遗传药理学与临床合理用药PPT课件

Pharmacogenomics:
• 药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要 目标，研究药物体内过程差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物不同反 应的一门新学科。
• 它以与药物效应有关的基因为靶点，以基因 多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因 及基因变异对药物效应的影响。
Relationship between Pharmacogenetics and Pharmacogenomics
45
40
Number of patients
35
30
25
Males
20
Females
15
10
5
0 0 <40 60 80 100 120 140 ≥140
ITPA activity（U）
155例肾移植患者红细胞ITPA（三磷酸肌苷焦磷酸 酶 ）活性的分布
（HPLC法测定）
No.of patients
1.PM易患红斑性狼疮,帕金森病等 2.EM易患肿瘤（肺癌、肝癌、胃肠癌、膀胱癌等）
EM人群发生肺癌的危险是PM的4倍， 中国人EM高达99%，为肺癌发病的高危人群
可能与EM体内易对多种药物和化合物氧化代谢生 成致癌物质有关
CYP2D6与肿瘤发生的基因连锁，CYP2D6的表达有利 于肿瘤生长；或CYP2D6激活某些未知的前致癌物
• The newer term "pharmacogenomics" describes such large-scale, often genomewide approaches.
Pharmacogenetics Pharmacogenomics
基因型的测定
• 基因芯片法 • 等位基因特异性PCR扩增法 • PCR-RFLP法(restriction fragment length
–对于PMs ，口服75 mg/日，血浓度1300 nmol/L，导 致不良反应：头晕，疲乏，眼花。减量至 10-20 mg /日，疗效好且无不良反应。
–对于UMs, 需要比正常高的剂量300-500 mg，才能取 得相似效果。
CYP2C19
CYP2C19基因多态性影响酶活性，表现在同一人群 中基因型与表型之间存在基因剂量效应：
遗传药理学和药物基 因学的任务
应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个 体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为 目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关 系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量， 实现个体化用药和合理用药。
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遗传因素与药物的反应差 异
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遗传多态性（polymorphism）
• 2、DNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发 生变化
• 3、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、 最稳定
基因多态性表型
弱代谢者 (PMs) 发生ADR的危险性增高。 超强代谢者(UMs)可能降低药物效应。 强代谢者（EMs） 中等强度代谢者（IMs） 前体药物有相反的效应 (如可待因)
弱代谢者体内药代和药效特点
药代动力学
临床效应
1.首过效应减弱,峰浓度和生 药效增强,甚至出现不良反应,如普
物利用度增大
萘洛尔
2.代谢消除降低
易引起药物蓄积中毒,如异烟肼
3.改变药物代谢途径
可能形成其他活性或毒性代谢物,如 非那西丁
4.前体药物不能生成活性代谢 使疗效降低或治疗失败,如恩卡胺,
物
可待因
易出现锥体外系统功能障碍
中枢神经系统毒性
中枢神经系统毒性 镇痛作用减弱
1.可待因和吗啡
N－去甲基化反应 CYP2D6
吗啡
可待因 结合反应
CYP 2D6
O -去甲基化反应 去甲可待因
吗啡-6-葡糖苷酸 吗啡-3-葡糖苷酸
可待因-6-葡糖苷酸
去甲可待因-6-葡糖 苷酸
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可待因
可待因由CYP2D6代谢形成10%的吗啡,后者在体 内发挥镇痛作用。
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药物代谢酶遗传变异 及其对药物代谢的影响
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CYP2D6
CYP2D 亚家族是第1个被发现存在药物氧化代谢 遗传多态性的P450酶
CYP2D基因主要在肝脏固有表达，无诱导性 催化代谢药物达80多种（占临床重要药物的 18.8%） CYP2D6存在异喹胍/司巴丁氧化代谢遗传多态性
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CYP 2D6
表型
药物基因组学的方法
–测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。
• 受试者使用药物后收集血、尿标本。
• 测定血、尿中药物和代谢物的浓度。
• 通过计算代谢物将受试者分为PM, IM, EM,和 UM
–优缺点
• 直接测定个体药物代谢的能力。
• 有限的探针药物,伦理学的限制，药物代谢酶诱导 和抑制,
40 35 30 25 20 15 10
5 0
<20
Male Female
30
40
50
60
TPMT activity (U)
≥60
155例肾移植患者红细胞TPMT（硫嘌呤甲基转移酶 ）活 性的分布
（HPLC法测定）
主要研究内容
1. 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 2. 药物转运体基因多态性及对药物转运的影响 3. 药物受体基因多态性及其对药物效应的影响
• The sequencing of the human genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously, rather than one at a time.
