。

仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法
除。

研药的““差异”
1
1.1
仿制研
Quality
但是，
是质
质量。

1.2
QbD
关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。

将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。

对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：
2、工艺设计与研究中的QbD理念
2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念
通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。

传统研发方法缺乏系统性和全面性。

因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险。

与传统研发方法相比, QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。

2.2 QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素
在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。

因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。

首先定义目标产品的质量概况。

QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。

设
将
”
业化生产和产品停产等各个阶段均需贯彻实施上述要素。

2.3杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容
QbD理念贯穿于原料药的整个研发过程，杂质是API的关键质量属性之一，尤其要结合控制策略确定对产品质量有显著影响的杂质：高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以控制的杂质等。

根据具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体基本结构，初步勾画出产品的杂质谱，根据杂质安全性风险高低、杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别，并确定杂质控制的策略、步骤和程序。

杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质控制策略、质量控制标准（包括原料、中间体、成品）、关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制、反应终点判断等。

总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制
范围等，杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向，列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况，这些都是工艺研究的重要内容。

起始原料的选择是工艺优化的起点，根据起始原料的合成路线以及产品特性，确定起始原料的杂质情况，根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性，使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。

基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱，根据相关杂质去向分析及必要的试验数据，确定整体的杂质控制策略，包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间，原料、中间体、成品的质控标准，各步反应终点的判断与控制等。

3、仿制药杂质研究与控制的思路与策略
“杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，实现了由有限杂质的“
3.1
降解物、
险级别，
实现从
3.2
质，重
3.3
质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。

3.4标准控制杂质的基本思路
原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。

杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。

与原研药相同的非特定杂质，需按
前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其它方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制；遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等，其他遗传毒性杂质参考EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不超过1.5μg/天，或1ppm；研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度（如ppm级别）的已知杂质。

随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，质量源于设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。

与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理等理念相比，质量源于设计理念涉及领域更广泛，内涵更丰富，研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质
“一致
性”和“。