polymorphism ) • DNA测序法
代谢表型的测定
• 探针药物法 • 单一探针药物法 • 组合探针药物法
100
80
70
60
药 物 血 浆 半
50 40 30 20
衰
期 10
（9
小8
时7 ）6
5
4
3
2
1
双香豆素 安替比林
同卵双生
双香豆素 安替比林
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
–对于EMs, 正常剂量可导致头晕 、呕吐、便秘、 困倦甚至呼吸抑制或成瘾。
–对于PMs, 需要高于正常的剂量。
CYP2C9
CYP2C9 由3种等位基因：CYP2C9*1 （野生型）， CYP2C9*2和CYP2C9*3
–CYP2C9 酶活性
• CYP2C9*2 仅有 CYP2C9*1 12%的催化活性。 • CYP2C9*3 仅有 CYP2C9*1 5%的底物结合能力。 –在白种人中CYP2C9*2 基因频率是 8%-13%, 东方人为 0%，美国黑人1%；CYP2C9*3 在东方人和白种人中均为
表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关 。
right dosage
right patient
3R
right drug
个体化给药的目标:使治疗效应最大化, 药物毒性的危险最小化。
Definition
•Pharmacogenetics:先天性遗
传变异而发生的对外源物质反应异常的 一门学科
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不同种族人群中S－美芬妥英羟化代谢缺陷频发率
种族
白种人： 北美、欧洲
黑种人： 美国
东方人： 中国人 印度人 日本人 韩国人
PMs频发率（%）
3-5
6
14.3 20.8 22.5 12.6
例1:去甲替林
口服抗抑郁药去甲替林 75-150 mg/日，可达血 治疗浓度 200-600 nmol/L.
5.对某些底物的竞争作用
相互作用，如奎尼丁(酶抑)+异奎胍 (血浓↑)
人类基因组多态性通常分为三种形
式
• 1、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,PFLP):单 个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内 切酶位点的变化，导致DNA长度的变化
类别
药物
抗高血压药 异喹胍
抗心律失常药 氟卡尼
普罗帕酮
受体阻断药 美托洛尔
普萘洛尔
抗精神病药
氟哌啶醇
奋乃静
三环类抗抑郁药 阿米替林
丙咪嗪
镇咳药
右美沙芬
可待因
代谢方式 4-羟化代谢 O-去甲基代谢 5-羟化代谢 羟化代谢
氧化代谢
羟化代谢
O-去甲基代谢 O-去甲基代谢
PM临床后果 体位性低血压 常规剂量失效 增强抗心律失常效应 受体阻断作用增强
在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两 种以上遗传决定的变异型或基因型称为遗传多态性，并因 此导致药物和机体的相互反应出现多种表型（其中任一对 等位基因决定的表型的发生频率>1%）
药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为遗传多态性
如乙酰化代谢多态性分为两个表型：
强代谢者（extensive metabolizer，EM） 弱代谢者（poor metabolizer，PM）
代谢从尿中排泄）
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DB氧化代谢多态性
CYP 2D6
药物降压效应与尿中DB含量呈正相关，与4’-OH-DB 呈负相关
代谢比（MR）= DB/4’-OH-DB MR>12.6（PM）
种族差异：白种人PMs发生率高于东方人， EMs人群中，东方人代谢能力弱于西方人
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CYP 2D6
DB羟化代谢多态性可能对某些肿瘤和疾病的发生、 发展具有意义：
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不同种族人群异喹胍羟化代谢缺陷频发率
种族 英国人 瑞典人 中国人 日本人 埃及人 加纳人 尼日利亚人
人数 90
1011 812 100 72 80 233
PM 缺陷频发率(%)
7
7.7
69
6.82
10
1.23
0
0
1
1.04
5
6.25
13
5.58
生物转化与CYP2D6多态性相关的临床常用药物
遗传药理学与临床合理用药
遗传药理学 （Pharmacogenetics）
研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异 *药理学和遗传学的边缘学科 *药理学和临床药理学的分支学科
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Before starting treatment
A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective, toxic or cause adverse drug reactions in others.
影响药物反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 肝肾功能
基因变异？
PK/PD的变异
合并用药 饮食
有效性、安全性和毒性
文献复习
一项研究 (JAMA 1998): 在常导致不良反应的27种药物中，59%(16/27)由一个 或多个多态性酶代谢。
随机选择27种药物，仅7% ～ 22% 的药物由遗传变 异的酶代谢。
6%。
例:苯妥英
苯妥英主要由 CYP2C9代谢。 一头部伤患者，服苯妥英常规剂量10天，出现毒性反
应：困倦,头晕, 共济失调。 测定其血浓度，t1/2从 22小时延长至103小时。
基因分析：CYP2C9*3纯合子。
另一项试验：CYP2C9 *2 or *3 患者需要较低的苯妥英
CYP2C19
CYP2C19基因多态性检测试剂盒 需要根据CYP2C19不同基因型调整药物剂量的
CYP2C19
• S-美芬妥英羟化代谢遗传多态性及其种族差异的分 子机制 —— CYP2C19遗传多态性
• S-美芬妥英的4’-羟化代谢在人群中呈二态分布 （EMs 和 PMs）
• 常染色体隐性遗传
CYP2C19
CYP2C19酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性 存在显著不同。通过该酶代谢的药物随患者基 因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。
CYP2C19基因型检测试剂盒，通过对患者基因分 型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而 帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量， 提高药物使用有效性，并降低毒副作用。
剂量 (199 mg/d 和 314 mg/d, P <1 ) 。
–47% 突变患者的维持量<200 mg/d； –58% 正常患者的维持量 >300 mg/d； 提示：分析CYP2C9基因型来调整苯妥英剂量，可降低药 物不良反应。.
CYP2C19
在中国人中，CYP2C19等位基因主要是*1，*2 ，*3型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由 此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为30% 。
异喹胍（debrisoquine,DB）氧化代谢多态性 CYP2D6活性的经典探药
异喹胍
CYP 2D6 催化
4’-羟异喹胍 (4-OH-DB)
• 患者对药物反应的个体差异大 （血压下降差异大）
• 药物剂量和血药浓度的个体差异大（20-400mg/d） • 尿中原形药和代谢物处置的个体差异大 （8-70%药物不被